De dokter van bijna verloren zaken

Als hoofd van het Undiagnosed Diseases Program bij de National Institutes of Health neemt William Gahl '72 de verbijsterende zaken aan die farmaceutische bedrijven niet willen behandelen. Door

• georgina gustin archiefpagina

26 februari 2020

Dr William Gahl Jared Soares

Donna Appell was een jonge, doodsbange moeder toen ze de telefoon opnam in haar huis in Long Island en de National Institutes of Health in Washington, DC belde.

Haar dochter, Ashley, was geboren met een zeldzame genetische aandoening, het Hermansky-Pudlak-syndroom, een mogelijk fatale vorm van albinisme waarvan de gevolgen bloedstollingsproblemen en longschade kunnen zijn. We waren wanhopig, want ze was extreem ziek en bloedde en was een erg ziek kind, herinnert Appell zich. Ik ben een verpleegster en ik was op een dag aan het werk en een van de artsen zei: Ashley's geval is een NIH-geval.

Dus Appell noemde het een van 's werelds meest prestigieuze medische onderzoeksinstellingen. Ik zat te huilen aan de telefoon met de telefoniste, en ik werd doorverwezen naar deze dokter, en het was Dr. Gahl, herinnert ze zich. Het was een ongelooflijk moment. Ik had het gevoel dat ik God had bereikt.

Mensen die aan zeldzame ziekten lijden, en hun families, voelen zich vaak in de steek gelaten door een medische instelling die wordt bepaald door de praktische en economische aspecten van de geneeskunde, een systeem dat is gericht op het vinden van benaderingen die het grootste aantal patiënten zullen genezen.

Maar William Gahl '72 richt zich op het uitzonderlijke, het schijnbaar flukse, het onbekende. Zijn berekeningen zijn anders.

Zowel een kinderarts als een biochemisch geneticus, Gahl heeft bijna vier decennia bij NIH doorgebracht, waar hij 's werelds meest prominente expert is geworden op het gebied van zeldzame metabole ziekten. Hij was 16 jaar klinisch directeur van het National Human Genome Research Institute, hij is auteur of co-auteur van 511 collegiaal getoetste artikelen en de lijst met onderscheidingen die hij heeft gewonnen, waaronder de hoogste van de American Medical Association, de Dr. Nathan Davis Award for Outstanding Government Service: past niet op één pagina. Zijn collega's noemen hem een ​​superdiagnosticus.

Bij de 33-jarige dochter van Donna Appell, Ashley, werd als kind het Hermansky-Pudlak-syndroom vastgesteld. Edmund J. Coppa

Tegenwoordig leidt hij het Undiagnosed Diseases Program bij NIH, dat hij min of meer eigenhandig in 2008 lanceerde met ongeveer $ 280.000 aan startkapitaal. Tot dusver hebben Gahl en zijn collega's in het programma 23 nieuwe genetische aandoeningen en ziektefenotypes ontdekt.

Appell herinnert zich nog levendig haar eerste gesprek met Gahl, toen ze de toestand van haar dochter beschreef.

Hij was erg geïnteresseerd, maar afgemeten, en hij zei me de andere gevallen die ik kende op te schrijven. Dat waren er toen ongeveer twintig, zegt ze. Ik had het gevoel dat dit de kans van mijn leven was.

Gahl nodigde Ashley uiteindelijk uit voor NIH, waar ze de indexzaak werd - de eerste persoon met Hermansky-Pudlak die werd bestudeerd door de onderzoekers van het centrum. Dat onderzoek leidde uiteindelijk tot een ommekeer in het medische begrip van de ziekte. In de loop van tientallen jaren identificeerden Gahl en zijn collega's drie van de negen genen waarvan nu bekend is dat ze Hermansky-Pudlak veroorzaken en bepaalden de natuurlijke geschiedenis of progressie van de aandoening. Dankzij dit onderzoek konden ze de variaties opsporen die leiden tot littekens in longweefsel, bekend als longfibrose, wat het ademen bemoeilijkt en de meest voorkomende doodsoorzaak is voor mensen met bepaalde soorten Hermansky-Pudlak.

