211service.com
De genetica van taal
Daniel Geschwind reikt naar zijn boekenplank op kantoor, haalt een driedimensionale puzzel van het menselijk brein tevoorschijn en begint te proberen de plastic stukjes in elkaar te klikken. Geschwind, neurogeneticus aan de Universiteit van Californië, Los Angeles, hoopt dat de puzzel hem zal helpen de delen van de hersenen te beschrijven die spraak en taal beheersen. Maar voor het leven van hem kan hij er niet achter komen hoe de linker- en rechterhersenhelft aan elkaar hechten. Ik ben echt slecht ruimtelijk, dus lach me niet uit, smeekt hij. Het is alsof ik een kleine beroerte heb of zo. Ik zal het voor elkaar krijgen, en dan zal ik het uitzoeken.
Taal lokaliseren : Het neurale circuit voor spraak en taal is meestal gelokaliseerd in de linker hersenhelft, langs een gebied dat de Sylvian-spleet wordt genoemd en dat zich uitstrekt van het gebied van Broca tot dat van Wernicke. Onderzoekers zijn op zoek naar de genen die deze regio's verbinden en het unieke menselijke spraakvermogen produceren. Het gebied van Broca, hierboven groen gemarkeerd, wordt geassocieerd met spraak- en taaluitvoer. Het gebied van Wernicke, rood gemarkeerd, wordt geassocieerd met taalbegrip.
Het plastic model heeft Geschwind misschien even in de war gebracht, maar als het gaat om de genen die de ontwikkeling en functies van de hersenen bepalen, blinkt hij uit in het samenvoegen van de stukjes. In de afgelopen jaren is hij naar voren gekomen als een van de toonaangevende genetici in een opkomend veld dat tot doel heeft uit te leggen welke genen gerelateerd zijn aan spraak- en taalontwikkeling - en hoe onze intelligentie en communicatieve vaardigheden verder zijn geëvolueerd dan die van onze aapverwanten, waardoor ons het unieke vermogen om te spreken.
Onderzoek zoals dat van Geschwind bevindt zich op het snijvlak van twee velden: gedragsgenetica en evolutionaire biologie. Elk veld is van het andere afhankelijk om de stroom van studies over de genetica van taal te begrijpen die nu uit laboratoria over de hele wereld stromen. Om in het menselijk brein te kijken en te zien hoe het doorgaans woorden opslaat, gebruikt en begrijpt, onderzoekt Geschwind niet alleen de normale menselijke hersenen, maar ook die waar het proces misgaat, waarbij hij de genen bestudeert van gezinnen die lijden aan autisme, dyslexie, schizofrenie en andere aandoeningen waarbij sprake kan zijn van spraak- en taalstoornissen. Dit onderzoek kan helpen om de diagnose en behandeling van taalgerelateerde stoornissen nauwkeuriger te maken, maar het heeft ook een meer fundamenteel doel. Het bestuderen van ziekten is echt een fundamentele manier om de normale functie te begrijpen, zegt Geschwind. Ziekte heeft ons buitengewoon inzicht gegeven om te begrijpen hoe de hersenen werken of niet werken.
Terwijl gedragsgenetica de genen van mensen met verschillende capaciteiten vergelijkt, vergelijkt evolutionaire biologie de genen van verschillende soorten. Onderzoekers gebruiken deze gegevens om te bepalen wat de communicatieve vaardigheden van andere soorten beperkt en wat die van ons zo dramatisch heeft uitgebreid dat taal een van onze bepalende kenmerken werd. Geschwinds eigen uitstapjes naar de evolutionaire biologie hebben hem ertoe gebracht te kijken naar DNA in de hersenen van chimpansees, apen en zelfs zangvogels. Veel mensen denken dat ons lab overal is, zegt hij. Het is eigenlijk behoorlijk geïntegreerd. Taal is complex en de enige manier waarop we een hit zullen hebben, is wanneer twee of drie bevindingen naar dezelfde plaats wijzen.
Met behulp van verbeterde technieken voor het detecteren van DNA, evenals geavanceerde analytische hulpmiddelen en de genoomsequenties van soorten van mens tot muis, zijn Geschwind en andere onderzoekers begonnen te plagen hoe we het vermogen tot geavanceerde spraak hebben ontwikkeld. Maar hoewel neurowetenschappers die in het postgenomische tijdperk werken veel vooruitgang hebben geboekt, zijn ze pas begonnen aan de oppervlakte te komen van hoe de relevante genen collectief in actie worden gebracht.
