211service.com
Autisme begrijpen
Eind jaren tachtig begon neurowetenschapper Mark Bear een celreceptor te bestuderen die een rol leek te spelen bij het maken van verbindingen tussen neuronen in de hersenen. Hij was geïnteresseerd in plasticiteit: de vorming, versterking en verzwakking van hersenverbindingen waardoor we dingen kunnen leren en nieuwe herinneringen kunnen vormen. Mogelijke genezingen vinden voor het Fragile X-syndroom, een genetische aandoening die autisme kan veroorzaken, was het verst van zijn gedachten. Ik had geen idee wat Fragile X was, zegt hij. Geen. Maar 20 jaar later leidde Bears onderzoek tot de buitengewone ontdekking dat het uitschakelen van de receptor de symptomen van Fragile X bij muizen kan omkeren. Er zijn nu proeven gaande met geneesmiddelen die de receptor bij mensen blokkeren.
Mark Beer
Het was een klassieke beloning voor fundamenteel onderzoek, zegt Bear, een professor in de neurowetenschappen aan het Picower Institute of Learning and Memory.
Bear bestudeerde autisme toevallig, maar een groeiend aantal andere MIT-wetenschappers hebben de afgelopen jaren hun zinnen gezet op de aandoening, omdat ze hebben geleerd hoe ernstig en wijdverbreid het is. Vijftien jaar geleden werd gedacht dat autisme een zeldzame aandoening was, zegt neurowetenschapper John Gabrieli, PhD '87. Mensen begrijpen veel beter hoe vaak het is - en hoe moeilijk het is.
Ongeveer één op de 110 Amerikaanse kinderen heeft een stoornis in het autismespectrum, die varieert van mildere problemen met communicatie en sociale interactie tot veel ernstigere gebreken die gepaard kunnen gaan met mentale retardatie. Kinderen ontgroeien autisme niet, maar de symptomen kunnen verbeteren met behandeling, die meestal een combinatie van gedrags-, spraak- en fysiotherapie omvat. Artsen kunnen ook medicijnen voorschrijven om specifieke symptomen te behandelen.
Onder de paraplu van het Simons Initiative on Autism and the Brain aan het MIT, gelanceerd in 2009, pakken onderzoekers autisme op alle niveaus aan - van genen tot hersenanatomie tot gedrag. Hun werk heeft tot nu toe enkele veelbelovende medicijnen opgeleverd voor Fragile X en voor een vorm van autisme genaamd Rett-syndroom, evenals nieuwe apparaten die autistische kinderen kunnen helpen beter te leren omgaan met sociale interactie.
genetische invloed
Kinderen met autisme lijken zich normaal te ontwikkelen tot ongeveer de leeftijd van twee, wanneer ze hun interesse in andere mensen beginnen te verliezen, inclusief hun ouders. Ze hebben moeite met het maken van oogcontact, het lezen van sociale signalen en het omgaan met anderen, en ze hebben de neiging om vertragingen in taalvaardigheid, repetitief gedrag zoals schommelen en een obsessieve focus op orde en routine te vertonen.
Onderzoekers weten al jaren dat autisme een genetische basis kan hebben, en in het afgelopen decennium hebben ze tientallen genen geïdentificeerd die hierbij betrokken kunnen zijn. Veel van deze genen spelen een rol bij de ontwikkeling van synapsen, verbindingen tussen neuronen waardoor ze informatie kunnen uitwisselen. Bij autistische kinderen lijkt het vermogen van de hersenen om die synapsen te maken al vroeg in het leven te zijn aangetast, misschien zelfs voordat de symptomen van autisme beginnen te verschijnen. De eerste twee tot drie levensjaren zijn enorm belangrijk voor het vormen van verbindingen in de hersenen, en dit is wanneer autisme toeslaat, zegt Mriganka Sur, hoofd van de afdeling Hersen- en Cognitieve Wetenschappen van MIT.
Sur, Bear en andere moleculaire neurowetenschappers benaderen autisme als een defect van plasticiteit - het fenomeen dat de hersenen in staat stelt te veranderen als reactie op ervaring of omgeving. Ontwikkelingsstoornissen zijn aandoeningen van de manier waarop de hersenen zijn bedraad, zegt Sur. Daarom fascineert autisme me zo, omdat het zo direct in kaart wordt gebracht met plasticiteit.