Hij is ook een medisch bestuurslid van het Hermansky-Pudlak Syndrome Network, dat Appell is begonnen en nog steeds runt.

Hij is zo groot in zijn universum, maar vergeet nooit dat we hier zijn. Hij beantwoordt ons heel snel en beantwoordt al mijn domme vragen, zegt Appell. Hij kwam naar onze eerste jaarlijkse conferentie, die we in onze woonkamer hadden. Hij komt nog steeds naar onze jaarlijkse conferentie. Het is onze 27e. Hij heeft er nog nooit een gemist - in 27 jaar.

Gahl en zijn collega's werken momenteel samen met andere onderzoekers aan een veelbelovende remedie voor de longfibrose geassocieerd met Hermansky-Pudlak. Na preklinische studies te hebben voltooid, bestudeert het laboratorium van Gahl het nu in een diermodel, en de planning voor klinische proeven is de volgende. De onderzoekers hopen dat het op een dag patiënten zoals Ashley, die in december 33 werd, zou kunnen helpen. Toen ze voor het eerst naar NIH kwam, waren mensen met Hermansky-Pudlak verbijsterd over hun toestand en hadden ze geen hoop op genezing. Het werk van Gahl heeft hen een duidelijk pad voorwaarts gegeven - en de overtuiging dat genezing mogelijk is. Het zou ook de grotere populatie van patiënten kunnen helpen bij wie longfibrose andere oorzaken heeft.

Dit is een beetje ingewikkeld

Als 's werelds grootste klinische onderzoeksziekenhuis bruist het NIH Clinical Center van belofte en intensiteit. Gahl, 69, schrijdt door de saaie, smalle gangen met de atletische houding van de worstelaar die hij op de middelbare school en universiteit was. In zijn hoekkantoor op de 10e verdieping heeft hij M&M's op zijn bureau voor bezoekers en een zak chips opgeborgen in een halfgesloten la. Zijn vrouw, Mary, met wie hij vier kinderen heeft, werkt op een middelbare school en heeft hem gewaarschuwd voor het uitdelen van traktaties zonder goede hygiëne. Hij bewaart de M&M's nu in een pot met tuit en vult deze met een trechter, om elk handmatig contact te vermijden. Ze dacht dat ik een echte dokter zou worden, zegt hij met een wrange glimlach. Wat niet lukte.

Gahl heeft een pot M&M's op zijn bureau staan ​​voor bezoekers. Jared Soares

Gahls bureau is bedekt met papieren en boeken en fluorescerende post-it-notities. Zijn computermonitor staat op twee enorme volumes van De metabole en moleculaire basis van erfelijke ziekten - de bijbel voor biochemische genetici, voor het eerst geschreven door zijn meest invloedrijke professor aan het MIT, John Stanbury. Gahl heeft bijgedragen aan latere edities.

Toen ik aan het MIT werkte, wilde ik aangeboren fouten maken in het metabolisme, wat de handelsnaam is voor biochemische genetica, zegt Gahl, met loafers op de rand van een la terwijl hij achterover leunt in zijn stoel. Hij was daar de vader van en bij het MIT werkte ik in zijn lab. Ik heb eindelijk een paar hoofdstukken kunnen schrijven.

Gahl groeide op in de omgeving van Milwaukee en was de eerste in zijn klas alle 16 kwartalen dat hij de Jezuïeten Marquette High School bijwoonde. Elk kwartaal hadden ze erevergaderingen, herinnert zich zijn jongere broer Robert Gahl '74, die hem naar het MIT volgde en nu huisarts is in het oosten van centraal Wisconsin, waar hij nog steeds huisbezoeken doet. Bill ging zo vaak het podium op dat ze ze 'Bill Gahl Assemblies' begonnen te noemen.

Onze moeder liet ons geen groot hoofd krijgen. Ze vertelde ons: 'Je mag niet opscheppen - je hoort je gave te gebruiken', voegt hij eraan toe. Bill gebruikt zijn gave.