FOXP2 Jacht
Ondanks meer dan een decennium van inspanning en vele prikkelende aanwijzingen, hebben neurogenetici tot nu toe slechts één enkel gen definitief gekoppeld aan spraak en taal. Het verhaal van de ontdekking begint in 1990, toen klinisch genetici van het Institute of Child Health in Londen voor het eerst melding maakten van een spraakstoornis die voorkwam bij drie generaties Britten, bekend als de KE-familie. De artsen namen nota van 15 getroffen leden die problemen met grammatica, syntaxis en woordenschat leken te hebben geërfd die verband hielden met een slechte beheersing van de gezichtsspieren en moeite met het uitspreken van woorden. Hoewel het duidelijk leek dat er een genetische link moest zijn, hebben onderzoekers meer dan een decennium gejaagd voordat ze het verantwoordelijke gen vonden.
De grote doorbraak kwam in 1998, toen genetici van de Universiteit van Oxford onder leiding van Anthony Monaco en Simon Fisher een duidelijk deel van chromosoom 7 identificeerden dat verband hield met de spraak- en taalproblemen in de KE-familie. Toch bevatte de regio tientallen genen, en ze konden de ene slechte acteur niet aanwijzen. Voer Jane Hurst in, een klinisch geneticus die in een ziekenhuis op het terrein van Oxford werkte en, toevallig, co-auteur was van het eerste rapport over de familie KE.
Het chromosoom 7-document bracht Hurst ertoe om de resultaten van een vruchtwaterpunctie opnieuw te onderzoeken, voor een zwangere vrouw die geen familie was van de KE-familie, die ze vier jaar eerder had beoordeeld. Hurst had ontdekt dat de foetus een chromosomale hik had, translocatie genaamd, en later hoorde ze dat het kind spraak- en taalproblemen ontwikkelde die opvallend veel leken op die in de KE-familie. Toen ze de resultaten opnieuw bekeek, zag ze dat de translocatie had plaatsgevonden in hetzelfde gebied van chromosoom 7 dat Fisher had geïdentificeerd. Ik belde Simon op en zei: 'Ik vond jou de patiënt die je het gen gaat geven', herinnert Hurst zich, eraan toevoegend dat ze niet serieus was. Maar dat is precies wat er gebeurde: de translocatie bij de jongen verstoorde een gen genaamd FOXP2 , die bleek te zijn gemuteerd in de 15 leden van de KE-familie die ernstige problemen vertoonden.
Toen Monaco, Fisher, Hurst en collega's de convergentie meldden FOXP2 bevindingen in het nummer van 4 oktober 2001 van Natuur , het haalde internationale krantenkoppen - en, belangrijker nog, kondigde het begin aan van een nieuw tijdperk in spraak- en taalonderzoek.
Zelfs toen wisten de wetenschappers dat FOXP2 bedraden niet in zijn eentje de hersenen voor taal. In het grote theater van het genoom wordt het gebruikt als een transcriptiefactor, die andere genen in- of uitschakelt door hen te vertellen of ze hun DNA moeten transcriberen in boodschapper-RNA, wat leidt tot de productie van eiwitten. En FOXP2 heeft een breed repertoire in embryonale ontwikkeling en speelt een cruciale rol bij de vorming van de longen, het hart en de darmen.
Nog FOXP2 is duidelijk ook betrokken bij de moleculaire paden achter spraak en taal. Clinici in verschillende landen hebben nu patiënten met afwijkende FOXP2 genen en KE-achtige spraak- en taalproblemen. Geschwind heeft een aantal van de eerste stappen gezet om het verband tussen FOXP2 en taal. Hij en Fisher hebben onlangs menselijke foetale hersenen en neurale celculturen bestudeerd om te bepalen welke genen de FOXP2 eiwit gaat aan of uit in de hersenen. Ze maakten verbinding FOXP2 tot meer dan 200 genen die de ontwikkeling van neuronen regelen, de afgifte van neurotransmitters die berichten tussen zenuwen verzenden, en de veranderingen in synapsen die ten grondslag liggen aan leren en geheugen. Sommige van deze genen zullen zeer waarschijnlijk betrokken blijken te zijn bij spraak en taal. Om deze genetische rivier naar de edelstenen te ziften, zoomt Geschwind in op ongeveer 15 genen die ook banden hebben met schizofrenie, evenals 34 genen waarmee FOXP2 bindt zich in twee delen van de hersenen waarvan andere onderzoeken hebben aangetoond dat ze te maken hebben met taal en spraak.