Ongeveer drie jaar geleden begon Sur met het bestuderen van het Rett-syndroom, een zeldzame aandoening die in 1999 werd gekoppeld aan mutaties in een X-chromosoomgen dat codeert voor een eiwit genaamd MeCP2. Wanneer neuronen niet genoeg MeCP2 hebben, wat nodig is voor de rijping van zenuwcellen, kunnen ze niet de kleine vertakkingsprojecties laten groeien die nodig zijn om synapsen te vormen. Het resultaat is hartafwijkingen, toevallen, ernstige spraakstoornissen, verminderde hoofdomvang en typische autismesymptomen, waaronder repetitieve handbewegingen. De meeste patiënten zijn vrouwelijk; jongens met de aandoening overlijden meestal voor of kort na de geboorte.
Dit zijn fMRI-hersenactivaties bij typische mensen (neurotypisch, NT) en Asperger-patiënten (AS) die nadenken over hoe woorden die eigenschappen beschrijven (zoals aardig, slim of lui) op henzelf van toepassing zijn, en of de woorden over het algemeen positief of negatief zijn. De controlepersonen gebruiken een hersensysteem waarvan bekend is dat het sterker betrokken is bij zelfreflectie dan de AS-mensen. De onderste rij afbeeldingen kwantificeert dit verschil door de activeringen van NT- en AS-deelnemers rechtstreeks te vergelijken. Warme kleuren in deze afbeelding duiden op hersengebieden die meer worden geactiveerd door zelfreflecterende NT-patiënten dan door zelfreflecterende AS-patiënten.
Omdat het Rett-syndroom wordt veroorzaakt door mutaties in een enkel gen, hopen onderzoekers het te genezen door de effecten van die mutatie te overwinnen. Sur lijkt een veelbelovende tactiek te hebben gevonden: in februari 2009 rapporteerde hij dat een eiwit genaamd IGF-1, een insuline-achtige groeifactor die de ontwikkeling van zenuwcellen reguleert, synapsen stimuleert om te rijpen, waardoor de Rett-symptomen bij jonge muizen worden omgekeerd. Sur richtte zich op IGF-1 als een mogelijke behandeling nadat eerder werk in zijn laboratorium had aangetoond dat het de synapsgroei helpt bevorderen. Klinische proeven zullen naar verwachting dit jaar starten bij patiënten van 2 tot 12 jaar oud. Eerder is beter, zegt hij, maar we geloven dat het brein van adolescenten en zelfs volwassenen potentieel heeft voor herstel van functie bij bepaalde stoornissen in de hersenontwikkeling.
Die proeven zullen zich voegen bij een handvol die al aan de gang is voor de mogelijke Fragile X-behandeling die door Bear is ontdekt. Fragile X, dat zowel leerstoornissen als autismesymptomen veroorzaakt, is de meest voorkomende erfelijke oorzaak van mentale stoornissen en treft ongeveer één op de 8.000 meisjes en één op de 4.000 jongens.
Kinderen met Fragile X hebben een mutatie in een gen dat codeert voor FMRP (Fragile X mental retardation protein), een eiwit dat nodig is voor een normale hersenontwikkeling. Een internationaal team van onderzoekers ontdekte de mutatie in 1991, maar ze waren niet zeker van de rol van het ontbrekende eiwit in de hersenen. Later dat decennium ontdekten ze dat het vaak werd geassocieerd met een molecuul dat Bear al jaren bestudeerde: de metabotrope glutamaatreceptor 5 (mGluR5).