Aan het MIT voltooide Gahl in drie jaar alle vereiste lessen voor zijn major biochemie. Dus begon hij medische cursussen te volgen aan Harvard, zegt zijn broer. Hij hoefde niet veel lessen te volgen, want hij wist altijd meer dan de professoren daar. Na zijn afstuderen aan het MIT ging hij rechtstreeks naar de medische school aan de Universiteit van Wisconsin, waar hij tegelijkertijd aan zijn doctoraat werkte.

Er zijn veel mensen die slimmer zijn dan ik in de wereld, maar werken helpt me dingen te begrijpen. Ik kan niet op het strand liggen. Ik werk zaterdag en zondag. Dat is wanneer je dingen voor elkaar krijgt.

Gahl schrijft zijn prestaties eenvoudig toe aan hard werken. Er zijn veel mensen in de wereld die slimmer zijn dan ik, maar werken helpt me dingen te begrijpen, legt hij uit. Ik kan niet op het strand liggen. Ik werk zaterdag en zondag. Dat is wanneer je dingen voor elkaar krijgt.

Hij gaat rechtop in zijn stoel zitten en draait zich naar zijn computer om uit te leggen hoe hij zijn onderzoek uitvoert. Eerst vinden we het gen, hij begint.

Dan pauzeert hij. Intuïtief het gebrek aan biochemische expertise in de persoon met wie hij spreekt, probeert hij de best mogelijke manier te vinden om de complexiteit van medische genetica over te brengen - hoe de onderzoeksjacht over 3,2 miljard basenparen in het menselijk genoom leidt tot de bron van een ziekte die niemand heeft ooit eerder een diagnose gesteld. Dat is een beetje ingewikkeld, zegt hij.

Waarom niet?

Gahl ging naar het MIT als wiskundevak, maar werd daar vrij vroeg van weerhouden, zegt hij. Terwijl hij in het laboratorium van Stanbury werkte en cursussen biochemie en biologie volgde, vond hij een pad in het ontluikende veld van medische genetica dat zijn zoekende, op onderzoek gerichte geest aansprak. Het was fascinerend voor mij om te zien dat al deze paden die ik bestudeerde de oorzaken van ziekte waren, zegt hij. Er was ook een serviceprobleem. Ik wilde arts worden om de zorg voor patiënten te verbeteren, en ik zag een goede toegang daartoe die behoorlijk academisch was. Zijn gretigheid om all-in te gaan op de academici maakte hem tot een anomalie. De meeste medische studenten schuwen dit spul, zegt hij. Ze willen geen paden onthouden. Zijn collega's zeggen nu dat hij een verbazingwekkend vermogen heeft om ziekteroutes op verzoek terug te roepen. Dat, zegt Gahl, kwam van zijn lestijd aan het MIT.

Met zijn MD en PhD in de hand deed Gahl onderzoek en onderwijs op de afdeling kindergeneeskunde van de Universiteit van Wisconsin-Madison toen hij in 1981 solliciteerde voor een stafbeurs bij het Interinstitute Medical Genetics Program van de NIH.

Binnen het volgende decennium had hij de biochemische oorzaak gevonden van cystinose, een zeldzame ziekte waarbij het aminozuur cystine zich ophoopt in sommige organen, meestal de nieren. Voordat de ontdekking van Gahl leidde tot de ontwikkeling van een effectieve behandeling, was deze fataal. In 1989 was hij hoofd van de afdeling Humane Genetica van het National Institute of Child Health and Human Development. In 2002 werd hij klinisch directeur van het National Human Genome Research Institute, hoofd van de sectie biochemische genetica van dat instituut en hoofd van het intramurale programma van het Office of Rare Diseases.

Mijn bazen stopten steeds, hij grapt over zijn opkomst door de rangen.

Tijdens zijn vroege jaren bij NIH raakte Gahl bevriend met Stephen Groft, die als contactpersoon voor de FDA fungeerde en een belangrijke architect was van de Orphan Drug Act van 1983, die de farmaceutische industrie prikkels geeft om ook te investeren in onderzoek naar geneesmiddelen voor populaties klein om blockbuster-winsten te beloven. Hij en ik waren hecht omdat we allebei gek zijn op zeldzame ziekten, zegt Gahl.

