211service.com
Chirurgen verpulveren records met orgaantransplantaties van varken naar primaat
Met de financiële hulp van een biotechnologische directeur wiens dochter mogelijk een longtransplantatie nodig heeft, hebben Amerikaanse onderzoekers records gebroken op het gebied van xenotransplantatie of orgaantransplantaties tussen soorten.
De onderzoekers zeggen dat ze een varkenshart 945 dagen in leven hebben gehouden in een baviaan en rapporteerden ook de langste nierwissel ooit tussen deze soorten, die 136 dagen duren. De experimenten gebruikten organen van varkens die gehumaniseerd waren met de toevoeging van maar liefst vijf menselijke genen, een strategie die is ontworpen om orgaanafstoting te stoppen.
De genetisch gemodificeerde varkens worden geproduceerd in Blacksburg, Virginia, door Revvicor, een divisie van het biotechnologiebedrijf United Therapeutics. De oprichter en co-CEO van dat bedrijf, Martine Rothblatt, is een bekende futurist die vier jaar geleden miljoenen begon uit te geven om onderzoekers van varkensorganen te voorzien en is snel de grootste commerciële financier van xenotransplantatie-onderzoek geworden.
Rothblatt zegt dat haar doel is om een onbeperkte voorraad van transplanteerbare organen te creëren en om binnen een paar jaar de eerste succesvolle longtransplantatie van varken naar mens uit te voeren. Een van haar dochters heeft een gewoonlijk dodelijke longaandoening die pulmonale arteriële hypertensie wordt genoemd. Naast genetisch gemodificeerde varkens doet haar bedrijf onderzoek naar tissue-engineered longen en cryopreservatie van organen. We veranderen xenotransplantatie van wat leek op een soort probleem op Apollo-niveau in slechts een technische taak, zegt ze.
Meer: Het volgende grote GGO-debat
Sommige onderzoekers zijn het met Rothblatt eens dat de laatste resultaten betekenen dat transplantaties van varken op mens aannemelijk zijn. Ik denk dat het mogelijk is; het moet worden overwogen, zegt Leo Bühler, een Zwitserse transplantatiechirurg in Genève. Hij zei dat hij vandaag een genetisch gemanipuleerd varkensorgaan in een patiënt zou transplanteren, als de situatie van de patiënt wanhopig genoeg was.
En er zijn wanhopige gevallen. In feite sterven elk jaar duizenden mensen terwijl ze op transplantatielijsten wachten. Gedoneerde menselijke organen zijn schaars en veel die beschikbaar komen, helpen uiteindelijk niemand. Dat komt omdat een hart of nier slechts een kwestie van uren meegaat, verpakt in ijs, zodat organen alleen de dichtstbijzijnde patiënten kunnen bereiken.
We willen dat orgels van de lopende band komen, een dozijn per dag, zegt Rothblatt. In 2011 betaalde haar bedrijf ongeveer $ 8 miljoen om Revvicor over te nemen, en ze heeft plannen geschetst voor een faciliteit die 1.000 varkens per jaar kan fokken, compleet met een operatiekamer en een helikopterplatform, zodat organen kunnen worden vervoerd waar ze nodig zijn.
Het probleem met xenotransplantatie is dat dierlijke organen een hevige immuunrespons op gang brengen. Zelfs krachtige medicijnen om de immuunaanval te blokkeren, kunnen deze niet helemaal stoppen. In een beroemd geval uit 1984 ontving een pasgeboren baby uit Californië, bekend als Baby Fae, een bavianenhart. Maar het duurde slechts drie weken voordat het faalde. Het menselijk lichaam reageert nog sterker op varkensweefsel, aangezien varkens genetisch verder weg staan. Alle menselijke tests van varkensorganen zijn snel en slecht geëindigd. Een vrouw uit Los Angeles die in 1992 een varkenslever kreeg, stierf binnen 34 uur. De laatste keer dat een dokter een varkenshart in een mens transplanteerde, in 1996 in India, werd hij gearresteerd voor moord.
Onderzoekers blijven met varkens werken omdat ze klaar zijn en de organen van jonge varkens ongeveer de juiste maat hebben. Om het afstotingsprobleem op te lossen, begonnen onderzoekers te proberen de dieren genetisch te modificeren. Een belangrijke stap kwam in 2003 toen David Ayares, een medeoprichter van Revvicor, varkens creëerde waarvan de organen geen suikermolecuul hadden dat normaal gesproken hun bloedvaten bekleedt. Dat molecuul was de grote boosdoener achter wat hyperacute afstoting wordt genoemd, die bijna onmiddellijk getransplanteerde varkensorganen had vernietigd.
Het verwijderen van het suikermolecuul hielp. Maar het was niet genoeg. Uit testen bij apen bleek dat andere vormen van orgaanafstoting nog steeds het varkensweefsel aantasten, zij het langzamer. Om deze effecten tegen te gaan, heeft het team van Ayares varkens gemaakt met steeds meer menselijke genen. Eén gen dat is toegevoegd, produceert bijvoorbeeld de menselijke versie van trombomoduline, een molecuul dat stolling in bloedvaten voorkomt. Hoewel varkens hun eigen versie van trombomoduline hebben, heeft het de verkeerde vorm en werkt het niet goed met menselijk bloed.
We voegen de menselijke genen toe aan het varken, zodat je het orgaan hebt dat de immuunrespons onderdrukt, in plaats van een enorme dosis immuunonderdrukkers te moeten geven, zegt Ayares. Volgend jaar zullen sommige varkens maar liefst acht toegevoegde menselijke genen hebben. Deze genetische veranderingen maken hun organen meer compatibel met een menselijk lichaam, maar de dieren zien er nog steeds uit en gedragen zich als normale varkens.
