Biologische computers

De op silicium gebaseerde microprocessors van tegenwoordig worden onder de strengste voorwaarden vervaardigd. Enorme filters reinigen de lucht van stof en vocht, werknemers trekken ruimtepakachtige uitrusting aan en de resulterende systemen worden micro-getest op de kleinste onvolkomenheden. Maar in een handvol laboratoria in het hele land bouwen onderzoekers naar wat ze hopen de computers van morgen te zijn in omgevingen die verre van steriele bekers, reageerbuizen en petrischalen vol bacteriën zijn. Simpel gezegd, deze wetenschappers proberen cellen te maken die kunnen rekenen, begiftigd met intelligente genen die getallen kunnen toevoegen, de resultaten kunnen opslaan in een soort geheugenbank, de tijd kunnen bijhouden en misschien ooit zelfs eenvoudige programma's kunnen uitvoeren.

Al deze bewerkingen klinken als wat de computers van vandaag doen. Toch zouden deze biologische systemen een heel ander computergebied kunnen openen. Het is een vergissing om het soort berekening dat we voor ogen hebben voor levende cellen te zien als een vervanging voor het soort computers dat we nu hebben, zegt Tom Knight, een onderzoeker aan het MIT Artificial Intelligence Laboratory en een van de leiders in de biocomputer beweging. Knight zegt dat deze nieuwe computers een manier zullen zijn om de kloof met de chemische wereld te overbruggen. Zie het meer als een procesbesturingscomputer. De computer waarop een chemische fabriek draait. De computer die je bier voor je maakt.

Dit verhaal maakte deel uit van ons nummer van mei 2000

• Zie de rest van het probleem
• Abonneren

Als brug naar de chemische wereld is biocomputing iets natuurlijks. Allereerst is het extreem kosteneffectief. Als je eenmaal een enkele cel hebt geprogrammeerd, kun je miljarden meer groeien voor de kosten van eenvoudige voedingsoplossingen en de tijd van een laborant. In de tweede plaats zouden biocomputers uiteindelijk veel betrouwbaarder kunnen zijn dan computers die zijn gemaakt van draden en silicium, om dezelfde reden dat onze hersenen de dood van miljoenen cellen kunnen overleven en nog steeds kunnen functioneren, terwijl uw Pentium-aangedreven pc vastloopt als u knip een draad door. Maar het belangrijkste is dat elke cel een kleine chemische fabriek tot zijn beschikking heeft: zodra het organisme was geprogrammeerd, kon vrijwel elke biologische chemische stof naar believen worden gesynthetiseerd. Dat is de reden waarom Knight zich biocomputers voorstelt die allerlei biochemische systemen laten draaien en handelen om informatietechnologie en biotechnologie met elkaar te verbinden.

Al deze bewerkingen klinken als wat de computers van vandaag doen. Toch zouden deze biologische systemen een heel ander computergebied kunnen openen. Het is een vergissing om het soort berekening dat we voor ogen hebben voor levende cellen te zien als een vervanging voor het soort computers dat we nu hebben, zegt Tom Knight, een onderzoeker aan het MIT Artificial Intelligence Laboratory en een van de leiders in de biocomputer beweging. Knight zegt dat deze nieuwe computers een manier zullen zijn om de kloof met de chemische wereld te overbruggen. Zie het meer als een procesbesturingscomputer. De computer waarop een chemische fabriek draait. De computer die je bier voor je maakt.

