De fontein van gezondheid

Gedurende het grootste deel van twee decennia heeft Richard Weindruch, een professor in de geneeskunde aan de Universiteit van Wisconsin-Madison, de helft van een kolonie van 78 resusapen een dieet gegeven dat voldoende is aan voeding maar ernstig beperkt in calorieën - 30 procent minder calorieën dan zijn aan de controlegroep gevoerd. Wetenschappers weten al bijna 70 jaar dat een dergelijke caloriebeperking de levensduur van knaagdieren verlengt, en Weindruch is vastbesloten om uit te zoeken of het ook de levensduur van een van de naaste verwanten van de mens kan verlengen.

Het is te vroeg om het antwoord zeker te weten. De apen in het laboratorium van Weindruch worden nu pas ouder. En met 80 procent van hen nog in leven, zijn er te weinig sterfgevallen om aan te geven of de dieren op het beperkte dieet langer zullen leven, zegt Weindruch. Maar één ding is al duidelijk: de apen op het beperkte dieet zijn gezonder. Ongeveer twee keer zoveel apen in de controlegroep zijn gestorven aan leeftijdsgerelateerde ziekten, en misschien wel het meest dramatische is dat geen van de dieren op het beperkte dieet diabetes heeft ontwikkeld, een belangrijke doodsoorzaak bij resusapen.

Dit verhaal maakte deel uit van ons nummer van maart 2006

• Zie de rest van het nummer
• Abonneren

Deze bemoedigende, zij het voorlopige, resultaten zullen zeker de weinigen opvrolijken die een streng caloriebeperkt dieet hebben gevolgd in de hoop langer te leven. Maar hun echte betekenis is het verdere bewijs dat ze leveren dat caloriebeperking de moleculaire en genetische gebeurtenissen beïnvloedt die veroudering en de ziekten van veroudering beheersen. Hoewel caloriebeperking onpraktisch blijft voor iedereen behalve de meest vastberaden lijners, biedt het een waardevol venster op de moleculaire en cellulaire biologie van ziekteresistentie en het verouderingsproces.

Tot ongeveer tien jaar geleden geloofden de meeste biologen dat het verouderingsproces niet alleen enorm complex was, maar ook onvermijdelijk. Mensen verouderen, namen ze aan, net zoals een oude auto dat doet: uiteindelijk valt alles gewoon uit elkaar. Toen ontdekte Cynthia Kenyon, een jonge moleculair bioloog aan de Universiteit van Californië, San Francisco, begin jaren negentig dat het muteren van een enkel gen, genaamd daf-2 , bij wormen verdubbelde hun levensduur. Voor de ontdekking, zegt Kenyon, dacht iedereen dat veroudering gewoon gebeurde. Om veroudering onder controle te houden, moest je alles repareren, dus het was onmogelijk. Het onderzoek van Kenyon suggereerde een overtuigend alternatief: dat een relatief eenvoudig genetisch netwerk de snelheid van veroudering regelde.

De race om de genetische fontein van de jeugd te vinden was begonnen. Binnen een paar jaar ontdekte Leonard Guarente, een bioloog aan het MIT, dat in gist een ander gen een vergelijkbare dramatische toename van de levensduur veroorzaakte. Kort daarna deden Guarente en zijn MIT-collega's nog een verrassende ontdekking: het gist-anti-aging-gen, genaamd meneer 2 , vereist voor zijn activiteit een gemeenschappelijk molecuul dat betrokken is bij tal van metabolische reacties. Guarente, zo leek het, had een mogelijk verband gevonden tussen een anti-verouderingsgen en dieet. Het gen, dacht Guarente, zou verantwoordelijk kunnen zijn voor de gezondheidsvoordelen van caloriebeperking; en inderdaad, het laboratorium bevestigde al snel dat caloriebeperking in gist alleen levensverlengende effecten had wanneer meneer 2 was aanwezig.

