Biotech aan de redding

De drie biotechbedrijven van MIT-professor Ram Sasisekharan - Momenta Pharmaceuticals, Cerulean Pharma en Visterra - delen een soortgelijk doel.
Het gaat over de impact die we kunnen hebben op de patiëntenzorg, zegt Sasisekharan, de Alfred H. Caspary Professor of Biological Engineering and Health Sciences and Technology. Of het nu gaat om het controleren op ziekte, of het diagnosticeren of behandelen - dat is het gemeenschappelijke element.

Foto door Bryce Vickmark

Elk bedrijf is ontstaan ​​uit het MIT-lab van Sasisekharan en elk bedrijf ontwikkelt nu technologieën om sterkere therapieën te maken, kanker en infectieziekten te bestrijden en de algehele gezondheid wereldwijd te verbeteren.

De meest gevestigde van de drie, opgericht in 2001, is Momenta Pharmaceuticals, dat technologie gebruikt die is uitgevonden door Sasisekharan om complexe moleculen - waaronder eiwitten, polypeptiden en polysacchariden - te sequensen en te engineeren om krachtige medicijnen van deze moleculen te maken. In zijn 12 jaar in het bestuur van Momenta hielp Sasisekharan het nu miljoenen dollars kostende bedrijf zijn eerste commerciële medicijn op de markt te brengen - een goedkope, zeer krachtige versie van de bloedverdunner Lovenox die tegenwoordig door honderdduizenden patiënten over de hele wereld wordt gebruikt.

Sasisekharan, die ook lid is van MIT's Koch Institute for Integrative Cancer Research, heeft Momenta sindsdien verlaten om zich te concentreren op zijn jongere startups - Cerulean, opgericht in 2006, en Visterra, opgericht in 2008 - die beide medicijnen ontwikkelen die nu in geavanceerde klinische proeven. Cerulean gebruikt nanofarmaceutica die werken als Trojaanse paarden, tumoren binnendringen en vervolgens langzaam zeer krachtige chemotherapeutica vrijgeven. Visterra ontwikkelt een vaccin dat vroeg in de infectiecyclus van influenza A ingrijpt, de fusie van het virus met gastheercellen remt en mogelijk de basis legt voor een universeel vaccin tegen influenza.

Deze bedrijven, die vandaag in Cambridge gedijen - allemaal binnen 10 minuten lopen van MIT - danken hun succes, zegt Sasisekharan, aan zijn gebruik van de nieuwe wetenschappelijke ideeën, het ondernemersecosysteem en de uiteenlopende wetenschappelijke velden die aan het MIT worden gevonden. De convergentie van biologie, analyse, berekening en engineering is een cruciaal ingrediënt voor het oplossen van de problemen die deel uitmaken van de Momenta-, Cerulean- en Visterra-verhalen, zegt hij.

Het complex aanpakken

Momenta's verhaal dateert uit 1999, toen Sasisekharan en een MIT-team een ​​toolkit samenstelden om complexe suikers (of polysachariden) te sequencen, net zoals wetenschappers al hadden gedaan met DNA en eiwitten.

Het was een enorme onderneming: vergeleken met DNA, dat vier bouwstenen heeft, en eiwitten, die er 20 hebben, hebben polysachariden 32 bouwstenen - en mogelijk een miljoen sequenties per monster. Iedereen zei dat ik ze moest vermijden, zegt Sasisekharan.

Het team codeerde elke bouwsteen van een polysacharidemonster op basis van zijn massa en bepaalde met behulp van computerhulpmiddelen alle mogelijke sequenties van een monster. Met behulp van aangepaste enzymen sneden ze vervolgens het monster aan de rand van elke bouwsteen - zodat ze het begin- en eindblok kenden - en begonnen daarmee niet-levensvatbare sequenties te elimineren.

Maar de echte waarde van de tool zat in zijn snelheid, zegt Sasisekharan. Voorheen kostte het bijna een heel proefschrift om de structuur van een heel klein koolhydraat op te lossen, zegt Sasisekharan. Dit was iets dat ons zeer snel in staat stelde om belangrijke volgordepuzzels van grote kettingen in een kwestie van dagen op te lossen.