Als brug naar de chemische wereld is biocomputing iets natuurlijks. Allereerst is het extreem kosteneffectief. Als je eenmaal een enkele cel hebt geprogrammeerd, kun je miljarden meer groeien voor de kosten van eenvoudige voedingsoplossingen en de tijd van een laborant. In de tweede plaats zouden biocomputers uiteindelijk veel betrouwbaarder kunnen zijn dan computers die zijn gemaakt van draden en silicium, om dezelfde reden dat onze hersenen de dood van miljoenen cellen kunnen overleven en nog steeds kunnen functioneren, terwijl uw Pentium-aangedreven pc vastloopt als u knip een draad door. Maar het belangrijkste is dat elke cel een kleine chemische fabriek tot zijn beschikking heeft: zodra het organisme was geprogrammeerd, kon vrijwel elke biologische chemische stof naar believen worden gesynthetiseerd. Dat is de reden waarom Knight zich biocomputers voorstelt die allerlei biochemische systemen laten draaien en handelen om informatietechnologie en biotechnologie met elkaar te verbinden.

Het realiseren van deze visie zal echter even duren. Tegenwoordig kan een typische desktopcomputer 50 miljard bits aan informatie opslaan. Ter vergelijking: Tim Gardner, een afgestudeerde student aan de Boston University, heeft onlangs een genetisch systeem gemaakt dat een enkel stukje informatie kan opslaan - een 1 of een 0. Op een innovatietijdlijn zijn de microbiële programmeurs van vandaag ongeveer waar de pioniers van de informatica waren in de jaren 1920, toen ze de eerste digitale computers bouwden.

Het is inderdaad verleidelijk om dit onderzoek af te doen als een academische curiositeit, zoiets als het bouwen van een computer uit Tinker Toys. Maar als het project slaagt, kunnen de resultaten verbluffend zijn. In plaats van nauwgezet eiwitten te isoleren, genen in kaart te brengen en te proberen de geheimen van de natuur te ontcijferen, konden bio-ingenieurs cellen eenvoudig programmeren om te doen wat ze wilden, bijvoorbeeld insuline injecteren in de bloedbaan van een diabeticus, net zoals een programmeur de functies van een pc. Biologische machines kunnen een hele nieuwe wereld van chemische controle inluiden.

Op de lange termijn, zeggen Knight en anderen, zou biocomputing actieve pleisters kunnen creëren die een blessure kunnen analyseren en de schade kunnen genezen. De technologie zou kunnen worden gebruikt om bacteriesporen te programmeren die in de bodem sluimerend zouden blijven totdat er een chemische lekkage plaatsvond, waarna de bacteriën zouden ontwaken, zich vermenigvuldigen, de chemicaliën opeten en terugkeren naar de rusttoestand.

Op korte termijn, misschien binnen vijf jaar, heeft een soldaat misschien een biochip-apparaat bij zich dat kan detecteren wanneer een gif of agens vrijkomt, zegt James Collins, hoogleraar biomedische technologie aan de Boston University, een andere belangrijke speler op het gebied van biocomputing.

De nieuwe biologie

Biocomputingonderzoek is een van die nieuwe disciplines die zich uitstrekt over gevestigde velden - in dit geval computerwetenschap en biologie - maar die niet gemakkelijk in beide culturen past. Biologen worden opgeleid voor ontdekkingen, zegt Collins. Ik daag geen van mijn studenten uit om een ​​nieuwe component in een biologisch systeem te ontdekken. Michael Elowitz, een postdoctoraal onderzoeker van de Rockefeller University, legt dit verschil in technische termen uit: typisch in de biologie probeert men circuits te reverse-engineeren die al door evolutie zijn ontworpen en gebouwd. Wat Collins, Elowitz en anderen in plaats daarvan willen doen, is het ontwikkelen van biologische circuits, of het bouwen van nieuwe circuits.

Maar hoewel de doelen van biocomputingonderzoekers heel anders zijn dan die van cellulaire en moleculair biologen, zijn veel van de tools waarop ze vertrouwen hetzelfde. En werken op een bank in een biologisch georiënteerd nat lab is niet gemakkelijk voor computerwetenschappers en ingenieurs - van wie velen gewend zijn aan machines die de opdrachten die ze typen getrouw uitvoeren. Maar in het natte lab, zoals het gezegde luidt, zal het organisme doen wat het verdomd goed wil.

