De autisme-puzzel oplossen

Zijn naam was David. Hij was 10 jaar oud en, om het botweg uit te drukken, meeslepend raar - vooral in de dichtgeknoopte, verzorgde normaliteit van Long Island in de buitenwijken van de vroege jaren zestig. Michael Wigler zat toen in de negende klas in Garden City en hing graag rond in het huis van zijn vriendin. Daar ontmoette hij David, haar jongere broer. Een halve eeuw later kan hij de jongen nog steeds niet uit zijn hoofd krijgen.

Hij was net als van een andere planeet - het was alsof hij een buitenaards wezen ontmoette, zegt Wigler, die iets verder naar het oosten op Long Island belandde als geneticus bij Cold Spring Harbor Laboratory. Hij was zo anders dan iedereen die ik ooit eerder had ontmoet. Allereerst gooide hij veel met zijn armen. En toen bewoog hij veel met zijn hoofd en keek hij je nooit aan als hij met je praatte. En hij had een griezelige kennis van honkbalstatistieken. En ik dacht gewoon, weet je, 'Jongen, deze man is' echt verschillend. Ik bedoel, hij is niet alleen een beetje anders. Hij is heel anders.'

Dit verhaal maakte deel uit van ons nummer van januari 2015

• Zie de rest van het nummer
• Abonneren

In de jaren vijftig en zestig waren kinderen zoals David vrijwel anomalieën zonder naam. Lang nadat hij een vooraanstaand kankeronderzoeker was geworden, noemde Wigler hem bij collega's, studenten, postdocs, schrijvers, bijna iedereen. Zoals een van die postdocs zich later herinnerde: In die tijd bestond autisme; ze noemden het gewoon geen autisme, dus Mike wist niet dat dit kind die specifieke stoornis had. Niettemin was Wigler gefascineerd geraakt door het biologische mysterie dat zulk afwijkend gedrag zou kunnen verklaren. Ik denk dat ik daardoor waarschijnlijk geïnteresseerd raakte in genetica, zegt hij.

Wigler, nu 67, wijdde zijn carrière inderdaad aan genetica en vestigde een reputatie als een van de meest originele en productieve denkers in kankeronderzoek. Dus het was een beetje een verrassing toen hij ongeveer 10 jaar geleden in het autisme-onderzoek sprong. Nog verrassender is wat hij en een paar andere non-conformistische genetici begonnen te ontdekken.

Nicole Appel
Vintage gereedschap
2013

Een van de dingen die Wigler bij kanker had gezien, is dat de ziekte meestal ontstaat door spontane mutaties. In plaats van generaties lang in de populatie op de loer te liggen en van voorouders op afstammelingen over te gaan, zoals bij klassieke Mendeliaanse ziekten zoals de ziekte van Huntington, doken deze niet-overerfde mutaties in één generatie op. Het waren frisse nieuwe veranderingen in het DNA - de novo mutaties, in het jargon van genetici. Als kankeronderzoeker ontwikkelde Wigler nieuwe technieken om ze te identificeren, en dat leidde tot een nieuwe verrassing. Sommige van deze nieuwe mutaties waren vaak verbluffend complex - niet alleen kleine typefouten in het DNA, maar enorme brokken gedupliceerde of ontbrekende tekst, die vaak onstabiele, foutgevoelige gebieden in chromosomen creëerden.

Dat alles - de herinnering aan David, zijn successen bij het begrijpen van kankergenetica en het daaruit voortvloeiende besef dat een focus op overerving enkele van de belangrijkste ziekteveroorzakende genen zou kunnen missen - diende als achtergrond toen Wigler in het voorjaar van 2003 een telefoontje van James Simons, een rijke hedgefondsbeheerder en medeoprichter (met zijn vrouw) van de Simons Foundation, bij wiens dochter de diagnose autismespectrumstoornis was gesteld. De stichting had een subsidievoorstel gekregen voor een onderzoeksproject en Simons vroeg Wigler of hij het wilde evalueren.

De onderzoekers hadden voorgesteld om met conventionele methoden op autisme-genen te jagen om te zoeken naar erfelijke mutaties die door families zijn doorgegeven. Wigler nam geen blad voor de mond. Ik dacht dat ze de verkeerde kant op keken, zegt hij nu. En ik wilde al die verspilde moeite niet zien.