Deze methode – beschreven in artikelen gepubliceerd in Wetenschap (1999) en de Proceedings van de National Academy of Sciences (2000) - zou kunnen leiden tot een beter begrip van de rol die polysachariden spelen bij virale infecties en weefselontwikkeling.

Er waren ook commerciële toepassingen. Maar ondernemerschap heeft me uit mijn comfortzone gehaald, zegt Sasisekharan. Dat is waar het MIT-ecosysteem belangrijk wordt. We hadden interacties met mensen met zakelijke achtergronden, klinische achtergronden, wat ons voor het eerst heel verschillende perspectieven op commerciële toepassingen gaf.

Een ding dat heel duidelijk werd, zegt Sasisekharan, was het brede gebruik van het hulpmiddel bij het begrijpen van complexe moleculen waaruit commerciële medicijnen bestaan, vooral een molecuul dat heparine wordt genoemd. Geneesmiddelen op basis van heparine worden gemaakt door het molecuul willekeurig te hakken, waardoor stukjes met verschillende groottes en actieve plaatsen en ongelijksoortige sterktes van batch tot batch worden gemaakt. De technologie van Momenta kan het actieve ingrediënt van heparine identificeren en verwijderen, en het scheiden van de rommel om een ​​efficiënter medicijn te bouwen.

In 2001 was Sasisekharan mede-oprichter van Momenta (toen Mimeon) om de technologie toe te passen op de Amerikaanse regelgeving voor de goedkeuring van geneesmiddelen, waar het over het algemeen als onmogelijk werd beschouwd om deze complexe moleculen te maken, zegt Sasisekharan.

Als je eenmaal weet dat je deze dingen kunt corrigeren, wisten we dat we deze technologie konden gebruiken om meer van deze complexe medicijnen toegankelijker te maken voor de wereld, zegt hij.

Met behulp van de technologie heeft Momenta sindsdien een pijplijn van therapieën ontwikkeld, waaronder het veelgebruikte generieke Lovenox-product, talrijke nieuwe kandidaat-geneesmiddelen, verschillende biogenetica en een generieke versie van Copaxone, een medicijn voor multiple sclerose, dat nu klaar is voor mogelijke lancering. Afgezien van de therapeutische voordelen, kunnen de goedkopere medicijnen van Momenta volgens het bedrijf miljoenen dollars besparen.

Het ondetecteerbare detecteren

Maar hoewel het lonend is om te zien dat MIT-onderzoek praktische toepassing vindt en miljoenen verdient in de industrie, zegt Sasisekharan, heeft de technologie zijn waarde in de echte wereld misschien het best aangetoond twee jaar voordat Momenta's producten zelfs op de markt kwamen - tijdens een heparinebesmettingscrisis van 2008.

Dat jaar glipten besmette partijen heparine langs de Amerikaanse Food and Drug Administration. De voorraden werden in quarantaine geplaatst, wat leidde tot een enorm tekort. Om de verontreiniging snel te identificeren, deed de FDA een beroep op Sasisekharan.

Met behulp van Momenta's kerntechnologie identificeerden Sasisekharan en een team van MIT en internationale onderzoekers de verontreiniging binnen enkele weken als overgesulfateerd chondroïtinesulfaat, een suikerketen die sterk lijkt op heparine (waardoor het niet-detecteerbaar wordt) en die allergische reacties bij patiënten veroorzaakte. Batches werden getest en teruggeroepen, en de crisis eindigde. Sasisekharan publiceerde deze bevindingen met de FDA in Nature Biotechnology en de New England Journal of Medicine.

Dit was een belangrijk onderdeel van het Momenta-verhaal, waarin de technologie extreem waardevol en nuttig werd in de echte wereld, zegt Sasisekharan, nu de wetenschappelijk adviseur van Momenta. Het was een zeer vernederende toepassing van de technologie die levens heeft gered.