Groft legde aan Gahl uit dat 6% van de oproepen naar NIH van het publiek afkomstig zijn van mensen die niet precies weten wat er met hen aan de hand is, ondanks dat ze jarenlang zorg hebben gezocht in grote medische centra in het hele land. De meesten zijn wanhopig op zoek naar hulp.

Het moeilijkste is om een ​​diagnose te krijgen, zegt Groft. Totdat je de diagnose krijgt, weet je niet wat je moet doen. Je kunt de symptomen behandelen, maar dat is het beste wat je kunt doen. Als u eenmaal een diagnose heeft gekregen, kunt u ergens ter wereld naar andere onderzoeksprotocollen zoeken, belangengroepen voor patiënten zoeken of een natuurhistorisch onderzoek doen.

Groft kreeg uiteindelijk financiering die Gahl zou helpen bij het lanceren van het Undiagnosed Diseases Program (UDP) in 2008. Het rommelige programma begon met slechts een paar werknemers, dus de grootste uitdaging voor Gahl was om de hulp in te roepen van onderzoekers en artsen om de stortvloed aan aanvragen te lezen die elke keer binnenkomen. jaar. (Van de ongeveer 400 die doorkomen, accepteert het programma er ongeveer 125.)

William Gahl bij de National Institutes of Health Jared Soares

We werden overspoeld met kaarten, herinnert Gahl zich. Ik was aangewezen op mijn collega's. Toen dat uiteindelijk te zwaar werd, kreeg Gahl meer geld en begon hij zijn eigen werknemers in dienst te nemen. Hij is nu ongeveer 30.

Patiënten die in het programma zijn opgenomen, komen naar de NIH voor vijf dagen evaluatie door het team van onderzoekers dat Gahl heeft samengebracht. Veel van het werk wordt gedaan nadat de patiënt is vertrokken, terwijl de onderzoekers beginnen aan het tijdrovende proces van het beoordelen van de genetische gegevens. (Van de meer dan 1.200 die tot het programma zijn toegelaten, hebben er meer dan 300 een diagnose gekregen.)

Klinisch neuroloog Camilo Toro, een UDP-medewerker, zegt dat Gahl niet is zoals de prototypische academische arts bij een conventionele onderwijsinstelling - of zelfs bij NIH. Hij heeft een ongelooflijk menselijk gevoel dat veel barrières doorbreekt die je aantreft in de context van ons werk, zegt hij. We bespreken zeer, zeer complexe gevallen. Je zit met 10 collega's om de tafel en iedereen zegt: 'Nee, het kan niet' of 'Dit experiment is onmogelijk.' Iedereen brengt een reden aan waarom iets niet kan. Als het Bill's tijd is, zegt hij: 'Waarom niet? Wat zou er voor nodig zijn?'

Op zijn cv, dat 35 pagina's telt, komt het woord wij vaker voor dan enig ander voornaamwoord.

Hij aarzelt niet om het auteurschap aan een collega te geven, zegt Toro. Hij is ongelooflijk gul met deze dingen.

Je zit met 10 collega's om de tafel en iedereen zegt: 'Nee, het kan niet', of 'Dit experiment is onmogelijk.' Als het Bill's tijd is, zegt hij: 'Waarom niet? Wat zou er voor nodig zijn?'

Hoe een mens te zijn?

De eerste grote doorbraak van de UDP was het vinden van de genetische oorzaak van een ongebruikelijke vaatziekte die negen mensen trof, waaronder vijf broers en zussen uit Kentucky en Ohio.

Leden van de familie kwamen naar de UDP en klaagden over pijn in hun benen en zeiden dat het pijn deed om te lopen. De onderzoekers schreven dit toe aan een onvoldoende bloedtoevoer naar de benen, veroorzaakt door verkalking in de bloedvaten. Maar er was ook een bijzonder ongebruikelijke bevinding: er ontwikkelden zich nieuwe bloedvaten in de benen van de patiënt om bloed te leveren. Het was zo ongebruikelijk dat de UDP de patiënten meteen accepteerde.