Wigler, nog steeds gefascineerd door de jongen die hij zo'n 40 jaar eerder had ontmoet, gooide zijn eigen hoed in de ring. autisme? hij herinnert zich dat hij Simons vertelde. autisme? I aan autisme willen werken.

beginnend met een paper in Wetenschap in 2007 en culminerend in een rapport gepubliceerd in Natuur afgelopen oktober hebben de groep van Wigler en haar medewerkers een dramatisch ander verhaal geschreven over de genetische oorsprong van autismespectrumstoornissen - een verhaal dat zo onverwacht en buiten het veld staat, zoals Wigler het stelt, dat veel andere genetische onderzoekers het aanvankelijk weigerden te geloven. Wigler en zijn collega's hebben aangetoond dat veel gevallen van autisme lijken voort te komen uit zeldzame de novo-mutaties - nieuwe rimpels in het DNA-weefsel die niet op de traditionele manier worden geërfd, maar ontstaan ​​als last-minute glitches tijdens het proces waarbij het sperma van een ouder of eicellen vormen.

Belangrijk is dat deze zeldzame mutaties grote effecten hebben op de neurologische ontwikkeling en functie. De methoden van Wigler hebben onderzoekers in staat gesteld om zich te concentreren op tal van genen die beschadigd zijn bij mensen met autisme en om subtypen te classificeren op basis van de betrokken genen. En ze zijn begonnen met de volgende stap: met behulp van de specifieke genen als aanwijzingen, werken ze aan het identificeren van kritieke paden die licht kunnen werpen op hoe de aandoening werkt en mogelijke therapieën suggereren.

Jessica Park
De Duke University Chapel
1993

Publicatiefouten

Het zou geen verrassing moeten zijn dat de genetica van autisme voor een extreem moeilijke puzzel zorgt. Autismestoornissen bestrijken immers een spectrum dat wordt gekenmerkt door alles, van atypisch maar zeer functioneel gedrag tot ernstige verstandelijke beperking - een mengelmoes van opwinding en terugtrekking, verbluffende intellectuele capaciteit en ernstige mentale handicap, kinetische explosies van bewegingen en repetitieve handelingen, en andere symptomen die worden waargenomen bij verschillende gradaties bij verschillende mensen. En toch is veel huidig ​​onderzoek gebaseerd op de overtuiging dat de kleinste afwijking op het niveau van genen, op de verkeerde plaats op het verkeerde moment in de ontwikkeling, het soort afwijkend gedrag kan produceren dat kenmerkend is voor autisme: sociale onhandigheid en repetitief denken en acties.

Sinds de aandoening voor het eerst werd beschreven in 1943, door Leo Kanner van Johns Hopkins, zijn mensen gekweld door de complexe en paradoxale aard ervan. Onderzoekers hebben een reeks hypothesen naar voren gebracht die wetenschappelijk onderzoek niet hebben overleefd, en schrijven dit toe aan alles, van emotioneel afgelegen moeders tot ingrediënten in kindervaccins. Genetica was altijd een voor de hand liggende route om te verkennen, omdat bekend was dat autisme vaak in gezinnen voorkomt. Daarom hebben onderzoekers jarenlang gegevens verzameld over getroffen families en gezocht naar verdachte mutaties die van ouder op kind zijn doorgegeven.

Genetici bogen zich over genomen op zoek naar kleine gedeelde fouten in het DNA die vaak genoeg werden gezien om de aandoening te verklaren. Maar over het algemeen waren deze pogingen consequent weinig informatief; om de karakterisering van Wigler te gebruiken, ze waren waardeloos. Hoewel de zoektocht een paar veel voorkomende genetische varianten opleverde bij mensen met autisme, heeft elk van deze varianten slechts een onbeduidend effect. De poging om met deze strategie de genetische oorzaken van autisme te vinden, was een totale mislukking, zegt Gerald Fischbach, wetenschappelijk directeur van de Simons Foundation.

Dat was precies het punt dat Wigler tegen James Simons maakte toen de stichting hem om advies vroeg. Wigler wilde het tegenovergestelde aanpakken: op zoek naar nieuwe mutaties die niet door ouders en kinderen werden gedeeld. Hoewel uiterst zeldzaam, waren deze mutaties vaak zeer ontwrichtend, met verwoestende effecten in een enkele generatie; het identificeren ervan zou een veel effectievere manier zijn om te onderscheiden welke genen vooral belangrijk zijn bij autisme. Dus drong Wigler er bij de Simons Foundation op aan om gezinnen te vinden waarin slechts één kind autisme had, en de ouders en broers en zussen niet. Dankzij hun kankeronderzoek hadden hij en zijn collega's de technologie al ontwikkeld om nieuw opkomende mutaties op te sporen, en het leek ook een krachtigere manier om belangrijke autisme-gerelateerde genen te identificeren.