Tot op heden is de ontdekking van FOXP2 ’s link naar spraak en taal heeft meer vragen dan antwoorden opgeleverd. Maar het heeft een deur geopend waar neurowetenschappers al meer dan een eeuw op kloppen.
De knoestige geest
In 1861 kwam Pierre Paul Broca naar een bijeenkomst van de Antropologische Vereniging van Parijs met het brein van een andere man. Broca, een chirurg en neuroloog die de oprichter van de vereniging was, had de hersenen teruggevonden van een ongewone patiënt die 30 jaar in het ziekenhuis had gelegen. De patiënt stond bekend als Tan omdat hij Tan, tan zou antwoorden op elke vraag die hem werd gesteld. Uiteindelijk verloor hij het vermogen om te spreken helemaal, hoewel hij bijna alles begreep wat hij hoorde. Broca ontmoette Tan slechts vijf dagen voor zijn dood, toen hij op de operatieafdeling arriveerde vanwege een massale, gangreneuze infectie. Bij autopsie ontdekte Broca dat de hersenen van Tan een aantal laesies bevatten, waarvan de meest uitgebreide en oudste zich in het midden van de linker frontale kwab bevond. Broca beweerde dat deze schade Tan's spraakverlies veroorzaakte.
Dertien jaar later beschreef de Duitse arts Carl Wernicke de hersenen van een patiënt met een beroerte die kon praten maar enorme moeite had om te begrijpen wat er tegen hem werd gezegd. Opnieuw viel een laesie in de linker hemisfeer op, hoewel het verder naar achteren was, nabij de kruising van de temporale en pariëtale lobben.
Terwijl Geschwind het belang uitlegt van wat nu bekend staat als de gebieden van Broca en Wernicke, wijst hij op het cerebrale onroerend goed dat ze innemen op het plastic brein dat hij uiteindelijk heeft verzameld. Later onderzoek heeft aangetoond dat beide gebieden een cruciale rol spelen in spraak en taal. Hoewel schade aan een van beide niet altijd problemen veroorzaakt, loopt het neurale circuit voor spraak meestal langs de linker Sylvian-spleet - een soort neurale Grand Canyon die zich uitstrekt van het gebied van Broca tot dat van Wernicke.
Geschwind is gefascineerd door deze asymmetrie en door de relatie met handigheid. Ongeveer 90 procent van ons is rechtshandig, en bijna alle rechtshandigen zijn voor spraak en taal afhankelijk van dat linker Perisylvische gebied. (Ongeveer 40 procent van de linkshandigen vertrouwt in plaats daarvan op het juiste Perisylvian-gebied of gebruikt beide hersenhelften.) Het soort verwerking dat in taal plaatsvindt - wat extreem snelle verwerking is - om alles in één circuit op één halfrond te houden , besluit hij.
Het proces dat asymmetrie creëert, gaat vaak mis bij mensen met dyslexie, schizofrenie of autisme - allemaal stoornissen die verband houden met taalproblemen. Geschwind en anderen zijn dus op jacht gegaan naar genetische afwijkingen die verband houden met taalstoornissen en naar genen die verband houden met verschillen in hersenasymmetrie, zoals die met betrekking tot handigheid.
Terwijl de ontdekking van de mutatie in FOXP2 vergde veel inspanning (en een klodder geluk), alles bij elkaar genomen ging het om het analyseren van het DNA van niet meer dan 50 mensen. Daarentegen zal geen enkele eenvoudige mutatie van een enkel gen de asymmetrie van de hersenen verstoren of dyslexie, schizofrenie of autisme veroorzaken. Deze problemen worden veeleer veroorzaakt door subtiele afwijkingen in genen en netwerken van genen die samenwerken. Die subtiliteit dwingt onderzoekers om DNA van honderden, zo niet duizenden mensen te verzamelen en te sorteren. Zo voerde het Autism Genome Project, een groot internationaal samenwerkingsverband waarin Geschwind participeert, een analyse uit van meer dan 1.400 families waarvan ten minste twee leden lijden aan autismespectrumstoornissen. Deze omvangrijke studie isoleerde geen enkel mutant gen, maar vond wel intrigerende verbanden tussen de aandoeningen en ontbrekende of extra kopieën van een regio van chromosoom 11. Dergelijke variaties kunnen de hoeveelheid eiwit geproduceerd door genen verhogen of verlagen, met onvoorspelbare effecten .
