De donkere materie van het genoom

Wat we weten over de fundamentele erfelijkheidswetten begon vorm te krijgen in een kloostertuin in Moravië in het midden van de 19e eeuw, toen Gregor Mendel in de loop van meerdere jaren geduldig erwtenplanten kruiste en de nakomelingen scheidde volgens hun onderscheidende kenmerken. eigenschappen, en ontdekte de wiskundige grondslagen van moderne genetica. Sinds de herontdekking van Mendels werk een eeuw geleden, heeft het vocabulaire van Mendeliaanse overerving - dominante genen, recessieve genen en uiteindelijk de notie van ziektegenen in onze eigen tijd - elk biologisch gesprek over genetica gekleurd. De boodschap komt neer op één enkele premisse: uw unieke mix van fysiologische eigenschappen en ziekterisico's (gezamenlijk bekend als uw fenotype) kan worden afgelezen in de precieze volgorde van chemische basen, of letters, in uw DNA (uw genotype).

Er ontbreekt iets: Geneticus Joseph Nadeau heeft voorbeelden gevonden van wat hij noemt funky genetische effecten die het mysterie van ontbrekende erfelijkheid zouden kunnen helpen verklaren.

Maar wat als - behalve in het geval van enkele zeldzame aandoeningen met één gen zoals de ziekte van Tay-Sachs - de premisse een aanzienlijk deel van de overerving negeert? Wat als de DNA-sequentie van een individu slechts een deel van het verhaal van zijn of haar erfelijke ziekten en eigenschappen verklaart, en we de DNA-sequenties van ouders en misschien zelfs grootouders moeten kennen om te begrijpen wat er werkelijk aan de hand is? Vóór het Human Genome Project en het tijdperk van wijdverbreide DNA-sequencing, zouden die vragen belachelijk hebben geleken voor onderzoekers die ervan overtuigd waren dat ze beter wisten. Maar moderne genomica is tegen een Mendeliaanse muur aangelopen.

Dit verhaal maakte deel uit van ons nummer van januari 2011

• Zie de rest van het probleem
• Abonneren

Grootschalige genomische studies van de afgelopen vijf jaar hebben voornamelijk geen gemeenschappelijke genen opgeleverd die een belangrijke rol spelen bij complexe menselijke ziekten. Meer dan drie dozijn specifieke genetische varianten zijn bijvoorbeeld in verband gebracht met diabetes type 2, maar samen is gevonden dat ze ongeveer 10 procent van de erfelijkheidsgraad van de ziekte verklaren - het aandeel variatie in een bepaalde eigenschap dat kan worden verklaard door genetica in plaats van dan door omgevingsinvloeden. De resultaten waren vergelijkbaar voor hartaandoeningen, schizofrenie, hoge bloeddruk en andere veelvoorkomende kwalen: het mysterie is bekend geworden als het ontbrekende erfelijkheidsprobleem. Francis Collins, directeur van de National Institutes of Health, heeft soms met tegenzin verwezen naar de donkere materie van het genoom - een analogie met de enorme hoeveelheden onzichtbare massa in het universum die astrofysici hebben afgeleid, maar waar ze tientallen jaren mee hebben geworsteld om ze te vinden.

Joseph H. Nadeau was op zoek naar mechanismen die de ontbrekende componenten van erfelijkheid zouden kunnen verklaren. En bijna overal waar hij kijkt, vindt hij voorheen onvermoede manieren van overerving.

Nadeau, die tot voor kort voorzitter van de genetica was aan de Case Western Reserve University in Cleveland en nu directeur onderzoek en academische zaken is bij het Institute for Systems Biology in Seattle, heeft onderzoeken gedaan die aantonen dat bepaalde eigenschappen bij muizen worden beïnvloed door specifieke varianten van DNA dat op de chromosomen van hun ouders of grootouders verscheen, maar niet alleen voorkomt. Transgenerationele genetica, zoals hij deze ongebruikelijke overervingspatronen noemt, past gedeeltelijk onder de paraplu van traditionele epigenetica - het idee dat chemische veranderingen veroorzaakt door blootstelling aan de omgeving en ervaringen DNA kunnen wijzigen op een manier die ofwel een normaal vocaal gen dempt of de stem van een gen dat tot zwijgen was gebracht. Onderzoekers zijn begonnen te ontdekken dat deze veranderingen erfelijk zijn, ook al veranderen ze alleen het patroon van genexpressie, niet de eigenlijke genetische code. Toch is het zowel verontrustender als diepgaander om te suggereren, zoals hij doet, dat genen die een voorouder droeg maar niet doorgaf, eigenschappen en ziekten in volgende generaties kunnen beïnvloeden.