David Barth
Vogels (Birds)
2008

Wiglers overstap naar autisme kwam op een belangrijk moment in de biologie van ontwikkelingsstoornissen. Het was één ding om nieuwe mutaties bij kanker te betrekken, een ziekte die vaak het gevolg is van genetische beledigingen van iemands DNA gedurende een mensenleven. Het was iets heel anders om te suggereren dat de novo mutaties een belangrijke rol speelden bij ziekten die zich vroeg in het leven ontwikkelen. Maar wetenschappers onder leiding van Wigler en een paar anderen, waaronder Evan Eichler van de Universiteit van Washington, begonnen te ontdekken dat het genoom zelf niet was wat eerdere onderzoekers voor ogen hadden. Terwijl het Human Genome Project genomisch DNA had gepresenteerd als een enkele letterreeks (de reeks), en onderzoekers vervolgens variaties hadden gecatalogiseerd die voornamelijk uit duizenden kleine verschillen van een of twee letters bestonden, ontdekten new school genetici eigenaardigheden: enorme duplicaties, gapende gaten en uitgestrekte stukken repetitieve segmenten, gezamenlijk bekend als kopienummervarianten. Stel dat je een boek koopt, zegt Wigler. We zijn gewend om boeken te krijgen met de omslag rechts, de pagina's op volgorde en ze vertellen een doorlopend verhaal. Maar stel je een uitgever voor die zijn pagina's dupliceerde, enkele pagina's liet vallen, de volgorde van de pagina's veranderde. Dat is wat er gebeurt in het menselijk genoom. Dat is variatie in kopienummers.

Deze vorm van mutatie blijkt verrassend vaak voor te komen in de menselijke genetische tekst. De groep van Wigler ving voor het eerst een glimp op van het fenomeen in kankercellen, maar zijn vermoeden was dat soortgelijke publicatiefouten ook een rol zouden kunnen spelen bij ziekten zoals autisme. En ja hoor, toen de onderzoekers de genomen van mensen met autisme onderzochten, vonden ze vaak vreemde, grootschalige duplicaties of deleties van DNA - mutaties die niet aanwezig waren in de moeder of vader. Het feit dat ze niet geërfd waren, suggereerde sterk dat het recente verminkingen van de genetische tekst waren, vrijwel zeker ontstaan ​​in de sperma- of eicellen van de ouders.

Naarmate meer families deelnamen aan het onderzoek en naarmate de technologieën voor het identificeren van mutaties verbeterden, schetste dit oeuvre een nieuw beeld van de genetica van autisme (inderdaad, de genetica van neurocognitieve aandoeningen meer in het algemeen), wat bevestigt dat de novo mutaties en kopie-nummervariaties verantwoordelijk voor veel gevallen van de aandoening. En deze mutaties lijken vooral veel voor te komen in genen die de neurologische ontwikkeling en cognitie beïnvloeden.

Jessica Park
Het Chrysler-gebouw met perihelium en Venusovergang #2
2004

In oktober identificeerde Wigler's groep - met medewerkers waaronder Eichler aan de Universiteit van Washington en Matthew State aan de Universiteit van Californië, San Francisco - tot 300 genen die mogelijk verband houden met autisme. Zevenentwintig daarvan geven een aanzienlijk verhoogd risico wanneer ze worden verstoord door deze zeldzame nieuwe mutaties. Elke specifieke de novo-mutatie is zeldzaam genoeg om te worden gevonden in minder dan 1 procent van de autismepopulatie, maar samen kunnen ze 50 procent van alle gevallen van autisme uitmaken, zegt Fischbach van de Simons Foundation.