Bear (toen professor aan de Brown University) wist dat mGluR5 betrokken was bij het neurofysiologische fenomeen dat bekend staat als langdurige depressie (LTD), een onderdrukking van synapsen die deel uitmaakt van het systeem dat de hersenen gebruiken om verbindingen te verfijnen door ze te verzwakken of te versterken naar behoefte. In eerste instantie veronderstelde hij dat het fragiele X-eiwit nodig was voor LTD: het activeren van mGLuR5, dacht hij, zou de productie van het eiwit stimuleren en ongewenste synapsgroei onderdrukken. Hij testte de theorie door genetisch gemanipuleerde muizen te bestuderen die geen FMRP kunnen produceren en dus symptomen vertonen zoals die van Fragile X, waaronder een verminderd leervermogen, vergrote testikels, overgevoeligheid voor sensorische stimuli en verhoogde vatbaarheid voor aanvallen. Tot zijn verbazing vertoonden de muizen overdreven LTD - het tegenovergestelde van wat hij verwachtte.
De resultaten waren zo vreemd dat zijn team de publicatie uitstelde om keer op keer experimenten te doen, zegt Bear, die in 2003 naar MIT kwam. We hadden net dit verweesde resultaat dat in wezen een tijdje op de plank bleef liggen, herinnert hij zich. Plotseling drong het tot hem door dat mGluR5 misschien het proces activeert dat nodig is voor LTD en FMRP het beperkt, waardoor wordt voorkomen dat de ontwikkeling van synapsen te veel wordt onderdrukt. Dat bracht Bear ertoe zich af te vragen of het blokkeren van mGluR5 een tekort aan FMRP zou kunnen compenseren, waardoor het evenwicht in de synapsontwikkeling effectief kon worden hersteld en Fragile X kon worden omgekeerd.
Bear geeft toe dat hij behoorlijk nerveus was de eerste keer dat hij naar een conferentie van Fragile X-onderzoekers ging om de theorie te presenteren, in 2000. Het leek eerlijk gezegd absurd om te denken dat je een stoornis zo gevarieerd als Fragile X met dit ene mechanisme zou kunnen corrigeren, zegt hij. Ik herinner me dat ik opgelucht was toen ik niet werd uitgelachen. Maar in 2007 toonden Bear en zijn collega's aan dat de halvering van het aantal metabotrope glutamaatreceptoren bij muizen met Fragile X-symptomen die symptomen inderdaad omkeert.
Hoewel onderzoek zoals Bear's en Sur's soorten autisme richt die worden veroorzaakt door defecten van één gen, komt het erop neer dat synaptische disfunctie vrij vaak voorkomt bij meerdere vormen van autisme, zegt Sur. Hij hoopt dat de medicijnen die onderzoekers ontwikkelen om specifieke genetische problemen met hersensignalering aan te pakken, ook andere vormen van autisme kunnen behandelen die vergelijkbare cellulaire storingen met zich meebrengen.
Het grote plaatje zien
Terwijl Bear en Sur sleutelen aan de moleculaire onderbouwing van autisme, wil Earl Miller weten hoe grootschalige hersennetwerken autistisch gedrag produceren.
Een symptoom van de stoornis is de neiging om zich te fixeren op details. Een autistisch kind raakt misschien gewend om zijn tanden te poetsen met een bepaalde tandenborstel, maar als de ouder op een dag thuiskomt met een nieuwe tandenborstel en het is blauw in plaats van rood, valt het kind uit elkaar, zegt Miller, een professor in neurowetenschappen aan het Picower Institute van het MIT. .
Die moeilijkheid om het grote geheel te zien is geworteld in een onvermogen om te categoriseren, zegt Miller, wiens onderzoek zich richt op hersenfuncties op hoog niveau, zoals aandacht schenken, herinneringen oproepen en plannen om complexe doelen te bereiken. Voor de meeste mensen vereist categorisatie weinig bewuste inspanning. Het lijkt bijvoorbeeld vanzelfsprekend dat zowel een poedel als een pitbull honden zijn. Autistische patiënten hebben echter moeite om in te zien dat honden van twee rassen, of tandenborstels van twee kleuren, verschillende voorbeelden van hetzelfde zijn.