Na bijna 30 jaar als computerwetenschappelijk onderzoeker, begon MIT's Knight drie jaar geleden met het opzetten van zijn biologisch laboratorium, en niets werkte naar behoren. De reacties op het leerboek bleven uit. Dus na vijf maanden van frustrerend langzame vooruitgang, huurde hij een bioloog van de University of California, Berkeley, in om binnen te komen en uit te zoeken wat er aan de hand was. Ze vloog door het land met kolven met reagentia, biologische monsters, zelfs haar eigen water. Het bleek inderdaad dat het water in het laboratorium van Knight de boosdoener was: het was niet zuiver genoeg voor gensplitsing. Een paar dagen na die diagnose was het lab operationeel.

Gardner van de Universiteit van Boston, een natuurkundige die computerwetenschapper werd, ging enkele van de uitdagingen van het opzetten van een laboratorium om door ruimte te lenen van B.U. bioloog Charles Cantor, die een leidende figuur is geweest in het Human Genome Project. Maar voordat Gardner zich tot de kolven, flesjes en kweekschalen wendde, werkte hij het grootste deel van een jaar samen met Collins om een ​​wiskundig model te bouwen voor hun genetische one-bit switch of flip-flop. Gardner begon toen aan de zware taak om dat model in het laboratorium te realiseren.

De flip-flop, legt Collins uit, is opgebouwd uit twee genen die onderling antagonistisch zijn: wanneer de ene actief is of tot expressie wordt gebracht, wordt de tweede uitgeschakeld en vice versa. Het idee is dat je met enige invloed van buitenaf tussen deze twee toestanden kunt schakelen, zegt Collins. Het kan een explosie van een chemische stof zijn of een verandering in temperatuur. Omdat een van de twee genen een eiwit produceert dat fluoresceert onder laserlicht, kunnen de onderzoekers een lasergebaseerde detector gebruiken om te zien wanneer een cel tussen toestanden schakelt.

In januari beschreven Gardner, Collins en Cantor in het tijdschrift Nature vijf van dergelijke teenslippers die Gardner had gebouwd en in E. coli had geplaatst. Gardner zegt dat de flip-flop de eerste is van een reeks zogenaamde genetische applets die hij hoopt te maken. De term applet is ontleend aan de hedendaagse informatica: het verwijst naar een klein programma, meestal geschreven in de programmeertaal Java, dat op een webpagina wordt geplaatst en een specifieke functie vervult. Net zoals applets in theorie kunnen worden gecombineerd tot een volwaardig programma, gelooft Gardner dat hij een reeks combineerbare genetische onderdelen kan bouwen en deze kan gebruiken om cellen te programmeren om nieuwe functies uit te voeren. In het voorbeeld van insulinetoediening kan een genetische applet die de hoeveelheid glucose in de bloedbaan van een diabeticus detecteerde, worden verbonden met een tweede applet die de synthese van insuline regelde. Een derde applet zou het systeem in staat kunnen stellen te reageren op externe gebeurtenissen, waardoor een arts bijvoorbeeld de insulineproductie handmatig kan activeren.

Genetische Tock

Als afgestudeerde student aan de Princeton University construeerde Rockefellers Michael Elowitz een eigen genetische applet: een klok.

In de wereld van digitale computers is de klok een van de meest fundamentele componenten. Klokken geven geen tijd aan, maar zenden een reeks pulsen uit die worden gebruikt om alle gebeurtenissen in de machine te synchroniseren. De eerste IBM-pc had een klok die 4,77 miljoen keer per seconde tikte; de huidige topklasse Pentium III-computers hebben klokken die 800 miljoen keer per seconde tikken. De klok van Elowitz daarentegen draait eens in de 150 minuten of zo.

De biologische klok bestaat uit vier genen die in een bacterie zijn gemanipuleerd. Drie van hen werken samen om de vierde, die codeert voor een fluorescerend eiwit, aan en uit te zetten. Elowitz noemt dit een genetisch circuit.