Het genetisch manipuleren van varkens is niet eenvoudig. Het is een uitdaging om menselijke genen in te voegen en moeilijk om ze correct te laten functioneren. Je probeert al je genen in één pakket te stoppen, zodat ze naar één plek in het genoom gaan, zegt Bruno Reichart, een professor aan de Universiteit van München, die leiding geeft aan een Duits consortium dat transgene varkens ontwikkelt. Het is erg omslachtig. Het creëren van een goed varken is net als het winnen van de loterij.
In de Verenigde Staten hebben vooraanstaande transplantatiechirurgen om de paar maanden een ontmoeting gehad met Revvicor om te plannen welke genen ze als volgende zouden willen zien toegevoegd. Sinds vorig jaar wordt een deel van de genetische manipulatie uitgevoerd in samenwerking met Synthetic Genomics, een Californisch bedrijf dat is gestart door DNA-sequencing-ondernemer J. Craig Venter. Rothblatt $ 50 miljoen geïnvesteerd in het bedrijf van Venter in 2014, en het is begonnen met het ontwerpen en bouwen van genetische add-ons en het inbrengen ervan in varkenscellen. Het wordt aan Revivicor overgelaten om met behulp van klonen biggen te produceren uit deze gemanipuleerde cellen.
Sommige mensen die bij het project betrokken zijn, zijn voorzichtiger dan Rothblatt over hoe snel het kan slagen. Elke keer dat je een afwijzingsprobleem oplost, komt er een ander achter. Je pelt een laag af en er is nog een laag eronder, zegt Sean Stevens, die het synthetische biologieprogramma voor zoogdieren voor Synthetic Genomics leidt. Niemand is zo naïef om te denken: 'O, we kennen alle genen - laten we ze erin stoppen en we zijn klaar.' Het is een iteratief proces en niemand die ik ken kan zeggen of we er twee of vijf zullen doen. of 100 herhalingen.
Toch schrijven chirurgen de genetisch verbeterde varkens enkele recente successen toe. Muhammad Mohiuddin, een transplantatiechirurg en onderzoeker bij het National Heart, Lung and Blood Institute in Bethesda, Maryland, zegt dat een hart van een van Revivicor's varkens twee en een half jaar in een baviaan heeft geduurd. Deze mijlpaal, die vorige maand werd bereikt, overtrof een eerder record van 179 dagen, behaald door het Massachusetts General Hospital. Ook deze zomer zeiden transplantatiedeskundigen van de Universiteit van Pittsburgh dat ze een baviaan meer dan vier maanden in leven hadden gehouden met een van Revivicor's varkensnieren. Dat vestigde een record voor de langst in leven blijvende xenotransplantatie tussen een varken en een primaat.
De harttransplantaties waren niet levensverlengend maar heterotopisch - het varkenshart was vastgemaakt aan de bloedsomloop van de baviaan en kon kloppen, maar het hoefde niet het werk van het pompen van bloed te doen, aangezien het eigen hart van de baviaan op zijn plaats bleef. Mohiuddin zegt dat het varkenshart het pas begaf toen hij besloot de baviaan niet langer de nieuwe immuunblokkerende medicijnen te geven die hij had gebruikt. We geloven dat het voor altijd had kunnen doorgaan, zegt hij. Ik zou zeggen dat 60 procent van de verbetering te danken was aan het orgaan en 40 procent aan betere medicijnen.
Reichart noemt het voortbestaan van deze varkensharten een grote doorbraak. Hij zegt: Het geeft ons allemaal hoop dat cardiale xenotransplantatie werkt. Deze harten bleven normaal - het is verbazingwekkend. Hij vindt echter niet dat iemand zou moeten voorspellen wanneer een transplantatie in mensen zou kunnen plaatsvinden. Dat komt omdat chirurgen nog steeds het hart van een baviaan volledig moeten vervangen door een hart van deze varkens en laten zien dat het het dier in leven houdt. Het zou niet serieus zijn om een tijdlijn te geven voor gebruik bij mensen, zegt hij.
Mohiuddin zegt dat hij binnenkort zal proberen de bavianenharten volledig te vervangen. De organen die hij eerder gebruikte hadden drie genetische veranderingen, maar de volgende zullen er zeven hebben. Als ze overleven, kunnen we klinische proeven overwegen, zegt hij. De eerste menselijke ontvangers zijn naar verwachting speciale gevallen, zoals iemand die een orgaan als overbrugging nodig heeft totdat er een menselijke donor beschikbaar komt.
Longtransplantaties zullen moeilijker zijn, omdat de longen doordrongen zijn van bloedvaten en zwaar worden blootgesteld aan het immuunsysteem. Tot nu toe duren transplantaties slechts een kwestie van dagen, zegt Rothblatt. Ze financiert onderzoek aan de Universiteit van Maryland, waar varkenslongen in het laboratorium worden geperfuseerd met menselijk bloed om de immuunrespons te meten. Ze wil genetisch gemodificeerde longen om persoonlijke redenen, vanwege persoonlijk verdriet, zegt Reichart. Ik vind dat een groot goed, maar longen zijn erg moeilijk.
Transplantatiechirurgen zeggen dat een van de grootste obstakels waarmee ze worden geconfronteerd de enorme kosten zijn van het uitvoeren van experimenten met xenotransplantatie. Een enkele transplantatieoperatie kost $ 100.000 en er zijn acht mensen bij betrokken. Dan zijn er de kosten van het houden van de primaten, de administratieve rompslomp van dierregelgeving en beperkte overheidssubsidies. Dat is waar Rothblatts persoonlijke interesse en haar fortuin het verschil hebben gemaakt, zeggen ze. Zij is degene die het veld heeft verjongd, zegt Mohiuddin. Ze heeft het geld en een persoonlijke bijlage. Ze wil het snel gedaan hebben.