Miller is van mening dat categorisering afhangt van de relatie tussen de prefrontale cortex - de zetel van veel hersenfuncties op hoog niveau - en de basale ganglia, een meer primitief hersengebied dat wordt geassocieerd met motorische controle, leren en sommige verwerking van het gezichtsvermogen. Visuele informatie, zo stelt hij, stroomt van de basale ganglia naar de prefrontale cortex, die de belangrijkste informatie samenvoegt en onnodige details eruit filtert; het hele proces wordt gecontroleerd door de instroom van de chemische stof dopamine in de hersenen. Bij autisme wordt de balans echter verstoord. Verhoogde dopaminegehalten in de basale ganglia lijken daar geassocieerd te zijn met onnatuurlijk sterke leermechanismen. Het leren van details overweldigt het vermogen van de prefrontale cortex om ze in categorieën samen te voegen, met als resultaat dat de details domineren.
Miller test dit idee nu bij apen, die kunnen worden geleerd om objecten te categoriseren. Hij hoopt aan te tonen dat dopamine-niveaus hoger zijn in de basale ganglia voordat categorisatie is geleerd en hoger in de prefrontale cortex nadat het is geleerd. Daarna is hij van plan te onderzoeken of overstimulatie van de basale ganglia met dopamine het vermogen van de apen om te categoriseren schaadt. Bij biologie draait alles om balans, zegt Miller. Als blijkt dat mensen met autisme een disbalans hebben tussen leren in bijvoorbeeld de basale ganglia en in de prefrontale cortex, zou er een medicijn ontwikkeld kunnen worden om de juiste balans te herstellen en enkele cognitieve problemen om te keren.
Emoties communiceren
Onderzoek zoals dat van Miller zal waarschijnlijk jaren duren om behandelingen op te leveren, maar een team in het MIT Media Lab werkt aan projecten die een meer directe impact kunnen hebben: mensen met autisme helpen de gedragsaspecten van de stoornis te beheersen. Via het Autism and Communication Technology Initiative, bijvoorbeeld, vinden Matthew Goodwin, directeur klinisch onderzoek bij het Media Lab, en Rosalind Picard, SM '86, ScD '91, een Media Lab-professor, een manier om de moeilijkheid te omzeilen die autistische kinderen hebben hebben in het herkennen en communiceren van hun emoties.
Goodwin, die twee dagen per week doorbrengt in het Groden Center, een school voor autistische kinderen in Providence, RI, zegt dat een kind dat kalm lijkt in een klaslokaal, op het punt staat uit te barsten. Een leraar die probeert het kind bij een activiteit te betrekken, kan onbedoeld agressief gedrag aanwakkeren dat uit het niets lijkt te komen.
Die uitbarstingen zijn vaak het gevolg van stress veroorzaakt door nieuwe mensen of situaties, overgangen tussen situaties of overgevoeligheid voor prikkels die anderen misschien niet opmerken, zoals flikkerende lichten of laag zoemende geluiden. Autistische kinderen hebben een constante stroom van zintuiglijke informatie die ze niet kunnen begrijpen, zegt Goodwin. Ze kunnen je niet vertellen: 'Ik heb op dit moment moeite om oogcontact te maken omdat ik deze flikkerende lichten kan zien.'
Goodwin en Picard bouwen apparaten die betrouwbare indicatoren van opwinding in het zenuwstelsel meten, zoals temperatuur en zweten. Het nieuwste prototype is een zweetband met twee elektroden die de binnenkant van de pols raken. Een milde elektrische stroom, onmerkbaar voor de drager, loopt tussen de elektroden en gaat over de huid. Wanneer de huid zweterig wordt, geleidt deze elektriciteit beter en de resulterende spanningsverandering kan worden gemeten en draadloos worden verzonden naar een laptop, pda of mobiele telefoon.
Uiteindelijk hoopt Goodwin een draagbare indicator te bouwen, zoals een speld die van kleur zou veranderen als reactie op die metingen, om te onthullen of een kind over- of onderprikkeld is. Leerkrachten en ouders zouden dan weten of het kind gekalmeerd moet worden (een koud drankje aanbieden is een benadering) of gestimuleerd moet worden door een energetische activiteit. Het apparaat kan kinderen ook helpen hun eigen emoties te leren herkennen.