Sinds de ontdekking van deze en andere anti-verouderingsgenen in lagere organismen heeft de wetenschappelijke zoektocht naar genen die langer leven bij mensen, niet verrassend, veel publiciteit opgeleverd. Vaak verloren in de opwinding over het vooruitzicht van driecijferige verjaardagen, is echter een veel realistischere en directere implicatie van het onderzoek. Hoewel het vele decennia zou kunnen duren om te leren hoe de levensduur van mensen kan worden verlengd, als het al mogelijk is, gebruiken onderzoekers al inzichten die zijn verkregen uit onderzoeken naar veroudering en de effecten van caloriebeperking om nieuwe medicijnen te zoeken voor de behandeling van de vele ziekten die verband houden met oud worden .

De incidentie van veel ziekten, waaronder hart- en vaatziekten, de ziekte van Alzheimer en kanker, stijgt bijna exponentieel met de leeftijd. En hoewel we nog steeds niet precies weten waarom, hebben we doen weet dat caloriebeperking – in ieder geval bij proefdieren – het begin van een groot aantal van deze leeftijdsgebonden ziekten vertraagt. Mensen zijn verrast om te horen, want het roept echt de vraag op, hoe is dat mogelijk? Er moet een gemeenschappelijke metabolische component zijn. Maar niemand weet echt hoe al die ziekten met elkaar verbonden kunnen worden, zegt Guarente. Niettemin hopen sommige biologen dat een medicijn dat de moleculaire effecten van caloriebeperking nabootst, ook het begin van sommige of al deze ziekten kan vertragen.

Ten minste één bedrijf, Sirtris, een kleine maar zwaar gefinancierde startup in Cambridge, MA, gelooft dat het dicht bij het vinden van dergelijke medicijnen is. Het bedrijf, dat een indrukwekkende groep vooraanstaande moleculair biologen en genetici in zijn wetenschappelijke raad heeft, werd mede opgericht door David Sinclair, een voormalig postdoctoraal onderzoeker in het laboratorium van Guarente en nu een universitair hoofddocent aan de Harvard Medical School. Sirtris heeft honderden moleculen bedacht die het SIRT1-enzym activeren, dat wordt geproduceerd door de zoogdierhomoloog van meneer 2 . (Zeven verschillende SIRT genen zijn gevonden bij mensen; deze en hun homologen in andere soorten zijn gezamenlijk bekend als sirtuins.) Als het bedrijf op de goede weg is - en Sirtris zegt dat potentiële kandidaat-geneesmiddelen voor de behandeling van diabetes en neurodegeneratieve ziekten naar verwachting de komende jaren met voorlopige menselijke tests zullen beginnen - zullen de moleculen zou de genetische effecten van caloriebeperking kunnen nabootsen en de duidelijke gezondheidsvoordelen bieden zonder de nadelen ervan.

Het is bekend dat caloriebeperking het natuurlijke vermogen van het lichaam om ziekten te bestrijden aanzienlijk verbetert, zegt Sinclair. De essentiële vragen, zegt hij, zijn wat dat proces controleert en of we medicijnen kunnen ontwikkelen om het te richten. We gaan er niet vanuit dat we er alles van weten, maar we zijn er sterk van overtuigd dat sirtuins een belangrijk onderdeel zijn van wat een meesterlijk regelgevend systeem voor de menselijke gezondheid zou kunnen zijn.

oude gist
De identificatie van de levensverlengende effecten van meneer 2 in gisten was geen toeval: Lenny Guarente was al bijna tien jaar op zoek naar de oorzaken van veroudering van gist toen hij en zijn MIT-studenten zich in 1999 methodisch op het gen richtten. Het was een belangrijke bevinding, maar de echte betekenis ervan werd duidelijker de komende anderhalf jaar.

Eerst vonden Guarente en zijn studenten de meneer 2 gen in rondwormen. Aangezien gist en wormen miljarden jaren geleden evolutionair uiteenliepen, suggereerde de aanwezigheid van hetzelfde gen in beide organismen dat het door andere dieren, inclusief mensen, zou kunnen worden gedeeld. Toen kwam de bom. De uitdrukking van de meneer 2 gen vereiste de aanwezigheid van een ander molecuul, NAD genaamd; zoals elke bioloog wist, is NAD betrokken bij tal van metabolische reacties in veel organismen. deze bevinding dat meneer 2 was NAD-afhankelijk voor ons bedoeld? meneer 2 kan veroudering in verband brengen met de stofwisseling en dus met voeding, zegt Guarente. Zodra je deze activiteit ziet, kan een kind erop wijzen dat dit misschien verband houdt met caloriebeperking.

