Als DNA als software is, kunnen we de code dan gewoon repareren?

In een race om zijn dochter te genezen, betreedt een Google-programmeur de wereld van hypergepersonaliseerde medicijnen. Door

• Erika Check Hayden archiefpagina

26 februari 2020

Kuzu familie thuis Matthew Monteith

Wanneer je haar voor het eerst ontmoet, kun je niet zeggen dat Ipek Kuzu lijdt aan een zeldzame genetische ziekte. De driejarige speelt urenlang gelukkig in haar eentje, rijdt in haar speelgoedautootjes en kookt in haar fantasiekeuken. Maar het gaat niet goed met haar. Ze staat een beetje wiebelig en zegt niet veel, en als er niets wordt gedaan, kan ze halverwege de twintig sterven. Ipek heeft ataxie-telangiëctasie, of A-T, een ziekte die wordt veroorzaakt door een fout in haar DNA. Het veroorzaakt het verlies van hersencellen, samen met een hoog risico op infectie en kanker.

Het is het soort probleem dat artsen hun hoofd doet schudden. Maar Ipeks vader, Mehmet, en moeder, Tugba, hopen dat ze aan dat lot zal ontsnappen. Mede dankzij het doorzettingsvermogen van Mehmet, een programmeur bij Google, werd ze in januari een van de eerste handvol Amerikaanse patiënten die een hypergepersonaliseerd genmedicijn ontving, op maat gemaakt om een ​​unieke mutatie te behandelen. De eenpersoonsdrug, voor haar ontworpen door een arts uit Boston, Timothy Yu, wordt atipeksen genoemd, voor A-T en Ipek.

Dit verhaal maakte deel uit van ons nummer van maart 2020

• Zie de rest van het nummer
• Abonneren

Om atipeksen te creëren, leende Yu van recente biotechsuccessen zoals gentherapie. Sommige nieuwe medicijnen, waaronder kankertherapieën, behandelen ziekten door genetische informatie in de cellen van een patiënt rechtstreeks te manipuleren. Nu ontdekken artsen zoals Yu dat ze die behandelingen kunnen veranderen alsof het digitale programma's zijn. Verander de code, herprogrammeer het medicijn en er is een kans om veel genetische ziekten te behandelen, zelfs die zo ongewoon als die van Ipek.

De nieuwe strategie zou in theorie miljoenen mensen kunnen helpen die leven met zeldzame ziekten, waarvan de overgrote meerderheid wordt veroorzaakt door genetische typefouten en geen behandeling heeft. Amerikaanse regelgevers zeggen vorig jaar dat ze meer dan 80 verzoeken hebben ingediend om genetische behandelingen voor individuen of zeer kleine groepen toe te staan, en dat ze stappen kunnen ondernemen om op maat gemaakte medicijnen gemakkelijker te proberen te maken. Nieuwe technologieën, waaronder aangepaste gene-editing-behandelingen met behulp van CRISPR, komen als volgende.

Waar het tientallen jaren had geduurd voordat Ionis zijn medicijn had geperfectioneerd, vestigde Yu nu een record: het kostte Yu slechts acht maanden om milasen te maken, het op dieren te proberen en de Amerikaanse Food and Drug Administration te overtuigen hem het in Mila's ruggengraat te laten injecteren .

Ik had nooit gedacht dat we zelfs maar zouden overwegen om deze patiënten te helpen, zegt Stanley Crooke, een biotechnologische ondernemer en oprichter van Ionis Pharmaceuticals, gevestigd in Carlsbad, Californië. Het is een verbazingwekkend moment.

antisense medicijn

Op dit moment betalen verzekeringsmaatschappijen echter niet voor geïndividualiseerde gengeneesmiddelen, en geen enkel bedrijf maakt ze (hoewel sommigen dat van plan zijn). Slechts een paar patiënten hebben ze ooit gekregen, meestal na heroïsche wapenfeiten van arm draaien en geld inzamelen. En het is geen vergissing dat programmeurs zoals Mehmet Kuzu, die werkt aan gegevensprivacy, tot de eersten behoren die geïndividualiseerde medicijnen gebruiken. Als computerwetenschappers snappen ze het. Dit is allemaal code, zegt Ethan Perlstein, Chief Scientific Officer bij de Christopher and Dana Reeve Foundation.

Een non-profitorganisatie, het A-T Children's Project, financierde het grootste deel van de kosten van het ontwerpen en maken van het medicijn van Ipek. Voor Brad Margus, die de stichting in 1993 oprichtte nadat bij zijn twee zonen de diagnose A-T was gesteld, kon de verandering tussen toen en nu niet dramatischer zijn. We hebben zoveel geld ingezameld, we hebben zoveel onderzoek gefinancierd, maar het is zo frustrerend dat de biologie steeds complexer werd, zegt hij. Nu krijgen we plotseling deze kans om het probleem bij de bron op te lossen.

