211service.com
De dood van een patiënt zal het onderzoek naar kant-en-klare immuuncellen om kanker te behandelen niet vertragen
De aanpak zou patiënten in grote nood sneller kunnen behandelen tegen een lagere prijs, maar er blijven vragen over de veiligheid. 8 september 2017
Afbeelding met dank aan Cellectis
Een baanbrekende therapie die genetisch gewijzigde immuuncellen gebruikt om een vaak dodelijke vorm van bloedkanker bij kinderen te behandelen, heeft in augustus een belangrijke mijlpaal bereikt toen de Amerikaanse Food and Drug Administration het goedkeurde. De zeer gepersonaliseerde behandeling, CAR-T-therapie genaamd, maakt gebruik van de eigen immuuncellen van een patiënt en duurt ongeveer drie weken om te produceren - twee factoren die bijdragen aan het prijskaartje van $ 475.000.
Soortgelijke therapieën zijn in de pijplijn, maar de kosten en tijd die nodig zijn om elke dosis te maken, kunnen deze levensreddende behandelingen onbereikbaar maken voor patiënten die ze hard nodig hebben. Om deze problemen aan te pakken, werken academische en commerciële laboratoria al aan een nieuwere aanpak: een die gebruikmaakt van immuuncellen van een gezonde donor in plaats van van de patiënt. Het idee is dat deze behandelingen in bulk kunnen worden vervaardigd en direct beschikbaar zijn wanneer een patiënt ze nodig heeft. En één donormonster zou hypothetisch een dozijn - of zelfs honderden - doses kunnen maken.
Het is een zeer aantrekkelijk concept, zegt Bruce Levine, een professor in gentherapie voor kanker aan de Perelman School of Medicine van de Universiteit van Pennsylvania, die hielp bij de ontwikkeling van CAR-T-cellen. Het is duidelijk dat er patiënten in nood zijn van wie we geen adequate cellen kunnen genereren.
Deze therapieën, die als kant-en-klare immuuncellen worden genoemd, hebben hun eigen problemen. De FDA stopte deze week twee klinische proeven met een kant-en-klare therapie ontwikkeld door het Franse biotechbedrijf Cellectis nadat een 78-jarige patiënt was overleden. Het bedrijf doet nog steeds onderzoek naar het overlijden en CEO André Choulika zegt niet ontmoedigd te zijn door de tegenslag. Maar de tragedie onderstreept dat deze therapieën nog niet klaar zijn voor prime time, ondanks hun potentiële voordelen ten opzichte van gepersonaliseerde CAR-T-therapieën.
Gepersonaliseerde CAR-T-therapieën, zoals degene die op de markt wordt gebracht door Novartis en is goedgekeurd door de FDA, worden gemaakt met behulp van de eigen T-cellen van een patiënt, een type immuuncel. De T-cellen van de patiënt worden verwijderd en genetisch gewijzigd om een nieuw gen te bevatten dat codeert voor een eiwit, bekend als een chimere antigeenreceptor of CAR. Dit eiwit vertelt de T-cellen van een patiënt om kankercellen met een specifieke marker op hun oppervlak op te sporen en te doden. De gemodificeerde cellen worden vervolgens terug in de patiënt geïnfundeerd (zie 10 Breakthrough Technologies 2016: Immune Engineering).
De therapie is afhankelijk van de patiënt die al voldoende immuuncellen heeft om mee te werken, maar dat is niet het geval voor alle kankerpatiënten. Voorafgaande behandeling met chemotherapie kan deze cellen uitputten. De cellen van sommige patiënten zijn mogelijk niet gezond genoeg voor de procedure, en zuigelingen hebben ook nog niet genoeg immuuncellen in hun lichaam.
Zelfs als wetenschappers voldoende cellen uit patiënten kunnen halen, werkt het productieproces niet altijd. De wekenlange wachttijd betekent ook dat patiënten met snel voortschrijdende kankers kunnen overlijden voordat ze kunnen worden behandeld. In twee van Novartis' klinische onderzoeken voor zijn goedgekeurde medicijn Kymriah, werden in totaal 123 patiënten ingeschreven, maar 10 patiënten stierven voordat ze de therapie kregen, volgens gegevens die het bedrijf presenteerde tijdens een FDA-vergadering in juli. Voor nog eens negen patiënten waren wetenschappers niet in staat om de therapie te vervaardigen.
Isaac Ciechanover, CEO en president van Atara Biotherapeutics, dat kant-en-klare immuunceltherapieën voor kanker ontwikkelt, zegt dat het een voordeel is om cellen bij de hand te hebben voor zeer zieke patiënten. Je weet niet wat voor soort patiënt er door de deur gaat lopen, zegt hij. Het is essentieel om binnen enkele dagen na behoefte een breed scala aan cellen beschikbaar te hebben voor patiënten.