Misschien niet de meeste kinderen, maar andere moleculair biologen zagen zeker het verband, en laboratoria over de hele wereld begonnen al snel de effecten van meneer 2 . Wetenschappers wisten dat caloriebeperking een impact zou kunnen hebben op ziekte. En nu was er bewijs van een sterk verband tussen meneer 2 en caloriebeperking. Als je die bij elkaar optelt, zegt Guarente, kun je een hypothese formuleren dat: meneer 2 genen zullen invloed hebben op ouderdomsziekten.

Temidden van deze vlaag van onderzoek was het echter een artikel uit 2003 in het tijdschrift Natuur door Sinclair en zijn medewerkers die echt de aandacht trokken van degenen die hoopten de wetenschap van sirtuins in medicijnen te veranderen. Sinclair identificeerde een klasse van veel voorkomende chemicaliën, polyfenolen genaamd, die sirtuïnes activeren. De bevindingen suggereerden dat het mogelijk zou kunnen zijn om medicijnen met kleine moleculen te ontwikkelen die kunnen interageren met sirtuïnes en hun schijnbaar gunstige effecten kunnen activeren.

Zes maanden na de Natuur paper, richtte Sinclair Sirtris op met Christoph Westphal, toen een partner bij Polaris Venture Partners, een in Waltham, MA gevestigd durfkapitaalbedrijf. [Onthulling: Polaris algemene partner Robert Metcalfe is ingeschakeld Technologie Review's raad van bestuur.] Minder dan twee jaar later heeft de startup $ 45 miljoen aan risicofinanciering en een reeks kandidaat-geneesmiddelen die de SIRT1 en andere sirtuïnes bij zoogdieren. Volgens Westphal, nu CEO van Sirtris, hoopt het bedrijf binnen een paar jaar te beginnen met het testen van de veiligheid van de sirtuin-activators bij mensen. We streven ernaar om caloriebeperking na te bootsen met kleine moleculen, zegt Westphal. De grote doorbraak voor ons was om die kleine moleculen te vinden.

Ondertussen zijn leden van Sinclairs Harvard-lab bezig met het uitvoeren van experimenten op duizenden muizen om de voordelen van sirtuïnes bij de behandeling van ziekte en veroudering te bewijzen. De muizen worden opgestapeld in eindeloze rijen kleine, schone kooien, verpakt in een reeks afgesloten kamers. Sommige muizen, deels kaal en stijf met gewrichten, zijn genetisch gemanipuleerd om vroegtijdig te verouderen. Andere kooien bevatten dieren die genetisch voorbestemd zijn om darm- of prostaatkanker te krijgen, terwijl weer andere muizen neurologische stoornissen zullen ontwikkelen die verband houden met de ziekte van Alzheimer. De onderzoekers kruisen deze muizen met dieren die genetisch zijn gemanipuleerd om een ​​van de sirtuin-genen tot overexpressie te brengen, en volgen vervolgens hoe het met de nakomelingen gaat - of de sirtuïnes de ziekten bestrijden of vroegtijdige veroudering voorkomen. Alles bij elkaar genomen, is het een enorme inspanning om de rol van sirtuïnes bij zoogdieren te begrijpen, waarbij duizenden muizen verschillende stukjes van de puzzel leveren.

Aangezien de muizenexperimenten slechts een jaar oud zijn en muizen doorgaans ongeveer drie jaar leven, zijn de resultaten nog voorlopig. Er is bijvoorbeeld nog geen sluitend bewijs dat het activeren of tot overexpressie brengen van sirtuïnes de levensduur van de muizen verlengt. Maar Sinclair zegt dat de studies die tot nu toe zijn afgerond, allemaal aantonen dat de ziekten bij de muizen zijn verbeterd.