Kijk eens naar de resultaten van een experiment dat Nadeau en zijn collega Vicki R. Nelson afgelopen augustus publiceerden. Ze creëerden een ingeteelde muizenstam en vergeleken vervolgens twee sets vrouwtjes die genetisch identiek waren op één klein verschil na: de ene set had een vader wiens Y-chromosoom afkomstig was van een andere muizenstam en een andere set genetische varianten bevatte. Dat had de dochtermuizen helemaal niet mogen beïnvloeden, omdat vrouwtjes het Y-chromosoom niet erven. Maar de aanwezigheid van dat niet-geërfde DNA in de vorige generatie oefende een diepgaand effect uit op veel van de meer dan 100 eigenschappen die werden getest in de twee sets vrouwelijke nakomelingen, wier eigen DNA precies hetzelfde was. Deze resultaten, concludeerden Nelson en Nadeau, suggereren dat transgenerationele genetische effecten qua frequentie en sterkte wedijveren met conventionele genetica.

In een aparte maar even verontrustende reeks experimenten ontdekken Nadeau en zijn medewerkers dat de impact van een bepaald gen afhangt van alle andere genen eromheen. Nadeau is niet de enige wetenschapper die deze complexe gen-gen-interacties identificeert, maar hij en zijn collega's hebben een unieke reeks genetisch gemanipuleerde muizen gecreëerd die hen en andere wetenschappers ongekend nauwkeurige hulpmiddelen geeft voor het ontleden van deze situationele genetica om te laten zien hoe de varianten in de moleculaire omgeving van een gen beïnvloedt de manier waarop het zich gedraagt.

Bevindingen als deze zouden, samen genomen, licht kunnen werpen op het probleem van ontbrekende erfelijkheid, maar ten koste van de dominantie van traditionele Mendeliaanse ideeën over hoe overerving werkt. Zittend op het buitendek van het Institute for Systems Biology op een recente middag, kauwend op een broodje terwijl watervliegtuigen afdaalden naar de skyline van Seattle, herinnerde Nadeau zich dat hij hierover een lezing had gegeven op een conferentie enkele jaren geleden en daarna ontdekte dat een prominente Ivy League de aanwezige geneticus, die hij weigerde te noemen, kon de ketterse ideeën gewoon niet uit zijn hoofd krijgen. Hij kwam naar me toe na het gesprek, herinnerde Nadeau zich, en zei: 'Dit kan niet waar zijn bij mensen.' Ik kwam hem de volgende dag bij het ontbijt tegen en hij zei: 'Dit kan niet waar zijn bij mensen.' En toen de bijeenkomst voorbij was, kwam ik hem tegen op het vliegveld, en hij kwam naar me toe en zei: 'Dit kan niet waar zijn bij mensen.' Of zoals een andere vooraanstaande genoomwetenschapper ooit tegen Nadeau zei tijdens een bijeenkomst in Europa ,,Als er bij mensen transgenerationele effecten optreden, zijn we de klos.

Dat wil zeggen, ontdekken dat zijn bevindingen van toepassing zijn op mensen, zou de DNA-sequentie van een persoon loskoppelen van haar of zijn eigenschappen, waardoor veel van het werk dat wetenschappers hebben gedaan om de genetische bronnen van complexe ziekten te vinden en medicijnen te ontwikkelen die daarop gericht zijn, in twijfel wordt getrokken. In een tijd waarin bedrijven het DNA van klanten tegen een vergoeding analyseren, zouden deze ideeën de resultaten veel moeilijker medisch te interpreteren en veel ingewikkelder maken om te beoordelen bij het stellen van een diagnose of het berekenen van het ziekterisico.

Eric J. Topol, hoofd van genomics-onderzoek bij het Scripps Research Institute in La Jolla, Californië, is het ermee eens dat genomics plotseling een stuk ingewikkelder is geworden. Er zijn veel niet-Mendeliaanse dingen aan de hand, zegt hij, en er is veel dat we moeten uitzoeken dat niets te maken heeft met de DNA-sequentie.