Sommige van deze genen zijn actief in de eerste weken van de prenatale hersenontwikkeling; anderen schakelen na de geboorte in versnelling. Sommige beïnvloeden de functie van synapsen, de verbindingen tussen zenuwcellen; andere beïnvloeden de manier waarop DNA in cellen wordt verpakt (en geactiveerd). één gen, CHD8 , die eerder door de Eichler-groep in verband werd gebracht met kinderen met een ernstige vorm van autisme, is ook in verband gebracht met schizofrenie en een verstandelijke beperking. Subtypes van autisme lijken geassocieerd te zijn met mutaties in bepaalde genen, wat zou kunnen beginnen met het verklaren van al lang bestaande mysteries, zoals waarom sommige gevallen van autisme ernstige symptomen veroorzaken, terwijl andere meer bescheiden gedragstics veroorzaken.

De bevindingen geven ook inzicht in waarom autisme zo vaak voorkomt. Laat me een kritisch punt benadrukken, en een van de grootste inzichten die voortkomen uit de genetica van autisme, zegt Jonathan Sebat, een professor aan de Universiteit van Californië, San Diego, die eerder in het laboratorium van Wigler werkte en hielp bij het onthullen van dit nieuwe genetische landschap . We hebben niet helemaal begrepen hoe plastisch het genoom is, in de zin van hoeveel nieuwe mutatie er is. Het genoom muteert, evolueert voortdurend en er is een gestage instroom van nieuwe mutaties in de populatie. Elk geboren kind heeft ongeveer 60 nieuwe veranderingen in hun DNA-sequentie, en [één op] elke 50 geboren kinderen heeft minstens één grote herschikking. Dit is echt een belangrijke bijdrage aan ontwikkelingsstoornissen.

Een andere verrassende ontdekking is dat bepaalde delen van het menselijk genoom bijzonder gevoelig lijken voor verstoring. Niet alleen lijken sommige van deze genetische hotspots verband te houden met vele vormen van autisme, maar sommige hebben een diepe en belangrijke evolutionaire geschiedenis. Als je ze terug in de tijd traceert, zoals het laboratorium van Evan Eichler is begonnen te doen, kun je een glimp opvangen van de opkomst van precies de eigenschappen die mensen van alle andere dieren onderscheiden. Het is een beetje een gek idee, zegt Eichler, maar het is alsof autisme de prijs is die we betalen voor het hebben van een geëvolueerde menselijke soort.

Variaties in kopienummers in een specifieke hotspot op de korte arm van chromosoom 16 zijn bijvoorbeeld in verband gebracht met autisme. Door het DNA van chimpansees, orang-oetans, een Neanderthaler en een Denisovan (een andere archaïsche mens) te vergelijken met het genoom van meer dan 2500 hedendaagse mensen, waaronder velen met autisme, heeft Xander Nuttle, een lid van Eichler's groep, dit kunnen bekijken gebied op het chromosoom ondergaan dramatische veranderingen door de evolutionaire geschiedenis. bekend als BOLA2 dat lijkt instabiliteit te bevorderen. Niet-menselijke primaten hebben maximaal twee exemplaren van het gen; Neanderthalers hebben er twee; hedendaagse mensen hebben er drie tot veertien, en de meerdere exemplaren van het gen verschijnen in vrijwel elk monster dat de onderzoekers hebben bekeken. Dit suggereert dat de extra exemplaren van de BOLA2 gen, dat mensen vatbaar maakt voor neurologische ontwikkelingsstoornissen zoals autisme, moet ook enig genetisch voordeel opleveren voor de menselijke soort. Anders zou evolutionaire druk de duplicaties uit het genoom hebben weggevaagd. Met andere woorden, dezelfde duplicaties die tot autisme kunnen leiden, kunnen ook leiden tot wat Eichler genetische kwekerijen noemt waarin nieuwe genvarianten ontstaan ​​die de cognitie of een andere menselijke eigenschap verbeteren.

Tijdens een bijeenkomst van de American Society of Human Genetics afgelopen herfst, meldde Nuttle dat dit mutatiegevoelige gebied, dat meer dan twee dozijn genen bevat die verband houden met neurocognitieve functie, grenst aan een intrigerend gen

De evolutionaire draai aan dit hele verhaal, zegt Eichler, is dat ons genoom echt is ingesteld om te mislukken, in de zin dat we geneigd zijn te verwijderen en te dupliceren. De keerzijde is dat dat selectieve nadeel wordt gecompenseerd door de opkomst van nieuwe genen die ons cognitief een voordeel hebben opgeleverd.