Opzoeken
Elixir Pharmaceuticals en Sirtris hebben veel gemeen. Beide firma's zijn opgericht om geneesmiddelen voor ouderdomsziekten te ontdekken, met behulp van kerntechnologie die is opgebouwd rond antiverouderingsgenen. Beide bevatten roosters van onderzoekers tegen veroudering van sterren, waarbij Elixir Guarente en Kenyon tot de oprichters telt. Elixir, slechts een paar kilometer van elkaar verwijderd, ligt aan de rand van de MIT-campus, terwijl Sirtris naast de universiteit van Harvard ligt.

Maar ondanks hun overeenkomsten lijken de twee bedrijven radicaal verschillende visies te hebben. Bij Elixir, dat in 1999 werd opgericht, is er geen bewijs van het soort jeugdige bravoure dat Sirtris kenmerkt. Op het whiteboard in zijn kleine kantoor schetst Peter DiStefano, Chief Scientific Officer van Elixir, geduldig en nauwgezet enkele van de stofwisselingsroutes die het bedrijf onderzoekt. Sommige hebben rechtstreeks betrekking op SIRT1 ; sommigen niet. Pijlen overlappen elkaar in een ingewikkeld netwerk; sommige pijlen dwalen gewoon af en wijzen naar onbekend terrein. Het punt van DiStefano is duidelijk: deze moleculaire mechanismen zijn enorm gecompliceerd en nog steeds niet volledig begrepen.

Het is moeilijk te zeggen wanneer we een kandidaat voor medicijnontwikkeling zullen krijgen [op basis van sirtuins]. Het is een beetje vroeg, zegt hij. Hij wijst naar een klein bordje boven zijn deur, zo geplaatst dat dit het laatste is dat je ziet als je het kantoor verlaat. Er staat: Het dier heeft altijd gelijk. De uitdaging, zegt DiStefano, is om de kennis van mechanismen op cellulair niveau te vertalen naar inzicht in effecten op het hele organisme. Je moet naar het hele dier kijken. Je kunt veel celgebaseerde experimenten doen en veel effecten in cellen zien, en dat zijn absoluut belangrijke uitgangspunten, maar je moet echt alles aan elkaar lijmen en uitzoeken wat er op organismaal niveau gebeurt.

Inderdaad, veel vragen over sirtuins blijven onbeantwoord. De genetische en moleculaire routes die betrokken zijn bij veroudering zijn complex, en hun details blijven veel in het geding. Of sirtuïnes daarin centraal staan, is eigenlijk nog steeds controversieel: andere laboratoria bestuderen verschillende genetische kandidaten voor zo'n meesterrol in het verouderingsproces. Het is nog een heel jong vakgebied en het lijdt onder een gebrek aan consensus, zegt Stephen Helfand, een professor in de biologie aan de Brown Medical School en ontdekker van een verouderingsgen genaamd indy (want ik ben nog niet dood) in fruitvliegjes. Over veel dingen zijn mensen het niet eens.

Zelfs sterke gelovigen in sirtuins wijzen erop dat wetenschappers de biologie en hun metabolische rol van de genen nog maar net beginnen te begrijpen. Het is met name onzeker of sirtuïnes bij zoogdieren op dezelfde manier werken als bij lagere organismen. De experimenten waarin het toevoegen van extra exemplaren van SIRT1 voor muizen die de levensduur van de dieren niet verlengen, zijn voor sommigen bijzonder verontrustend. Labs die muizen bestuderen, worstelen ook om te bewijzen dat de gunstige effecten van caloriebeperking de activiteit van sirtuïnes vereisen - iets dat Guarente aantoonde voor gist en Helfand voor fruitvliegen, maar dat niet is aangetoond bij zoogdieren.

Risico factor
Bij Elixir en Sirtris wordt er weinig gesproken over het vertragen van het verouderingsproces. In plaats daarvan zijn beide bedrijven intensief gericht op de ontdekking en ontwikkeling van geneesmiddelen voor verschillende leeftijdsgerelateerde ziekten, zoals diabetes type 2. Westphal van Sirtris zegt het botweg: ik was nooit geïnteresseerd in een bedrijf dat zou proberen het leven te verlengen. Ik was geïnteresseerd in een bedrijf dat genen zou gaan gebruiken die betrokken zijn bij verouderingsziekten en in het vinden van een door de FDA goedgekeurd pad om die medicijnen goedgekeurd te krijgen voor belangrijke aandoeningen zoals diabetes en neurologische aandoeningen.