Hoewel de klok van Elowitz een opmerkelijke prestatie is, houdt hij geen geweldige tijd bij - de tijdspanne tussen tik en tik varieert van 120 minuten tot 200 minuten. En omdat elke klok afzonderlijk loopt in elk van de vele bacteriën, is coördinatie een probleem: bekijk één bacterie onder een microscoop en je zult regelmatig gloeien en schemeren zien als het gen voor het fluorescerende eiwit wordt in- en uitgeschakeld, maar zet een massa van de bacteriën samen en ze zullen allemaal niet meer synchroon lopen.

lowitz hoopt van dit tumult te leren. Dit was onze eerste poging, zegt hij. Wat we ontdekten, is dat de klok die we hebben gebouwd erg luidruchtig is - er is veel variabiliteit. Een grote vraag is wat de oorsprong van dat geluid is en hoe je het zou kunnen omzeilen. En hoe, in feite, echte circuits die door evolutie zijn geproduceerd, die ruis kunnen omzeilen.

Terwijl Elowitz werkt om zijn timing te verbeteren, streven B.U.'s Collins en Gardner ernaar de bedrijfsklok te verslaan. Ze hebben patenten aangevraagd op de genetische flip-flop, en Collins praat met potentiële investeerders om het eerste biocomputingbedrijf op te richten. Hij hoopt de financiering rond te hebben en de onderneming binnen een paar maanden van start te kunnen gaan.

De eerste producten van het toekomstige bedrijf kunnen een apparaat zijn dat voedselverontreiniging of gifstoffen die in chemische of biologische oorlogsvoering worden gebruikt, kan detecteren. Dit zou mogelijk zijn, zegt Collins, als we cellen aan chips zouden kunnen koppelen en ze - extern aan het lichaam - als waarnemingselementen kunnen gebruiken. Door de gemodificeerde cellen buiten het menselijk lichaam te houden, zou de startup veel regelgevende problemen van de Food and Drug Administration omzeilen en mogelijk binnen een paar jaar een product op de markt hebben. Maar het uiteindelijke doel van Collins is het plaatsen van gentherapie-netwerken van genetische applets in een menselijke gastheer om ziekten als hemofilie of bloedarmoede te behandelen.

Een andere mogelijkheid zou zijn om genetische schakelaars te gebruiken om biologische reactoren te besturen - en dat is waar Knight's visie van een brug naar de chemische wereld van pas komt. Grotere chemische bedrijven zoals DuPont evolueren naar technologieën waarbij ze cellen kunnen gebruiken als chemische fabrieken om eiwitten te produceren, zegt Collins. Wat u met deze controlecircuits kunt doen, is de expressie van verschillende genen reguleren om uw interessante eiwitten te produceren. Bacteriën in een grote bioreactor kunnen worden geprogrammeerd om verschillende soorten medicijnen, voedingsstoffen, vitamines of zelfs pesticiden te maken. In wezen zou dit het mogelijk maken om een ​​hele fabriek om te bouwen door een enkele genetische schakelaar te gebruiken.

Amorf computergebruik

Twee-genenschakelaars zijn niet bepaald nieuw in de biologie, zegt Roger Brent, associate director of research bij het Molecular Sciences Institute in Berkeley, Californië, een non-profit onderzoeksbureau. Brent, die biocomputing-onderzoek evalueerde voor het Defense Advanced Research Projects Agency, zegt dat genetische ingenieurs sinds de jaren zeventig dergelijke schakelingen van toenemende verfijning hebben gemaakt en gebruikt. Wij biologen hebben tonnen en tonnen cellen die in twee staten bestaan ​​en veranderen afhankelijk van externe input.