Toen de artsen hoorden dat de ouders van de broers en zussen achterneefjes waren, richtten ze zich op de ongeveer 1% van het genoom van de patiënten dat was afgeleid van een gemeenschappelijke voorouder. In die fractie van het genoom zou elke mutatie die zich voordeed aanwezig zijn op beide kopieën (allelen) van het gen waarin het zich bevindt, waardoor waarschijnlijk de genfunctie wordt vernietigd. Ze vonden uiteindelijk zo'n biallele mutatie en toonden aan dat het de ziekte veroorzaakte.

Dit speld-in-een-hooiberg-scenario klinkt misschien zo zeldzaam dat het buiten deze patiënten nauwelijks wordt toegepast. Maar de bevinding zou een beter begrip kunnen betekenen van andere ziekten met verkalking, waaronder vaatziekten, en de resultaten werden gepubliceerd in het New England Journal of Medicine.

De onderzoekers bedachten een logge naam voor de aandoening: arteriële calcificatie door een tekort aan CD73.
We zaten erbij en dachten: hoe kunnen we het noemen? Omdat het acroniem ACDC is, zegt Gahl. The New England Journal of Medicine zou dat niet accepteren, maar we blijven het ACDC voor eikels noemen.

Op zijn bureau staat een mok met de titel van het AC/DC-nummer Highway to Hell.

De bevinding en de publicatie ervan versterkten de reputatie van het programma en hielpen momentum te creëren voor de opbouw van een nationaal netwerk van 12 onderzoekscentra en een internationaal netwerk van zeldzame-ziekteprogramma's in 16 landen. Op een recente doordeweekse dag bereidde Gahl zich voor om naar Parijs te vliegen om te spreken op een conferentie van het International Rare Diseases Research Consortium, waar hij een succesvolle oproep deed voor steun voor het opstellen van een lijst van zeldzame ziekten die internationaal erkend zullen worden.

Maar thuis bij de NIH is er altijd vraag naar zijn aanwezigheid. Nadat de UDP was gelanceerd, werden zijn rondes daar zo populair dat iedereen die wilde meeluisteren niet in de kamer van de patiënt zou passen. Dus nu worden patiënten vervoerd naar een grotere vergaderruimte, waar hij een interview aan het bed houdt. Ik denk dat het wat geneeskunde leert, maar het leert ook hoe je een arts moet zijn, zegt hij. En, misschien zelfs breder, hoe je een mens kunt zijn.

Tegenwoordig zitten UDP-rondes altijd vol met studenten en stagiaires die graag willen worden vrijgelaten uit de beslotenheid van het laboratorium en willen leren van een NIH-held die ook ongewoon benaderbaar en geestig is. Op een keer kwam de brandweercommandant en vroeg enkele mensen om te vertrekken omdat de kamer zo vol was.

Het algemene idee is om context aan het werk te geven - dat er een veel groter doel is dan de Western-blot of de sequencing gedaan te krijgen, zegt Toro. Het is bedoeld om jonge studenten duidelijk te maken dat er een mens aan het einde van de pipet zit.

Door de miljarden basenparen in het menselijk genoom te doorzoeken, probeert Gahl de mysteries van uitzonderlijk zeldzame ziekten te ontrafelen. Maar in die zeldzaamheid gelooft hij dat de UDP nieuwe doorbraken zal maken voor biochemie, celbiologie en geneeskunde . Bill kan helpen om dingen genetisch te identificeren en op te lossen, zegt zijn broer. Voor de hele mensheid. Hij doet het op wereldschaal.

Maar voor Bill Gahl is het veel eenvoudiger dan dat. Ik ben een dokter, zegt hij.

Hij kijkt op zijn horloge en verontschuldigt zich. Er is een collega jarig, zegt hij, en hij verontschuldigt zich voor taart.

zich verstoppen