211service.com
De bittere pil van gepersonaliseerde geneeskunde
Zonder de grote variabiliteit tussen individuen, merkte de 19e-eeuwse arts William Osler op, zou geneeskunde net zo goed een wetenschap kunnen zijn en geen kunst. Er zal altijd ruimte zijn voor kunst in de geneeskunde, maar de komst van diagnose en behandeling op basis van moleculaire kennis van ziekten verschuift de vergelijking beslist naar de wetenschap. Bijna vanaf het moment dat het Human Genome Project zijn conceptsequentie in 2000 voltooide, is de intieme genetische kennis die het verschafte vergezeld van beloften van een krachtige, op maat gemaakte vorm van geneeskunde. Visionairs praten over mensen die hun volledige genetische sequenties op gepersonaliseerde cd's dragen, over medicijnen die kunstig zijn aangepast aan individuele anatomie, en over diagnostische tests die voorspellen wie waarschijnlijk zal reageren op een bepaald medicijn, wie waarschijnlijk slecht zal reageren en wie er waarschijnlijk geen baat bij heeft helemaal niet.
Gewapend met details van individuele variatie, konden biologen patiënten in subgroepen verdelen en voorspellen welke waarschijnlijk een agressieve of indolente vorm van een ziekte heeft en die op het ene medicijn zou reageren in plaats van op het andere. Allen D. Roses van GlaxoSmithKline en Duke University School of Medicine hebben voorspeld dat deze benadering, farmacogenetica genaamd, de praktijk en economie van de geneeskunde zal veranderen, en de populaire media hebben die boodschap opgepikt en versterkt. In 2001 Werkweek prees gepersonaliseerde geneeskunde als een idee dat tot de verbeelding spreekt van biotech-futuristen, en Nieuwsweek suggereerde dat als farmacogenetica werkt, de dagen van one-size-fits-all-therapie de weg van bloedzuigers zouden kunnen gaan.
Dit verhaal maakte deel uit van ons nummer van februari 2003
- Zie de rest van het nummer
- Abonneren
Maar onder die extravagant rooskleurige en enigszins wensdromen voorspellingen liggen belangrijke wetenschappelijke, economische en maatschappelijke vragen, te beginnen met een van de haalbaarheid. David Altshuler, directeur van het Medical and Population Genetics-programma aan het Whitehead Institute van MIT en endocrinoloog in het Massachusetts General Hospital, wijst erop dat gepersonaliseerde geneeskunde een model blijft, een hypothese van de manier waarop medische zorg zal evolueren. Het genoom gaat allerlei dingen mogelijk maken, maar het zal pas over 20 jaar gebeuren, zegt hij. Langs de weg zal gepersonaliseerde geneeskunde waarschijnlijk een aantal stekelige problemen oproepen: de belangrijkste daarvan is de paradox dat hoe persoonlijker de geneeskunde, hoe minder interessant het bedrijf. Zoals talloze waarnemers hebben opgemerkt, zijn grote farmaceutische bedrijven verslaafd geraakt aan blockbuster-medicijnen. Het richten op een kleinere subgroep van een patiëntenpopulatie richt zich per definitie op een kleinere markt.
Theoretisch gezien is een economisch voordeel van gepersonaliseerde geneeskunde dat klinische proeven efficiënter en met een grotere kans op succes kunnen worden uitgevoerd wanneer onderzoekers zo specifiek patiënten kunnen selecteren om te testen. Maar hoe klein moet de taart van potentiële patiënten krimpen voordat deze economisch niet langer rendabel is? Bovendien is gepersonaliseerde geneeskunde niet zonder sociale implicaties. Een technologie die identificeert wie baat heeft bij een nieuwe behandeling, identificeert automatisch wie zal niet profiteren ook.
Onderzoekers, durfkapitalisten en economen knagen aan deze vragen en vragen zich af hoe het veld van gepersonaliseerde geneeskunde zich daadwerkelijk zal ontwikkelen. Ondanks de overtuigende wetenschap vinden sommige investeerders dat de economie nog steeds veel te wensen overlaat, althans op korte termijn. Een durfkapitalist die anonimiteitsnotities vroeg. De visie van gepersonaliseerde geneeskunde is dat je naar het kantoor van je dokter gaat, je vinger laat prikken, een druppel bloed geeft, en het zal in een machine worden gedaan - precies daar in het kantoor - die u zal vertellen welk medicijn voor u gaat werken. Maar we hebben niet veel bedrijven gezien met een levensvatbaar bedrijfsmodel op dit gebied.
Het uitzicht vanuit het lab is anders. De behandelingen die we momenteel gebruiken om de meeste patiënten te behandelen, zijn schromelijk ineffectief. Bij diabetes type 2 reageren veel mensen niet, zegt Altshuler. Als het waar zou zijn dat je vijf tot tien procent van de markt zou kunnen identificeren, ze op een gecontroleerde en geperfectioneerde manier zou kunnen identificeren en behandelen, zou ik dat fantastisch vinden, en ik denk dat je er ook geld mee zou kunnen verdienen.