GENETICA VERNIETIGEN
In 2009 publiceerde een groep onderzoekers in Nederland een verbluffende studie over de genetica van menselijke lengte - verbluffend omdat het niet veel van een genetische component kon vinden in een van de meest voor de hand liggende erfelijke menselijke eigenschappen. De groep analyseerde 54 recent geïdentificeerde genetische locaties waarvan statistische analyse suggereerde dat ze de belangrijkste bijdragen aan de lengte waren en ontdekte dat ze allemaal samen slechts 4 tot 6 procent van de lengtevariantie bij duizenden proefpersonen uitmaakten.

De ontbrekende erfelijkheidsgraad in het lengteonderzoek typeert veel recente onderzoeksrapporten waarin grootschalige genetische screenings, bekend als genoombrede associatiestudies, een groot aantal genen (of op zijn minst genetische buurten) hebben geïdentificeerd die statistisch geassocieerd zijn met een biologische eigenschap zoals lengte of een ziekte als zwaarlijvigheid, maar verklaren mysterieus weinig van de neiging om in gezinnen te rennen. Wat interessant is aan de bevindingen van Nadeau is dat hoewel ze de betekenis van afzonderlijke genen en de DNA-sequenties van individuen verminderen, het onderzoek de betekenis van familiegeschiedenis behoudt - en in sommige opzichten vergroot, aangezien zelfs de genetische varianten die ouders en grootouders die niet via het DNA worden doorgegeven, lijken de eigenschappen van hun kinderen of kleinkinderen te beïnvloeden.

Nadeau, die zilverharig en opgewekt is, heeft onderzoek gedaan naar wat hij soms funky genetische resultaten noemt sinds ongeveer 10 jaar geleden geavanceerde sequencing-technologieën beschikbaar kwamen. Sommige van die resultaten zijn gesuggereerd door traditionele epigenetica, die begonnen is veranderingen op te sporen die van de ene generatie op de andere worden overgedragen bij dieren, ook al blijft de basis-DNA-sequentie hetzelfde. (Onderzoekers hebben bijvoorbeeld ontdekt dat ratten waarvan de cognitieve prestaties waren verbeterd door omgevingsfactoren, die verbeteringen kunnen doorgeven aan hun nakomelingen.) Maar waar dat veld zich doorgaans heeft gericht op chemische modificaties van DNA, breidt Nadeau's werk het begrip epigenetica uit met genetische effecten. die kunnen worden overgedragen door verschillende moleculaire spelers: ribonucleïnezuren (of RNA's), die krachtige regulerende effecten op DNA uitoefenen.

Het belangrijkste bewijs voor Nadeau's algemene opvattingen over onconventionele manieren van overerving kwam voort uit een proefschriftproject dat een van zijn studenten rond 2001 begon. In de lange traditie van misleidend doctoraatsadvies vertelde iedereen Man-Yee Lam dat haar project saai, afgeleid en nauwelijks de moeite waard; gedurende vijf of zes jaar suggereerde niets in haar resultaten iets anders. De focus van het project was testiculaire kiemceltumoren. Het werd pas veel later duidelijk dat het experiment de eerste rigoureuze demonstratie was van een transgenerationeel effect, wat aantoonde dat genetische variaties in een ouder - ook al werden ze niet doorgegeven aan nakomelingen - de ziekterisico's bij die nakomelingen drastisch konden veranderen.

Lam ging op zoek of ze interacties tussen verschillende modifier-genen kon identificeren - interacties die de gevoeligheid voor teelbalkanker bij muizen zouden vergroten. Ze vond veel van deze interacties (sommige behoorlijk sterk), voltooide haar scriptie en studeerde af. Toen de groep de resultaten begon op te schrijven voor publicatie, merkten ze iets heel eigenaardigs op: de effecten waren ook opgetreden bij sommige controledieren die uit dezelfde oorspronkelijke populatie waren gefokt. Met andere woorden, mannen die waren gefokt om de ziektemutaties niet te erven, hadden nog steeds een statistisch significante toename van hun risico op zaadbalkanker, simpelweg omdat de ouders een bepaalde genetische variant bezaten. De resultaten suggereerden dat er stukjes DNA bij ouders kunnen zijn die de eigenschappen van kinderen beïnvloeden, zelfs als de kinderen dit stukje ouderlijk DNA niet hebben geërfd.