Jeroen Pomp
Dieren en Planten (Animals and Plants)
2010

Diagnose van hoop

Ondanks de recente vooruitgang in de genetica van autisme, is er niet veel verschil op behandelingsniveau. Thomas Insel, directeur van het National Institute of Mental Health, plaatste de nieuwe bevindingen in perspectief in een interview met een verslaggever van de Simons Foundation tijdens de bijeenkomst van de Society for Neuroscience afgelopen november. Dit is een ongelooflijke periode van ontdekkingen geweest, zei Insel, maar families zijn op zoek naar interventies, geen papieren.

Naarmate genetische onderzoekers meer genen identificeren die betrokken zijn bij autisme, beginnen ze gevallen van autisme te classificeren op basis van hun associatie met bepaalde mutaties. Zo verzamelde het team van Eichler onlangs een groep patiënten met een mutatie in de CHD8 gen. En kijk eens aan, zegt Eichler, de individuen deelden veel symptomen: 73 procent had bijvoorbeeld ernstige maag-darmproblemen ( CHD8 , ontdekten de onderzoekers later, is ook actief in de darm). Dergelijke bevindingen kunnen op hun beurt op een dag wijzen op genspecifieke interventies. De hoop op lange termijn is dat naarmate meer zeldzame mutaties die verband houden met autisme worden ontdekt, de aangetaste genen de neiging zullen hebben om te convergeren op manieren die moleculaire routes suggereren die cruciaal zijn voor neurologische ontwikkeling en functie. Onderzoekers wijzen er snel op dat de novo-mutaties slechts een deel van het autismeverhaal zijn. Wetenschappers blijven jagen op erfelijke mutaties en veelvoorkomende variaties die ook een belangrijke rol kunnen spelen. Maar door de novo mutaties te gebruiken om enkele van de betrokken genen in de schijnwerpers te zetten, hebben Wigler en anderen nieuwe hoop gegeven aan het veld. Hoewel Wigler toegeeft dat er nog een lange weg te gaan is voordat genetische bevindingen zich vertalen in bruikbare medicijnen, ziet hij therapeutische mogelijkheden in de aard van die mutaties. Omdat de kinderen met autisme één slecht gen en één goed gen hebben, denk ik dat er manieren moeten zijn om dat goede gen actiever te maken en waarschijnlijk dingen om te keren, zegt hij.

De genetische bevindingen suggereren ook dat er in de verre toekomst nog meer dramatische (en ethisch provocerende) vormen van therapie mogelijk zijn. Voor veel van de genen waarvan we nu denken dat ze belangrijk zijn voor autisme, zijn de genen in wezen [actief] na acht tot zestien weken van ontwikkeling, zegt Eichler. Je moet dus niet alleen vroeg een diagnose stellen, maar sommige mensen beweren dat je vroeg moet ingrijpen om een ​​groot verschil te maken. En omdat veel van de genen in kwestie ook verband houden met intelligentie, zegt Wigler, zal het verleidelijk zijn om opkomende technologieën zoals prenatale genoomanalyse en precieze nieuwe genbewerkingstools te gebruiken als onderdeel van bredere interventies in cognitieve ontwikkeling. Het is een beetje gevaarlijk om er gebruik van te maken, voegt hij eraan toe, omdat we naar designerbaby's gaan en de... Gattaca wereld. De autismewereld brengt ons wel oog in oog met wat sciencefiction-dingen.

Hoe dringend Wigler de puzzel van autisme ook wil begrijpen, zelfs hij houdt zich aan bepaalde beperkingen van zijn nieuwsgierigheid. Op de vraag of hij ooit in de verleiding was gekomen om opnieuw contact te maken met David, de autistische jongen die zijn oorspronkelijke interesse in de ziekte inspireerde, deinsde hij praktisch terug. Nee, zei hij snel. Dat zou indringend zijn. Maar hij kan nog steeds niet stoppen met praten over de broer van zijn oude vriendin met zoiets als ontzag. Het was niet alsof hij probeerde anders te zijn, weet je? Dat was hij niet, zei hij. Als er iets was, deed hij waarschijnlijk het tegenovergestelde. Maar hij was gewoon heel anders. En het was iets wonderbaarlijks.

Stephen S. Hall, een wetenschapsschrijver gevestigd in New York, doceert wetenschapscommunicatie en journalistiek aan de New York University. Zijn laatste verhaal voor MIT Technology Review was de nieuwe toolbox van Neuroscience.

zich verstoppen