Hobbelige weg
Gezien de onzekerheden zouden degenen die de weg van gepersonaliseerde geneeskunde inslaan, heel goed kunnen leren van Genentech, de biotechpionier uit South San Francisco, CA, en zijn ervaring met het creëren van een kankermedicijn genaamd Herceptin. Er waren toen maar weinig mensen die het verband legden, maar de ontwikkeling van Herceptin - van de ontdekking van een oppervlaktemarker op borstkankercellen in 1982 tot de goedkeuring door de Amerikaanse Food and Drug Administration van een geneesmiddel dat gericht was op die marker in september 1998 - is een nuttige studie van de financiële risico's, klinische problemen, sociale gevolgen en rijke beloningen van gepersonaliseerde geneeskunde.
Het bepalende kenmerk van elke vorm van gepersonaliseerde geneeskunde is de biomarker, een soort biologische vingerafdruk die een subset van de patiëntenpopulatie onderscheidt. Herceptin is gebaseerd op een markereiwit dat op het oppervlak van kwaadaardige cellen zit. Het werd neu genoemd toen het voor het eerst werd ontdekt door de groep van Robert Weinberg aan het MIT in 1982 en beter bekend als Her-2 na zijn onafhankelijke isolatie in 1985 door Genentech-wetenschapper Axel Ullrich. Het molecuul luistert naar signalen die een cel vertellen te groeien en zich te vermenigvuldigen. Grote aantallen van deze receptormoleculen blijken aanwezig te zijn in bepaalde agressieve borstkankers omdat het gen voor de receptor tot overexpressie wordt gebracht.
Al in 1987 was duidelijk geworden dat slechts 25 tot 30 procent van de vrouwen met borstkanker het Her-2-gen tot overexpressie bracht en baat zou kunnen hebben bij een medicijn dat het groeisignaal blokkeert. Maar tegen 1990 hadden wetenschappers van Genentech een medicijn ontwikkeld dat het Her-2-eiwit zou blokkeren en theoretisch groeisignalen naar een kankercel zou blokkeren. We dachten er toen niet echt aan in termen van geïndividualiseerde geneeskunde, zegt Debu Tripathy, een oncoloog aan het Southwestern Medical Center van de Universiteit van Texas, die deelnam aan de vroege testen van het medicijn aan de Universiteit van Californië, San Francisco.
Splintergroepen
De Herceptin-case biedt meervoudige lessen voor gepersonaliseerde geneeskunde. Maar misschien wel de meest kritische van die lessen betreft wat men de sociologie van de diagnostiek zou kunnen noemen. Ondanks al zijn kracht om artsen te helpen de behandeling doelgericht te maken, kan de precisie van moleculaire genetica gemakkelijk een residu van medische frustratie genereren. Wat zeg je tegen iemand die niet in aanmerking komt voor het medicijn? vraagt Platner van de National Breast Cancer Coalition. In die zin kunnen ontwikkelaars van gepersonaliseerde geneeskunde onbedoeld subgroepen van patiënten onteigenen. En naarmate het vermogen om te fractioneren toeneemt, zou gepersonaliseerde geneeskunde het onbedoelde effect kunnen hebben van het creëren van veel splinters van groepen die te klein zijn om de economie van verdere medicijnontwikkeling te rechtvaardigen. Een pleitbezorger van een patiënt zegt: Het nadeel is: hoe zit het met iets dat zeer effectief is, maar slechts voor één procent van de patiëntenpopulatie? Wordt dat ontwikkeld?
Wetenschappers van het National Human Genome Research Institute zijn zich terdege bewust van de mogelijkheid van dergelijke problemen. De rol van de overheid is om te werken aan de fragmenten van de patiëntenpopulaties die de farma niet gaat oppikken, zegt een overheidsonderzoeker die heeft meegewerkt aan de ontwikkeling van het vijfjarenplan van het instituut. Die discussies zijn nog vroeg, maar dat is al een punt van zorg, en het is een reëel probleem.
Een ander nevenprobleem van gepersonaliseerde geneeskunde is de nauwkeurigheid van de diagnostische tests. Nogmaals, het voorbeeld van Herceptin biedt een waarschuwende les. De eerste test die is ontwikkeld om de Her-2-status van een vrouw te meten, identificeert doorgaans 10 tot 20 procent van de patiënten onjuist, zegt Tripathy. Met andere woorden, de diagnose was nauwelijks definitief, en zowel de fout-positieven als de fout-negatieven veroorzaakten veel frustratie bij borstkankerpatiënten. Afgelopen augustus keurde de FDA het gebruik goed van een verbeterde op genen gebaseerde test om te bepalen welke patiënten in aanmerking komen voor Herceptin. De nieuwe test is waarschijnlijk iets nauwkeuriger, zegt Tripathy. Maar in dat niemandsland tussen statistieken en menselijke emotie, kunnen de levens van veel patiënten worden verstoord door onnauwkeurige diagnoses. Ik kan voorzien dat dit gebeurt met veel medicijnen, waar de diagnose geen eenvoudig ja-of-nee antwoord geeft, zegt Platner.
