211service.com
Artsen plannen gewaagde test van gentherapie bij jongens met spierdystrofie
Afbeelding met dank aan Chady Hakim/Duan Lab, University of Missouri
In 1990 beschreef een Britse spierdystrofie-onderzoeker, Kay Davies, het ongewone geval van een 61-jarige man die volgens de rechten niet in leven had mogen zijn, gezien wat er op dat moment bekend was over de ziekte.
De spierafbraakziekte wordt veroorzaakt door mutaties in het dystrofine-gen. Zelfs slechts één verkeerde genetische letter kan een vroege dood betekenen. Opmerkelijk was dat de man die Davies beschreef 46 procent van het gen miste. Maar daar was hij, nog steeds wandelend met behulp van een stok in zijn zevende decennium.
Nu die 27-jarige ontdekking leidt tot wat de beste kans zou kunnen zijn om een ernstige vorm van de ziekte te behandelen - en misschien te stoppen -, Duchenne spierdystrofie.
Met behulp van mini-genen geïnspireerd door het genetische defect van de man, zeggen drie Amerikaanse teams dat ze klaar zijn om te proberen Duchenne te behandelen met gentherapie. De eerste studie zou volgende maand kunnen beginnen in het Nationwide Children's Hospital in Columbus, Ohio, met de steun van een biotechbedrijf, Sarepta Therapeutics, en een liefdadigheidsinstelling, Parent Project Muscular Dystrophy.
Twee andere tests op kinderen, één georganiseerd door Solid Biosciences, uit Cambridge, Massachusetts, en de andere door drugsgigant Pfizer, zullen respectievelijk tegen het einde van het jaar en in de eerste helft van 2018 beginnen.
Elk zal een microdystrofine testen, wat betekent een verkorte kopie van het dystrofine-gen dat klein genoeg is om in een virus te passen, dat nodig is om de genetische informatie in de cellen van een persoon te brengen. De immense grootte van het gen is wat tot nu toe pogingen tot genvervanging verhinderde.
Duchenne spierdystrofie treft één op de paar duizend jongens, maar treft zelden meisjes. Tegen hun tienerjaren kunnen de meeste jongens niet meer lopen. Ze sterven vaak in de twintig en er zijn weinig behandelingsopties.
Hoewel de mini-genen niet perfect zullen zijn, hopen artsen dat jongens die ze krijgen, een lichte handicap zullen krijgen - vergelijkbaar met de man die Davies beschreef - in plaats van een doodvonnis. De Nationwide en andere onderzoeken hebben al wachtlijsten, nog voordat ze formeel werden aangekondigd.
Je kunt je een dramatisch effect voorstellen. We zouden het leven van [deze] kinderen met jaren of decennia kunnen verlengen, zegt Scott Harper, een universitair hoofddocent kindergeneeskunde aan de Ohio State University die samenwerkt met het gentherapiecentrum van Columbus, maar niet betrokken is bij de nieuwe klinische proef.
Gentherapie, waarbij een vervangend gen wordt afgeleverd aan de cellen van een persoon, biedt radicaal nieuwe hoop voor sommige aandoeningen. Ziekten die worden behandeld of eenvoudig worden genezen, omvatten hemofilie en immuunstoornissen.
Maar de enorme omvang van het dystrofine-gen was een obstakel voor Duchenne. Het produceert een veerachtig eiwit dat betrokken is bij het bewaken van spieren. Volgens Cold Spring Harbor-bioloog Jason Sheltzer is het met ongeveer 14.000 letters het op twee na grootste gen in het menselijk lichaam.
Dat is meer dan drie keer groter dan wat er in een virus past van het type dat wordt gebruikt om genen aan spieren af te geven.
Wat Davies en anderen beseften, is dat de natuur toevallig op een oplossing in het genoom van die 61-jarige had gewezen. Misschien kan het gen korter gemaakt worden en toch functioneren. In 2002 hadden Harper en een wetenschapper genaamd Jeff Chamberlain het gen gekapt door genoeg onnodige onderdelen te verwijderen, zodat het slechts ongeveer 4.000 letters had.
Het was een rationeel ontwerp gebaseerd op de bekende biologie van een patiënt, zegt Harper, die het project als een afgestudeerde student uitvoerde.
Dat originele microdystrofine-ontwerp is vergelijkbaar met het ontwerp dat bij Nationwide bij jongens zal worden getest. Maar pogingen om iemand ermee te behandelen moesten nog 15 jaar wachten toen de technologie voor gentherapie zich ontwikkelde. Het bleek moeilijk om een virus te vinden dat zijn lading naar het hart, het middenrif en de ledematen kon leveren. En het produceren ervan in de grote volumes die nodig zijn voor proeven, blijft tot op de dag van vandaag lastig.