Een menselijke T-cel uit het immuunsysteem van een gezonde donor.
Cellectis denkt deze patiënten te kunnen behandelen met zijn kant-en-klare of universele T-cellen. Het productieproces is vergelijkbaar met traditionele CAR-T-therapieën, behalve dat het bedrijf donorcellen gebruikt en een extra stap toevoegt wanneer de cellen buiten het lichaam worden aangepast. Het bedrijf gebruikt een methode voor het bewerken van genen, TALEN's genaamd, om de receptor te verwijderen die T-cellen normaal gesproken gebruiken om binnendringende moleculen te detecteren.
Choulika zegt dat dit nodig is omdat je niet zomaar iemands cellen in een andere persoon kunt injecteren. De gedoneerde immuuncellen kunnen de lichaamscellen herkennen als vreemd en ze aanvallen. Normaal gesproken zou een T-cel een onderzoek in het lichaam moeten doen voor elke indringing van buitenaf, zegt hij. Door die T-celreceptor te verwijderen, zullen de donorcellen hopelijk geen aanval op de cellen van de ontvanger lanceren, wat een groot probleem was met kant-en-klare therapieën.
Dit was niet het geval bij de patiënt die stierf in de Cellectis-studie, maar hij kreeg wel andere ernstige bijwerkingen die eerder in CAR-T-studies werden gezien. De enige andere patiënt die tot nu toe met de therapie werd behandeld, een 58-jarige vrouw, kreeg soortgelijke maar minder ernstige bijwerkingen.
Het is een tragedie dat deze patiënt is overleden, maar het is eigenlijk een indicatie dat de therapie kan werken, zegt Levine. Als dat niet zo was, zou deze reactie niet zijn.
De FDA heeft de proeven opgeschort en Choulika zegt dat hij nog niet zeker weet wanneer ze zullen kunnen hervatten, maar hij zegt dat het bedrijf de doodsoorzaak van de patiënt onderzoekt. Een mogelijke verklaring is dat de T-cellen van gezonde patiënten krachtiger kunnen zijn dan die van zieke patiënten, zegt hij.
Een raad van toezicht op de veiligheid heeft aanbevolen de dosis te verlagen, die al lager was dan de hoeveelheid die werd gegeven in gepersonaliseerde CAR-T-onderzoeken. Het bepalen van de juiste dosis kant-en-klare cellen voor patiënten zal een groot obstakel zijn voor onderzoekers die deze therapieën ontwikkelen.
Ondertussen werken andere groepen aan verschillende kant-en-klare benaderingen. Novartis heeft interesse getoond in kant-en-klare therapieën en Kite Pharma, onlangs overgenomen door Gilead voor $ 11,9 miljard, zet het idee voort.
Het in San Diego gevestigde Fate Therapeutics werkt samen met Michel Sadelain van het Memorial Sloan Kettering Cancer Center om kant-en-klare CAR-T-cellen te ontwikkelen die zijn afgeleid van geïnduceerde pluripotente stamcellen - cellen die zijn afgeleid van bloed of huid die zijn geherprogrammeerd tot een embryonale staat . Deze stamcelcellen kunnen in elk type gespecialiseerde cel in het lichaam veranderen, inclusief immuuncellen. Scott Wolchko, CEO van Fate Therapeutics, zegt dat het idee is om gezonde T-cellen te kweken uit een enkele lijn stamcellen, die vervolgens kunnen worden gekloond en uitgebreid wanneer dat nodig is.
Van stamcel afgeleide immuuncellen kunnen echter enkele jaren verwijderd zijn van klinische onderzoeken. Geïnduceerde pluripotente stamcellen kunnen tumoren veroorzaken, en deze therapieën zijn slechts beperkt getest bij mensen. De FDA heeft nog geen op stamcellen gebaseerde therapie goedgekeurd.
Nog een andere benadering die in klinische proeven wordt opgenomen, maakt al snel gebruik van een ander type immuuncel, bekend als natuurlijke killercellen. Katy Rezvani, hoogleraar stamceltransplantatie en cellulaire therapie aan het MD Anderson Cancer Center, extraheert deze cellen uit donorstrengbloed en construeert ze om te werken als CAR-T-cellen om kanker te bestrijden. Ze zegt dat deze methode veel goedkoper kan zijn dan gepersonaliseerde CAR-T-therapieën.
Ik voorzie dat we meerdere producten uit één eenheid kunnen maken en ze kunnen invriezen zodat we die klaar kunnen hebben voor patiënten, zegt Rezvani.
Maar totdat deze nieuwe therapieën bij meer patiënten zijn getest, weten wetenschappers nog niet of ze net zo goed zullen werken als gepersonaliseerde CAR-T-therapieën.