Wat voor Brent het meest intrigerend is aan de B.U. genetische verandering van onderzoekers is dat dit nog maar het begin kan zijn. We hebben tweestatencellen. Hoe zit het met vierstatencellen? Zit daar iets goeds tussen? hij vraagt. Laten we zeggen dat je een cel zou kunnen krijgen die in een groot aantal onafhankelijke toestanden bestond en dat er dingen in de cel gebeurden... waardoor de cel van de ene toestand naar de andere ging als reactie op verschillende invloeden, vervolgt Brent. Kun je een zinvolle berekening uitvoeren? Als je 16 toestanden in een cel had en de mogelijkheid had om de cel te laten communiceren met zijn buren, zou je daar dan iets mee kunnen doen?

Op zichzelf kon een enkele cel met 16 staten niet veel doen. Maar combineer een miljard van deze cellen en je hebt ineens een systeem met 2 gigabyte aan opslagruimte. Een theelepel programmeerbare bacteriën zou mogelijk een miljoen keer meer geheugen kunnen hebben dan de grootste computers van vandaag - en mogelijk miljarden en miljarden processors. Maar hoe zou je zo'n machine kunnen programmeren?

Programmeren is de vraag die het Amorphous Computing-project van MIT probeert te beantwoorden. Het doel van het project is het ontwikkelen van technieken voor het bouwen van zelfassemblerende systemen. Met dergelijke technieken kunnen bacteriën in een theelepel hun buren vinden, zich organiseren in een enorme computer met parallelle verwerking en een rekenintensief probleem oplossen, zoals het kraken van een coderingssleutel, het in rekening brengen van een groot aantal of misschien zelfs het voorspellen van het weer.

Onderzoekers van MIT zijn al lang geïnteresseerd in computermethoden waarbij veel kleine computers worden gebruikt, in plaats van één supersnelle. Een dergelijke benadering is aantrekkelijk omdat het de computer een boost kan geven over de muur waarvan velen denken dat de evolutie van de siliciummicroprocessor binnenkort zal plaatsvinden. Wanneer processors niet verder kunnen worden verkleind, beweren deze onderzoekers, is de enige manier om snellere berekeningen te bereiken, door meerdere computers tegelijk te gebruiken. Veel onderzoekers op het gebied van kunstmatige intelligentie geloven ook dat het alleen mogelijk zal zijn om echte machine-intelligentie te bereiken door gebruik te maken van miljoenen kleine, verbonden processors, die in wezen de verbindingen van neuronen in het menselijk brein modelleren.

Op een muur buiten het MIT computerwetenschappen en engineering professor Harold Abelson's kantoor op de vierde verdieping is een van de eerste tastbare resultaten van de Amorphous Computing-inspanning. Het heet Gunk en het is een wirwar van draden, een kolonie computers met één bord, elk willekeurig verbonden met drie andere machines in de kolonie. Elke computer heeft een knipperend rood lampje; het doel van de kolonie is om de lichten te synchroniseren zodat ze tegelijk knipperen. De kolonie is robuust op een manier waarop traditionele computers dat niet zijn: je kunt elke computer uitschakelen of de verbinding opnieuw bedraden zonder het gedrag van het algehele systeem te veranderen. Maar hoewel het fascinerend is om naar te kijken, houdt de kolonie zich niet bezig met fundamenteel belangrijke berekeningen.

Vijf verdiepingen boven het kantoor van Abelson, in het biologielab van Knight, lanceren onderzoekers een uitgebreider uitstapje naar de wereld van amorfe berekeningen: de studenten van Knight ontwikkelen technieken voor het uitwisselen van gegevens tussen cellen, en tussen cellen en grotere computers, aangezien communicatie tussen componenten een fundamentele vereiste van een amorf systeem. Terwijl Collins' groep bij B.U. hitte en chemicaliën gebruikt om instructies naar hun schakelaars te sturen, werkt het Knight-lab aan een communicatiesysteem op basis van bioluminescentie-licht geproduceerd door levende cellen.