Ipek was nog maar een paar maanden oud toen haar vader op zoek ging naar een geneesmiddel. Een bevriende geneticus stuurde hem een ​​paper waarin een mogelijke behandeling voor haar exacte vorm van A-T werd beschreven, en Kuzu vloog van Sunnyvale, Californië, naar Los Angeles om de wetenschappers achter het onderzoek te ontmoeten. Maar ze zeiden dat niemand het medicijn bij mensen had geprobeerd: we hebben nog vele jaren nodig om dit te laten gebeuren, zeiden ze tegen hem.

Timothy Yu, van het Boston Children's Hospital Courtesy Photo (Yu)

Kuzu had geen jaren. Nadat hij was teruggekeerd uit Los Angeles, overhandigde Margus hem een ​​USB-stick met een video van een toespraak van Yu, een arts in het Boston Children's Hospital, die beschreef hoe hij van plan was een jong meisje met de ziekte van Batten (een andere neurodegeneratieve aandoening) te behandelen in wat persberichten zouden later een verbluffende illustratie van gepersonaliseerde genomische geneeskunde nasynchroniseren. Kuzu realiseerde zich dat Yu dezelfde gentechnologie gebruikte die de wetenschappers in Los Angeles als een luchtkasteel hadden afgedaan.

Die technologie heet antisense. In een cel codeert DNA informatie om eiwitten te maken. Tussen het DNA en het eiwit komen echter boodschappermoleculen, RNA genaamd, die de geninformatie uit de kern brengen. Zie antisense als spiegelbeeldmoleculen die zich letter voor letter aan specifieke RNA-berichten hechten, waardoor ze voorkomen dat ze in eiwitten worden omgezet. Het is mogelijk om op deze manier een gen tot zwijgen te brengen, en soms ook om fouten te overwinnen.

Hoewel de eerste antisense-medicijnen 20 jaar geleden verschenen, bereikte het concept zijn eerste blockbuster-succes pas in 2016. Toen werd een medicijn genaamd nusinersen, gemaakt door Ionis, goedgekeurd voor de behandeling van kinderen met spinale musculaire atrofie, een genetische ziekte die hen anders zou doden. op hun tweede verjaardag.

Yu, een specialist in gensequencing, had nog niet eerder met antisense gewerkt, maar toen hij eenmaal de genetische fout had geïdentificeerd die de ziekte van Batten veroorzaakte bij zijn jonge patiënt, Mila Makovec, werd het hem duidelijk dat hij daar niet mee hoefde te stoppen. Als hij de genfout kende, waarom zou hij dan geen genmedicijn maken? Plotseling ging er een gloeilamp uit, zegt Yu. Zou men niet kunnen proberen dit terug te draaien? Het was zo'n aantrekkelijk idee, en zo'n eenvoudig idee, dat we eigenlijk gewoon niet in staat waren om dat los te laten.

Yu geeft toe dat het brutaal was om zijn idee aan Mila's moeder, Julia Vitarello, voor te stellen. Maar hij begon niet van nul. In een demonstratie van hoe modulaire biotech-medicijnen kunnen worden, baseerde hij milasen op dezelfde chemische ruggengraat als het Ionis-medicijn, behalve dat hij van Mila's specifieke mutatie het genetische doelwit maakte. Waar het Ionis tientallen jaren had gekost om een ​​medicijn te perfectioneren, vestigde Yu nu een record: het kostte hem slechts acht maanden om milasen te maken, het op dieren te proberen en de Amerikaanse Food and Drug Administration te overtuigen hem het in Mila's ruggengraat te laten injecteren .

Wat nu anders is, is dat iemand als Tim Yu een medicijn kan ontwikkelen zonder voorafgaande bekendheid met deze technologie, zegt Art Krieg, Chief Scientific Officer bij Checkmate Pharmaceuticals, gevestigd in Cambridge, Massachusetts.

Broncode

Toen het nieuws de ronde deed over milasen, hoorde Yu van meer dan honderd families die om zijn hulp vroegen. Dat plaatst de dokter uit Boston in een moeilijke positie. Yu heeft plannen om antisense te proberen om een ​​dozijn kinderen met verschillende ziekten te behandelen, maar hij weet dat dit niet voor iedereen de juiste aanpak is, en hij leert nog steeds welke ziekten het meest vatbaar zijn. En niets is ooit eenvoudig - of goedkoop. Elke nieuwe versie van een medicijn kan zich anders gedragen en vereist kostbare veiligheidstests bij dieren.

Kuzu had het voordeel dat de onderzoekers van Los Angeles al hadden aangetoond dat antisense zou kunnen werken. Bovendien was Margus het ermee eens dat het A-T Children's Project zou helpen het onderzoek te financieren. Maar het zou niet eerlijk zijn om de behandeling alleen voor Ipek te maken als de stichting ervoor zou betalen. Dus besloten Margus en Yu om antisense medicijnen te testen in de cellen van drie jonge A-T-patiënten, waaronder Ipek. De cellen van het kind die het beste reageerden, zouden worden gekozen.

Ipek overleeft de twintig niet zonder behandeling. Matthew Monteith

Terwijl hij op de testresultaten wachtte, haalde Kuzu ongeveer $ 200.000 op van vrienden en collega's bij Google. Op een dag belandde er een e-mail in zijn inbox van een andere Google-medewerker die geld inzamelde om een ​​ziek kind te helpen. Terwijl hij het las, voelde Kuzu een schok van herkenning: zijn collega, Jennifer Seth, werkte ook met Yu.