Zelfs vóór publicatie in 2007 begon Nadeau de bevindingen te beschrijven - tot beslist gemengde recensies. Hij zegt: Als het genetici waren, waren er allerlei technische [bezwaren] of 'Het is niet eerlijk om hierover in het openbaar te praten. Dit is ook gewoon te ingewikkeld - het is te alles !' Eentje zei zelfs: 'Probeer je de genetica te verpesten?'

VOLLEDIG GEK
Nadeau probeert natuurlijk niet de genetica te ruïneren, maar de andere hoofdfocus van zijn onderzoek, waarbij gen-geninteracties in genetisch gemanipuleerde muizen betrokken zijn, daagt ook de veronderstellingen van moderne Mendelians uit. Terwijl conventionele genomische studies aannemen dat een aantal individuele genen onafhankelijk bijdragen aan complexe ziekten, heeft de groep van Nadeau onderzocht hoe genen kunnen samenwerken om ziekte te veroorzaken of, verrassend genoeg, deze te onderdrukken. Bepaalde genetische varianten neutraliseren andere ziektegenen, zodat iemands vatbaarheid voor ziekte meer kan afhangen van het gecombineerde effect van alle genen op de achtergrond dan van de ziektegenen op de voorgrond.

Als dit fenomeen wijdverbreid is, heeft het belangrijke implicaties voor de geneeskunde. Hoewel er routinematig enorme middelen worden besteed aan het zoeken naar ziektegenen, suggereert het onderzoek naar gen-gen-interacties - meestal bij muizen maar in toenemende mate bij mensen - dat het minstens zo productief kan zijn om beschermende en neutraliserende genetische varianten te identificeren die de effecten van pathologische varianten. Het begrijpen van de biologie van deze beschermende varianten zou nieuwe routes kunnen bieden voor ziektepreventie en -behandeling. De mechanismen waarmee ze hun effecten uitoefenen, zouden zelfs de basis kunnen vormen voor nieuwe medicijnen.

Om zijn experimenten uit te voeren, ontwikkelden Nadeau en zijn medewerker, genoompionier Eric Lander, 22 substammen van een veel bestudeerde muizenstam genaamd Black 6 door systematisch een ander chromosoom in elke muis te vervangen door het overeenkomstige chromosoom van een andere stam, bekend als A/J. Het idee van al dit mixen en matchen was om een ​​sterk gecontroleerd systeem te creëren voor het bestuderen van gen-gen-interacties, deels om te bepalen hoeveel een bepaald gen bijdraagt ​​aan de erfelijkheid van een ziekte of eigenschap. Door een vreemd chromosoom in te voeren terwijl de rest constant bleef, konden de onderzoekers de invloed van elk nieuw geïntroduceerd gen berekenen. Toen Nadeau en zijn collega's het ene chromosoom na het andere inbrachten tegen de verder stabiele achtergrond en vervolgens de genetische effecten maten, ontdekten ze dat de mate waarin een gen de erfelijkheid van een bepaalde eigenschap beïnvloedde, dramatisch groter was dan wat meer conventionele genomische studies hadden voorspeld . De implicatie is dat de potentie - en, zou Nadeau ontdekken, de werking - van ziektegenen moeten veranderen met de context die door andere genen op andere chromosomen wordt gecreëerd.

Om te illustreren hoe ingewikkeld dit idee is, springt Nadeau uit zijn stoel en rent naar het whiteboard in zijn kantoor, waar hij snel schetst hoe deze compleet gekke contextafhankelijke effecten zelfs binnen een enkel chromosoom kunnen werken. De experimenten richten zich op een genetische variant die ze hebben geïdentificeerd op chromosoom 6 in de A/J-muizen die het dier volledig beschermt tegen obesitas. Wanneer ze het chromosoom in Black 6-muizen laten vallen, zijn ook zij beschermd tegen obesitas. Maar zo eenvoudig is het niet. Wanneer onderzoekers een beetje van het DNA van de A/J-stam in een groot deel van chromosoom 6 in de Black 6-muizen naaien, zijn de resulterende muizen zwaarlijvig. Wanneer ze een deel van het Black 6-DNA wegknippen en vervangen door meer A/J-DNA, wordt het resistentiegen actief en zijn de muizen mager. Maar als ze nog meer A/J-DNA aan dit hybride chromosoom toevoegen, schakelt het resistentiegen weer uit. Deze on-off genetica gaat door, zelfs wanneer de onderzoekers extreem kleine delen van chromosoom 6 toevoegen of aftrekken. In feite, hoe klein het stukje DNA ook is, eraan knabbelen geeft afwisselend weerstand tegen zwaarlijvigheid en verwijdert ze. De reden is niet bekend, maar de grotere boodschap is dat het effect van elke variant afhankelijk lijkt te zijn van de genetische omgeving. Dat effect zien we de hele tijd, zegt Nadeau. Altijd! Overal, in elke eigenschap waar we naar kijken.