Tot op heden verloopt het werk traag. Het lab is nieuw en, zoals de ervaring met waterzuiverheid aantoonde, is het team onervaren op het gebied van biologie. Maar een deel van de traagheid is ook opzettelijk: de onderzoekers willen zo vertrouwd mogelijk raken met de biologische hulpmiddelen die ze gebruiken om hun beheersing van elk systeem dat ze uiteindelijk ontwikkelen te maximaliseren. Als je echt iets gaat bouwen dat je wilt besturen - als we dit digitale circuit hebben waarvan we verwachten dat het enigszins betrouwbaar gedrag vertoont - dan moet je de componenten begrijpen, zegt afgestudeerde student Ron Weiss. En biologie is beladen met fluctuaties, benadrukt Weiss. De precieze hoeveelheid van een bepaald eiwit dat een bacteriële cel produceert, hangt niet alleen af ​​van de bacteriestam en de DNA-sequentie die in de cel is gemanipuleerd, maar ook van omgevingscondities zoals voeding en timing. Opmerkingen Weiss: Het aantal variabelen dat bestaat is enorm.

Om greep te krijgen op al die variabelen, begint het Knight-team met diepgaande karakteriseringen van een paar verschillende genen voor luciferase, een enzym dat vuurvliegjes en andere lichtgevende organismen in staat stelt om licht te produceren. Het begrijpen van het einde van de dingen op het gebied van lichtgeneratie is een voor de hand liggende eerste stap in de richting van een betrouwbaar middel voor cel-tot-celcommunicatie. Er zijn cellen die licht kunnen detecteren, zegt Knight. Dit kan een manier zijn voor cellen om naar elkaar te signaleren. Bovendien, zegt hij, als deze cellen wisten waar ze waren en als een georganiseerd ensemble zouden draaien, zou je dit kunnen gebruiken als een manier om een ​​patroon weer te geven. Uiteindelijk hoopt het team van Knight dat enorme ensembles van communicerende cellen zowel zinvolle berekeningen kunnen uitvoeren als de veerkracht hebben van Abelson's Gunk of het menselijk brein.

Volle vaart vooruit

Zelfs als zijn lab en zijn vakgebied de eerste stappen zetten, kijkt Knight naar de toekomst. Hij zegt dat hij zich geen zorgen maakt over de belachelijk lage snelheid van de huidige genetische benaderingen van biocomputing. Hij en andere onderzoekers begonnen met op DNA gebaseerde systemen, zegt Knight, omdat genetische manipulatie relatief goed wordt begrepen. Je begint met de gemakkelijke systemen en gaat door naar de harde systemen.

En er zijn tal van biologische systemen - inclusief systemen op basis van zenuwcellen, zoals onze eigen hersenen - die sneller werken dan het mogelijk is om genen aan en uit te zetten, zegt Knight. Een neuron kan bijvoorbeeld in milliseconden reageren op een externe stimulus. Het nadeel, zegt Knight, is dat sommige van de snellere biologische mechanismen momenteel niet zo goed worden begrepen als genetische functies, en dus aanzienlijk moeilijker te manipuleren en te combineren zijn.

ziek, de Brent van het Molecular Sciences Institute gelooft dat de op DNA gebaseerde prototypes van biocomputers vandaag de dag opstapjes zijn naar computers die gebaseerd zijn op neurochemie. Dertig jaar vanaf nu zullen we onze kennis van ontwikkelingsneurobiologie gebruiken om geschikte circuits te kweken die zullen worden gemaakt van zenuwcellen en die informatie als een gek zullen verwerken, voorspelt Brent. Ondertussen zullen pioniers als Knight, Collins, Gardner en Elowitz doorgaan met het produceren van nieuwe apparaten die nooit eerder uit een microprocessorfabriek zijn gekomen, en om de basis te leggen voor een nieuw computertijdperk.

Wie is wie in biocomputing Organisatie Sleutelonderzoeker Focus Lawrence Berkeley National Laboratory Adam Arkin Genetische circuits en circuitadressering Boston University James J. Collins Genetische applets Rockefeller University Michael Elowitz Genetische circuits MIT Thomas F. Knight Amorphous computing

zich verstoppen