Seths dochter Lydia werd geboren in december 2018. De baby, met mooie bolle wangen, draagt ​​een mutatie die epileptische aanvallen veroorzaakt en kan leiden tot ernstige handicaps. Seth's echtgenoot Rohan, een goed verbonden ondernemer in Silicon Valley, verwijst naar het probleem als een kleine willekeurige mutatie in haar broncode. De Seths hebben meer dan $ 2 miljoen opgehaald, grotendeels van collega's.

aangepaste drug

Tegen die tijd was Yu klaar om Kuzu het goede nieuws te geven: de cellen van Ipek hadden het beste gereageerd. Dus afgelopen september pakte het gezin in en verhuisde van Californië naar Cambridge, Massachusetts, zodat Ipek atipeksen kon gaan krijgen. De peuter kreeg in januari haar eerste dosis, onder algehele narcose, via een lumbaalpunctie in haar ruggengraat.

Na een jaar hopen de Kuzus te weten of het medicijn helpt. Artsen zullen haar hersenvolume volgen en biomarkers meten in Ipek's cerebrospinale vloeistof om te zien hoe haar ziekte vordert. En een team van Johns Hopkins zal helpen haar bewegingen te vergelijken met die van andere kinderen, zowel met als zonder A-T, om te zien of de verwachte ziektesymptomen vertraagd zijn.

Een serieuze uitdaging voor individuen met gengeneesmiddelen is dat het uiteindelijk onmogelijk is om er zeker van te zijn dat ze echt werken, zonder een genezend wonder. Dat komt omdat de snelheid waarmee ziekten zoals A-T vorderen sterk van persoon tot persoon kan verschillen. Om te bewijzen dat een medicijn effectief is, of om te onthullen dat het een blindganger is, vereist het bijna altijd het verzamelen van gegevens van veel patiënten, niet slechts één. Het is belangrijk voor ouders die bereid zijn om alles te betalen, alles te proberen, om te beseffen dat experimentele behandelingen vaak niet werken, zegt Holly Fernandez Lynch, een advocaat en ethicus aan de Universiteit van Pennsylvania. Er zijn risico's. Als je er een probeert, kun je andere opties uitsluiten en zelfs de dood bespoedigen.

Kuzu zegt dat zijn familie de risico's en voordelen heeft afgewogen. Aangezien dit de eerste keer is voor dit soort drugs, waren we een beetje bang, zegt hij. Maar, concludeerde hij, er zit niets anders op. Dit is het enige dat ons en de andere families hoop kan geven.

Een ander obstakel voor ultrapersoonlijke medicijnen is dat de verzekering ze niet vergoedt. En tot nu toe zijn farmaceutische bedrijven ook niet geïnteresseerd. Ze geven prioriteit aan medicijnen die duizenden keren kunnen worden verkocht, maar voor zover iedereen weet, is Ipek de enige persoon met haar exacte mutatie. Dat zorgt ervoor dat gezinnen worden geconfronteerd met buitengewone financiële eisen waaraan alleen de rijken, gelukkigen of goed verbonden mensen kunnen voldoen. Het ontwikkelen van de behandeling van Ipek heeft al $ 1,9 miljoen gekost, schat Margus.

Sommige wetenschappers denken dat instanties zoals de Amerikaanse National Institutes of Health het onderzoek moeten helpen financieren, en zullen hun zaak voorleggen tijdens een bijeenkomst in Bethesda, Maryland, in april. Hulp kan ook komen van de Food and Drug Administration, die richtlijnen ontwikkelt die het werk van artsen als Yu kunnen versnellen. Het bureau zal updates ontvangen over Mila en andere patiënten als een van hen ernstige bijwerkingen ervaart.

De FDA overweegt ook om artsen meer speelruimte te geven om genetische medicijnen aan te passen om bij nieuwe patiënten te proberen zonder elke keer nieuwe toestemmingen te krijgen. Peter Marks, directeur van het Center for Biologics Evaluation and Research van de FDA, vergelijkt traditionele medicijnproductie met fabrieken die identieke T-shirts in massa produceren. Maar, benadrukt hij, het is nu mogelijk om een ​​individueel basic T-shirt te bestellen, geborduurd met een bedrijfslogo. Dus de productie van medicijnen zou ook meer op maat kunnen worden gemaakt, meent Marks.

Aangepaste medicijnen met precies de boodschap die het lichaam van een ziek kind nodig heeft? Als we daar komen, gaat de eer naar bedrijven als Ionis die de nieuwe soorten gengeneeskunde hebben ontwikkeld. Maar het moet ook naar de Kuzus gaan - en naar Brad Margus, Rohan Seth, Julia Vitarello en alle andere ouders die proberen hun kinderen te redden. Zo maken ze hypergepersonaliseerde geneeskunde werkelijkheid.

Erika Check Hayden is directeur van het wetenschapscommunicatieprogramma aan de Universiteit van Californië, Santa Cruz.

zich verstoppen