Nanotechnologie en Napoleon-strategie

In 2005 — vóór de heparinecrisis, maar jaren na de lancering van Momenta — bevond Sasisekharan zich met een nieuwe lichting afstudeerders, die kriebelden om een ​​nieuwe onderneming te starten. (Veel van zijn studenten hadden zich aangesloten bij Momenta - een terugkerend thema bij alle startups van Sasisekharan.)

Destijds was nanotechnologie in opkomst, vooral bij MIT. Er was een grote belangstelling voor 'nano' met betrekking tot de levering van medicijnen, zegt Sasisekharan. En er was de toepassing van dit concept bij anti-angiogenese, waarbij de bloedtoevoer van tumoren wordt afgesneden om ze te verhongeren - wat een 'Napoleon-strategie' wordt genoemd om de toevoer van de vijand af te snijden, legt Sasisekharan uit.

Combineer de opkomst van anti-angiogenese met de carrière van Sasisekharans vrouw als oncoloog - die me inspireerde om me te concentreren op de behandeling van kanker, zegt hij - en je hebt de ingrediënten voor de wetenschappelijke kern van Cerulean.

Voortbouwend op het fundament dat is gelegd door instituutsprofessor Robert Langer, leidde Sasisekharan een team van MIT in het ontwerpen van nanodeeltjes die anti-angiogene medicijnen op hun buitenmembranen en zeer krachtige chemotherapeutische middelen binnenin konden dragen.

Wanneer het in de poriën van een tumor wordt gezogen, desintegreert het buitenste membraan van de nanodeeltjes, waardoor het anti-angiogene medicijn snel wordt ingezet - waardoor de bloedvaten die de tumor voeden instorten en het geladen nanodeeltje opsluiten. In de tumor laten de nanodeeltjes langzaam een ​​chemotherapeutisch middel vrij, zoals camptothecine en docetaxel, terwijl gezonde cellen ongedeerd blijven. Dit vermijdt een grote uitdaging van chemotherapie: de toxiciteit ervan voor de gezonde cellen die de kankercellen omringen.

Dit platform werd beschreven in een paper dat in 2005 in Nature werd gepubliceerd.

Het is eigenlijk een een-tweetje, zegt Sasisekharan, het afsluiten van de toevoer en het vrijgeven van chemotherapeutica.

Het jaar daarop, in 2006, was Sasisekharan mede-oprichter van Cerulean om de technologie te commercialiseren; vandaag is het nog steeds een van de weinige bedrijven die nanotechnologie gebruikt om kanker te behandelen. Maar omdat nanotechnologie nog relatief nieuw is, werkt Cerulean aan manieren om het platform te verbeteren. Het veld gaat snel en sommige dingen leren we nog steeds, zegt Sasisekharan.

Toch heeft het bedrijf $ 85 miljoen opgehaald en samengewerkt met kankercentra en ziekenhuizen in het hele land om zijn technologie verder te verfijnen; zijn eerste kandidaat-geneesmiddel, CRLX101, is in klinische proeven getreden. Met de klinische onderzoeken zijn we voorbij een aantal veiligheidsproblemen die van belang waren voor nanodeeltjes, en beginnen we de werkzaamheid te zien, zegt Sasisekharan. Over een paar jaar zien we mogelijk een goedkeuring van ‘nanodrugs’ voor oncologische toepassingen. Cerulean was een van de weinige biotechbedrijven in Boston die onlangs naar de beurs ging.

Bestrijding van griep en dengue

Terwijl hij Momenta en Cerulean kweekte, verzamelde Sasisekharan langzaam de stukken voor zijn meest recente onderneming, Visterra, die zich richt op een afzonderlijk wereldwijd gezondheidsprobleem: griep en andere infectieziekten.

In 2003, tijdens een reis met zijn vrouw naar Thailand (waar Sasisekharan de meeste zomers lesgeeft), bevond hij zich midden in de H5N1-epidemie in het land. Ik herinner me dat we in ons hotel niet eens eieren konden bestellen - zo erg was het, zegt hij: de griep teisterde de pluimvee-industrie in Thailand.
Aangespoord door de prinses van Thailand om een ​​wereldwijd gezondheidsprobleem aan te pakken, werkte Sasisekharan samen met een MIT-team om te bepalen hoe en wanneer vogelgriep de sprong van vogels naar mensen kan maken.