Belofte en gevaar
Het verhaal van Herceptin biedt een bemoedigende epiloog over de ontwikkeling van medicijnen voor de kleine markt. De jaarlijkse verkoop van het medicijn begon bescheiden op $ 188 miljoen in 1999. Maar de verkoop is gestaag gestegen tot ongeveer $ 346 miljoen in 2001, en Genentech heeft het medicijn behendig op de markt gebracht en het mogelijke gebruik ervan uitgebreid. Oorspronkelijk goedgekeurd voor patiënten met de Her-2-marker die uitgezaaide borstkanker hadden ontwikkeld en niet reageerden op alle andere vormen van chemotherapie, wordt Herceptin getest als aanvullende therapie na een operatie voor borstkanker en in gevallen van eierstok- en longkanker waarbij Her-2 is overexpressie.
Rituxan, een geneesmiddel tegen kanker ontwikkeld door IDEC Pharmaceuticals en op de markt gebracht door Genentech, heeft een vergelijkbaar patroon gevolgd. De FDA keurde het medicijn in 1997 goed voor non-Hodgkin-lymfoom, een kanker die bepaalde cellen van het immuunsysteem aantast met een oppervlaktemarker genaamd CD-20. Die marker zorgt voor een gerichte aanval op kwaadaardige cellen. Genomische analyse identificeert genexpressiepatronen die correleren met de progressie van de ziekte; een dergelijke analyse zal uiteindelijk van invloed zijn op behandelbeslissingen. Van een initiële verkoop van $ 162,6 miljoen in 1998, het eerste volledige jaar op de markt, behaalde Rituxan een omzet van $ 818,7 miljoen in 2001 en was goed op weg om tegen het einde van 2002 een medicijn van een miljard dollar te worden met uitgebreid gebruik. gericht op non-Hodgkin-lymfoom kan een rol spelen bij andere ziekten, zoals chronische lymfatische leukemie en reumatoïde artritis, dus de markt kan zich nog verder uitbreiden.
Dus de baanbrekende medicijnen van gepersonaliseerde geneeskunde brengen berichten van zowel voorzichtigheid als belofte over: voorzichtigheid met betrekking tot het effect dat gerichte biomarkers kunnen hebben op een patiëntenpopulatie, evenals de manier waarop de reactie van die patiënten op hun beurt het testen van kandidaat-geneesmiddelen en de publieke opinie kan beïnvloeden. perceptie van een bedrijf. Beloof dat een patiëntenpopulatie kan worden geïdentificeerd en behandeld met een gericht medicijn dat een grotere werkzaamheid biedt, en dat non-responders de verwoestingen van giftige, ineffectieve behandelingen kunnen worden bespaard. En beloof ook dat zelfs een medicijn dat gericht is op specifieke biomarkers economisch goede vooruitzichten kan hebben. De kunst zal zijn om de belofte waar te maken zonder al te veel rechteloze patiënten achter te laten.
Hoe hobbelig en grillig Herceptins reis naar de markt ook was, het dient als inspiratie voor hedendaagse beoefenaars van gepersonaliseerde geneeskunde. Ik weet zeker dat Genentech moest worstelen met de beslissing van: als maar 20 tot 25 procent van de bevolking reageert, hoe gaan we dan concurreren?', zegt Ginsburg van Millennium. Maar iemand moest de eerste zijn, en ik vind het geweldig dat ze het hebben gedaan.
Ondanks de economische uitdagingen en maatschappelijke problemen die verband houden met gepersonaliseerde geneeskunde, lijkt de rol ervan in de toekomst van de medische zorg vrijwel zeker. Niet alleen gaat gepersonaliseerde geneeskunde gebeuren, betoogt Stephen Laderman, manager van de afdeling moleculaire diagnostiek van Agilent Labs' Life Science Technologies Laboratory, in Palo Alto, CA, maar het gaat binnenkort gebeuren, deels omdat steeds meer patiënten leren om elke kennis te eisen die hun beslissingen over ziektebehandeling zal versterken. Naarmate patiënten meer te weten komen over hun mogelijkheden en onderzoekers meer te weten komen over de moleculaire bijzonderheden van de ziekten van hun patiënten, kan gepersonaliseerde geneeskunde voor velen nog steeds een bittere pil zijn om te slikken, maar het zal de moeite waard zijn om te gebruiken als tegengif tegen de verwoestingen van ziekten .