Anderen begrijpen
Het Simons-initiatief, gefinancierd door Jim Simons '58 en Marilyn Simons, ondersteunt een tiental projecten van het Instituut. Er zijn maar heel weinig wetenschappelijke afdelingen met zoveel mensen die zich op autisme concentreren als aan het MIT, zegt John Gabrieli, wiens werk het is om de hersenen van autistische patiënten in beeld te brengen terwijl ze taken uitvoeren. Autisme is zo'n doordringende ontwikkelingsstoornis. Je kunt er op veel verschillende manieren mee aan de slag.
Gabrieli en MIT-neurowetenschapper Rebecca Saxe, PhD '03, bestuderen een bepaalde cognitieve vaardigheid: het vermogen om conclusies te trekken over de gemoedstoestand van andere mensen. Bij de meeste kinderen ontwikkelt de theory of mind zich rond de leeftijd van vier, maar autistische kinderen hebben meestal grote problemen met het interpreteren van de mentale toestanden van andere mensen.
Gabrieli en Saxe hebben dit aangetoond in een onderzoek onder tieners met en zonder het Asperger-syndroom, een stoornis aan de milde kant van het autismespectrum. (Kinderen met ernstig autisme kunnen het MRI-proces over het algemeen niet aan, waarbij ze tijdens de scan stil in een grote buis blijven liggen.) De onderzoekers verzonnen morele scenario's en vroegen de proefpersonen om de betrokken personages te beoordelen. In één geeft persoon A persoon B wat suiker, en B doet het in zijn koffie. Het blijkt dat er arseen in de suikerpot zit en B sterft.
Iedereen die met dit scenario wordt geconfronteerd, is het erover eens dat als A wist van het arseen in de suikerpot, hij moreel iets verkeerd heeft gedaan. Als A echter onbewust het arseen heeft gepasseerd, zeggen controlepersonen niet dat A immoreel heeft gehandeld, maar Asperger-patiënten wel.
Voor de meeste mensen zijn intenties belangrijker dan het resultaat, zegt Gabrieli. Maar Asperger-patiënten lijken moeite te hebben om de twee te scheiden. Hij en Saxe gebruiken functionele magnetische resonantie beeldvorming om de neurale basis van die stoornis te zoeken. (Zie technologyreview.com/asperger voor enkele voorbeeldafbeeldingen.) In eerdere onderzoeken heeft Saxe aangetoond dat de theory of mind lijkt te zitten in een hersengebied dat de temporopariëtale overgang wordt genoemd.
MIT-neurowetenschapper Tomaso Poggio streeft ondertussen naar een nieuwe manier om autismesymptomen te classificeren: hij programmeert computervisiesystemen die gedrag kunnen analyseren, diagnoses helpen verfijnen en mogelijk artsen in staat stellen toekomstige medicamenteuze behandelingen op patiënten af te stemmen. Poggio, een computationele neurowetenschapper, zegt dat betere diagnostiek nodig is omdat autisme bij elk kind een andere vorm aanneemt. Bij psychische aandoeningen zijn de diagnoses zeer kwalitatief en niet erg duidelijk, zegt hij.
Het laboratorium van Poggio heeft een systeem ontwikkeld dat het gedrag van muizen registreert en kwantitatief analyseert, maar het aanpassen aan het menselijk gedrag zal waarschijnlijk enkele jaren duren. Met een dergelijk systeem konden onderzoekers gegevens verzamelen van een groot aantal patiënten en verschillen in spraakpatronen, motorische coördinatie, oogbewegingen en reactietijden correleren met specifieke genetische mutaties.
Het lijkt misschien een enorme onderneming, maar dergelijke inspanningen zijn essentieel om de puzzel van autisme op te lossen, zegt Poggio, die onderzoek naar autisme vergelijkt met de oorlog tegen kanker die president Richard Nixon in 1971 uitriep.
In eerste instantie dacht men dat het over een paar jaar opgelost zou zijn. Het bleek veel ingewikkelder, zegt hij. Maar gaandeweg is er veel geleerd, niet alleen over kanker, maar ook over moleculaire biologie in het algemeen. De poging om autisme te ontrafelen zou vergelijkbaar kunnen zijn, zegt hij: ik geloof dat het probleem in ieder geval tot op zekere hoogte kan worden opgelost, dus ik denk dat we het moeten proberen.