Sasisekharan en zijn MIT-team ontdekten uiteindelijk, vijf jaar later, dat het hemagglutinine van H5N1, een eiwit op het virusoppervlak, moet binden aan onze parapluvormige receptoren om mensen te infecteren. Deze ontdekking, die in 2008 in Nature Biotechnology werd gepubliceerd, kan wetenschappers helpen de evolutie van het virus te volgen en vaccins te ontwikkelen tegen een dodelijke grieppandemie. Sasisekharan en zijn team pasten deze aanpak recentelijk toe op het opkomende N7N9-influenzavirus, waarvan de resultaten in 2013 in Cell werden gepubliceerd.

Visterra is voortgekomen uit de nieuwe technologie die Sasisekharan en zijn team voor dit onderzoek hebben uitgevonden - een combinatie van berekeningen en bio-engineering.
Met behulp van algoritmen bouwt de technologie een 3D-model van de belangrijkste virale eiwitten en identificeert het optimale hiërotopen - plaatsen waar antilichamen binden - op het virale hemagglutinine. Deze sites zijn te vinden in alle 15 subtypes van influenza A, maar muteren niet - wat betekent dat ze geen resistentie tegen vaccins kunnen ontwikkelen. Wetenschappers van Visterra bouwen en tweaken antilichamen, met behulp van bio-engineeringtools, om zich specifiek op deze hierotopen te richten.

Visterra's eerste commerciële antilichaam, VIS410 genaamd, bevindt zich nu in de eerste fase van klinische proeven; het heeft het potentieel om tegen alle subtypes van influenza A te vaccineren.
In 2012 werkte de Bill and Melinda Gates Foundation samen met Visterra - dat bijna $ 40 miljoen aan durfkapitaal heeft opgehaald - om zijn productpijplijn voor infectieziekten te helpen groeien. Volgend jaar kan die pijplijn een tweede therapeutische kandidaat bevatten, voor een even dodelijk virus: de door muggen overgedragen knokkelkoorts.

Tijdens een bezoek aan Singapore in 2009 als onderdeel van de Singapore-MIT Alliance for Research and Technology, zag Sasisekharan dat het land de nul was voor dengue. Nu werkt Visterra aan de ontwikkeling van een antilichaam dat in grote lijnen alle vier de serotypes van het denguevirus neutraliseert - en andere virussen, waaronder het West-Nijlvirus, dat velen in de Verenigde Staten bekend voorkomen.

Afgezien van de griep is knokkelkoorts het grootste gezondheidsagens ter wereld, zegt hij. We proberen ons te richten op ziekten die algemeen voorkomen in de wereld, maar waar veel mensen niet echt vanaf weten.

Biotech-ondernemerschap, hier en daar

Na succes te hebben gevonden met biotech-startups, heeft Sasisekharan in ontwikkelingslanden met weinig risicokapitaal gewerkt - zoals Thailand en Singapore - om mensen te helpen bij het starten van bedrijven.

In veel Azië is er deze 'vallei des doods', waar engelen en durfkapitalisten nu pas op hun plaats beginnen te vallen, zegt hij. We hebben pragmatische manieren bedacht om mensen te helpen bedrijven te starten in zo'n beperkte context.

Dit omvat onder meer het promoten van academische instellingen als hoofdrolspelers in biotech-innovatie en het samenwerken met overheden en farmaceutische bedrijven om ondersteuning te bieden.

Thuis is de biotech-industrie op Kendall Square echter geëxplodeerd, zegt Sasisekharan, met geavanceerde technologie en ongekende toegang tot durfkapitaalfinanciering. We ervaren een unieke kans voor biotechbedrijven om naar de beurs te gaan. Dat is deels te danken aan de durfkapitaalgemeenschap en MIT. Het is een smeltkroes van mensen, ideeën, kansen, zegt hij. En in wezen is het de mentaliteit: problemen oplossen en focussen op dingen die een inherente waarde hebben om een ​​verschil te maken in de wereld.

zich verstoppen