Desalniettemin zijn onderzoek naar veroudering en geneesmiddelenontdekkingsinspanningen zoals die van Sirtris en Elixir nauw met elkaar verbonden en delen ze een gemeenschappelijk uitgangspunt; van een paar hoofdgenen wordt gedacht dat ze zowel het vermogen van het lichaam reguleren om ziekten te bestrijden die verband houden met veroudering en de verlenging van de levensduur. Hoewel het nog steeds een controversiële hypothese is, geloven Sinclair en Guarente dat in tijden van tegenspoed of stress - wanneer voedsel schaars is, bijvoorbeeld - sirtuïnes op de een of andere manier de natuurlijke afweer van een organisme versterken. Ze stellen dat onder andere geactiveerde SIRT1 veroorzaakt veranderingen in cellen die reparatiemechanismen mobiliseren en de energieproductie verhogen. Het zijn misschien deze verbeterde natuurlijke afweermechanismen die verklaren waarom dieren met een caloriebeperkt dieet langer leven en gezonder zijn.

Het idee dat de genetische en moleculaire oorzaken van veroudering en van vele ziekten met elkaar verbonden zijn, zou een krachtige nieuwe manier van denken over geneeskunde kunnen opleveren, suggereert Toren Finkel, een cardioloog bij het National Heart, Lung, and Blood Institute in Bethesda, MD. Loop door de gangen van een ziekenhuis, zegt hij, en het valt je op dat veel van de patiënten bejaard zijn. Als cardiologen richten we ons op wat we zien als oorzaken van ziekten - duidelijk betrokken risicofactoren zoals hypertensie. Hoewel die aanpak effectief is, zegt hij, wordt de meest voor de hand liggende factor bij veel ziekten grotendeels genegeerd: leeftijd.

Het is duidelijk... We worden zieker naarmate we ouder worden, zegt Finkel. Hij zegt dat hij niet zeker weet of die observatie zo voor de hand liggend is dat het dom is, of zo duidelijk dat het diepgaand is. Maar hoe dan ook, zegt hij, nieuw onderzoek dat de genetische en moleculaire gebeurtenissen achter het verouderingsproces verklaart, vergroot voor het eerst de mogelijkheid om een ​​breed scala aan ziekten te behandelen door in dat proces in te grijpen. Niemand had echt nagedacht over het beheersen van veroudering als een praktische manier om deze ziekten te beheersen, zegt Finkel. Maar het kan een krachtige manier zijn om patiënten te behandelen.

Ons begrip van waarom mensen oud worden is nog steeds primitief, maar onderzoekers zeggen dat de inspanningen voor het ontdekken van geneesmiddelen hoe dan ook vooruit kunnen gaan. We begrijpen niets van ouder worden, geeft Helfand toe. Maar hij voegt er snel aan toe dat de gezondheidsvoordelen van caloriebeperking in veel organismen goed gedocumenteerd zijn. En dat, zegt hij, is heel opwindend vanuit het perspectief van de ontdekking van geneesmiddelen.

Het doel is duidelijk: de ontdekking van medicijnen die het begin van veel van onze meest verwoestende ziekten zullen vertragen, het soort ziekten dat de gouden jaren vaak veranderen in jaren van chronische slechte gezondheid. Iedereen associeert caloriebeperking met een lange levensduur en levensduur, maar de effecten op ziekten zijn veel directer en belangrijker, zegt Guarente. Als we maar begrepen hoe [caloriebeperking] werkt, zou dergelijke kennis ons leiden bij de ontwikkeling van geneesmiddelen. We zouden een medicijn hebben dat een gunstig effect zou hebben op veel van de veelvoorkomende ziekten.

David Rotman is redacteur van Technologie beoordeling .

zich verstoppen