Pat Furlong, oprichter van de liefdadigheidsinstelling die de Columbus-studie ondersteunt, zegt dat haar groep $ 2,4 miljoen aan Nationwide levert om de eerste-of-a-kind-inspanning te helpen financieren. Het grootste deel van de kosten, zegt ze, zijn voor het produceren van de virale deeltjes, die worden gekweekt in hightech cleanrooms.
Wetenschappers moesten ook eerst aantonen dat hun idee werkte bij dieren die ongeveer even groot waren als kinderen. Die experimenten, uitgevoerd door verschillende andere gentherapiecentra met Golden retrievers met een vorm van spierdystrofie, zijn veelbelovend.
Zo heeft het Franse gentherapiecentrum Genethon deze maand video's vrijgegeven van honden die met een ander mini-gen zijn behandeld en over een laag plastic hek springen om bij een speeltje te komen. Honden die de gentherapie niet kregen, draaiden rondjes maar konden er niet bij.
Enkele andere biotechnologiebedrijven, waaronder Exonics en Medicijnen afgegeven , denk dat de technologie voor het bewerken van genen, CRISPR genaamd, een betere benadering zou kunnen zijn. In plaats van een gen toe te voegen, hopen ze met behulp van genbewerking dystrofine in zijn bijna volledige vorm te herstellen door spelfouten weg te werken.
Eric Olson, een onderzoeker aan de UT Southwestern en een oprichter van Exonics, noemt vroege CRISPR-resultaten in grote dieren verbluffend. Maar CRISPR is nieuw genoeg dat er geen tijdlijn is voor de eerste gen-editing-proeven bij jongens. Dat kan nog jaren duren.
Ouders schreeuwen in plaats daarvan om hun jongens in het proces bij Nationwide te krijgen, evenals een proces dat wordt gepland door Solid Biosciences, dat zegt dat het hoopt toestemming te krijgen om dit jaar te beginnen. Mensen roepen: 'Kun je mijn jongen binnen krijgen?' zegt Furlong. Ze heeft geen zeggenschap over wie wordt gekozen, maar zegt dat de mogelijkheid van genezing een onderwerp van open discussie is op conferenties en in wandelgangen.
Volgens Furlong beoogt de microdystrofine-studie bij Nationwide de behandeling van een klein aantal jongens, verdeeld in twee groepen. Een daarvan zijn baby's van drie maanden tot drie jaar oud; de andere bestaat uit oudere kinderen, tot zeven jaar oud. Ze zullen elk quadriljoenen van de virussen in hun bloed krijgen via een enkele IV-infuus.
Louise Rodino-Klapac, hoofdonderzoeker van de studie en tevens hoogleraar kindergeneeskunde aan de Ohio State University, zei dat ongeveer 12 kinderen zullen worden behandeld. Ze heeft de leeftijdsgroepen niet bevestigd, en merkt op dat details van het proces niet formeel zijn vrijgegeven. Ze zei ook dat er nog steeds enkele mogelijke manieren zijn waarop de studie kan mislukken. De risico's zijn onder meer of patiënten al te veel schade hebben [en] of het synthetische gen bij sommige patiënten een immuunreactie veroorzaakt, waardoor het lichaam het elimineert, zegt ze.
Rodino-Klapac, die samen met gentherapiespecialist Jerry Mendell het onderzoek leidt, zegt dat het de eerste keer is dat artsen hebben geprobeerd om elke spier in het lichaam te bereiken met een microgentherapie in een poging om een therapeutisch effect te bereiken.
Dat alles zorgt voor hoge inzetten. Hoe eerder een jongen wordt behandeld, denken artsen, hoe meer spiercellen hij nog over heeft en hoe groter de kans op succes. En gezien het trage tempo van de ontwikkeling van geneesmiddelen - en van gentherapie in het bijzonder - beschouwen sommige ouders de nieuwe microgentests als hun beste, en misschien enige kans voordat hun jongens op de been zijn, in een rolstoel zitten en niet langer in aanmerking komen.
Het is een heel grote beslissing om tegen jezelf te zeggen: 'Zal ik gentherapie doen?', zegt Rodino-Klapac. Op basis van al het bewijs tot nu toe zegt ze: als je een jong kind hebt, is er reden om optimistisch te zijn.