Nadeau's groep is ook begonnen deze genetisch gemanipuleerde muizen te gebruiken om transgenerationele effecten gerelateerd aan obesitas te onderzoeken. In onderzoek dat enkele maanden geleden werd gepubliceerd, toonde David Buchner, een onderzoeker bij Case Western Reserve, aan dat een van de stammen, die een genetische variant bezit die resistentie tegen obesitas verleent, deze resistentie kan doorgeven aan nakomelingen die de variant niet erven. De aanwezigheid van het resistentiegen in de vaderlijke afstammingslijn - in de vader of in de grootvader - was voldoende om door voeding veroorzaakte obesitas te remmen en de eetlust te verminderen bij muizen die anders genetisch aanleg hadden om dik te worden.

GEZONDE GENEN
Kunnen mensen ook niet-Mendeliaanse vormen van overerving ervaren, met name het complexe gen-gen-spel dat Nadeau steeds weer bij muizen aantreft?

Enkele jaren geleden lanceerde Eric Topol een systematische poging om de genetica van ouderen met een bijzonder goede gezondheid te bestuderen. De onderzoekers zochten proefpersonen die aan een reeks strenge criteria voldeden: ze moesten 80 jaar of ouder zijn, vrij van chronische ziekten en geen langdurige medicijnen gebruiken.

Topol vermoedde aanvankelijk een Mendeliaanse verklaring voor hun medische geluk: hij dacht dat ze erin waren geslaagd om te voorkomen dat variantgenen, of allelen, waarvan bekend is dat ze in verband worden gebracht met ziekten, worden geërfd. Nadeau dacht daar anders over. Hij voorspelde in feite dat mensen in de studie ziektegerelateerde gemuteerde genen zouden hebben zoals iedereen; wat hun ongewone gezondheid verleende, vermoedde hij, waren de complexe gen-gen-interacties die hij bij muizen had gezien, waarbij bepaalde genetische varianten op de achtergrond de effecten van pathologische mutaties konden neutraliseren. Het oorspronkelijke uitgangspunt - en Eric en ik hadden hier een weddenschap over - is dat wanneer ze de sequentie zouden bepalen, ze vrij zouden zijn van ziekteverwekkende genen, herinnert Nadeau zich. Mijn argument was dat ze dezelfde hoeveelheid ziekteverwekkende mutaties hebben als ieder ander, maar ze hebben ook varianten die die ziekten onderdrukken.

Het onderzoek loopt nog en het blijkt, zoals Nadeau voorspelde, dat honderden proefpersonen net zoveel ziekteverwekkende genen bezitten als leden van de controlegroep, die in dit geval bestaat uit mensen die meer dan tien jaar overleden zijn. geleden. Volgens de conventionele Mendeliaanse genetica zouden mensen met deze risico-allelen vatbaarder moeten zijn voor ziekten. En inderdaad, conventionele genetische tests zouden wijzen op een verhoogd risico op ziekten die ze nooit hebben ontwikkeld. Maar de resultaten van Topol geven aan dat je de impact van een bepaalde ziektevariant niet kunt meten, tenzij je weet welke andere varianten zich op de achtergrond bevinden, mogelijk inclusief enkele die ziektegenen wijzigen of ertegen beschermen. Dus Nadeau en Topol hebben gepleit voor een systematische zoektocht naar modificerende genen en beschermende allelen die de schadelijke effecten neutraliseren van de ziektegerelateerde varianten waar iedereen naar op zoek was.

Het klinkt misschien als een dramatische breuk, maar Nadeau zegt dat deze uitzonderingen op Mendeliaanse patronen geen verrassing zouden moeten zijn. Mendel koos de eigenschappen waar hij eenvoudige genetica zou krijgen, legt hij uit. Wat Mendel zei klopt. Maar het is niet de hele waarheid.

Stephen S. Hall is een in New York woonachtige schrijver wiens recente boeken onder meer zijn: Wijsheid: van filosofie tot neurowetenschap en Grootte doet er toe , wat de genetica en biologie van lengte verklaart.

zich verstoppen