Geschwind heeft ook bijgedragen aan een studie, geleid door Clyde Francks uit Oxford, die enkele van de ingewikkelde verbanden tussen taalgerelateerde stoornissen, hersenasymmetrie en handigheid aan het licht bracht. De studie begon als een jacht op een gen dat handigheid regelt bij dyslectici. Eerdere rapporten hadden gesuggereerd dat dyslectici vaker linkshandig zijn en dat linkshandige mensen meer kans hebben op verminderde asymmetrie. Francks en zijn collega's konden die suggestie niet bevestigen, maar ze vonden wel een gebied van chromosoom 2 dat verband leek te houden met linkshandigheid. Vervolgens onderzochten ze het DNA van paren gezonde linkshandige broers: dezelfde koppeling met chromosoom 2 kwam naar voren, bewijs dat een gen of genen in die regio de handigheid kunnen beïnvloeden. Door nog meer bizarre connecties toe te voegen, voerde het team een onderzoek uit bij broers en zussen met schizofrenie, waarbij dezelfde regio betrokken was.
Om het gen of de genen in het hart van deze knoop van schakels te vinden, vergeleken de onderzoekers hetzelfde gebied van chromosoom 2 bij gezonde rechtshandige mensen, gezonde linkshandige mensen en mensen met schizofrenie. Ze vonden vier DNA-verschillen die de schizofrenen onderscheidden van de mentaal gezonde linksen; de locatie van deze variaties leidde hen naar een gen genaamd LRRTM1 . Geschwind werkte mee aan het werk dat hielp identificeren waar in het menselijk brein LRRTM1 was ingeschakeld, of uitgedrukt: het helpt waarschijnlijk de structuren van de voorhersenen vorm te geven en beïnvloedt hoe neuronen verbinding maken. Hij vermoedt dat het in de vroege zwangerschap ook bijdraagt aan hersenasymmetrie.
Francks en zijn collega's denken dat bepaalde varianten van LRRTM1 op de een of andere manier de productie van de verminderen LRRTM1 eiwit tijdens de ontwikkeling van de foetale hersenen. Vermoedelijk verminderde niveaus van LRRTM1 zou kunnen hebben bijgedragen aan verminderde hersenasymmetrie, waardoor de ontwikkelingsschalen naar linkshandigheid en schizofrenie zijn gekanteld - en mogelijk naar een verscheidenheid aan spraak- en taalproblemen.
Dit alles komt neer op niet veel meer dan een lijst van genen die al dan niet betrokken zijn bij het creëren van spraak en taal: FOXP2 ; genen die FOXP2 interageert met; genen met afwijkingen in het aantal kopieën die betrokken zijn bij autisme; en een afwijkend gen dat verband houdt met schizofrenie en linkshandigheid. Van correlaties tussen genen en aandoeningen naar kennis van de neurale circuits waarmee een mens, maar geen chimpansee, kan vragen: te zijn of niet te zijn? vereist dat onderzoekers verbanden vinden tussen schijnbaar ongelijksoortige bevindingen. Daartoe wenden Geschwind en anderen zich tot evolutionaire studies die deze genen in andere soorten analyseren en vergelijken met de menselijke versies. Dergelijke studies kunnen ook aanwijzingen geven over hoe mensen het vermogen tot taal hebben ontwikkeld.
De oorsprong van spraak
Net als zangvogels kunnen dolfijnen, walvissen, vleermuizen, olifanten en – natuurlijk – mensen, apen en mensapen geluiden leren en gebruiken om te communiceren. Gedurende vele decennia hebben onderzoekers geprobeerd om dergelijke dierlijke berichten te ontcijferen. Ze hebben ook geprobeerd chimpansees, bonobo's, gorilla's en orang-oetans te leren symbolen, lexigrammen en gebarentaal te gebruiken, en een paar poster-apen zoals Koko, Washoe en Kanzi hebben geen geringe mate van bekendheid dankzij PBS-documentaires, tijdschriftcoververhalen en boeken over hun communicatieve vaardigheden. Sommigen hebben zelfs laten zien wat een opmerkelijk vermogen lijkt te zijn om gesproken woorden te begrijpen.
Niettemin scheidt een onoverkomelijke grens onze spraak- en taalvaardigheid van die van hen. De best getrainde apen kunnen maar een paar honderd woorden leren. Bijna alle menselijke driejarigen hebben een grotere woordenschat en de gemiddelde middelbare scholier heeft een mentaal lexicon van ongeveer 60.000 woorden. Taalkundigen en psychologen die pratende apen hebben bestudeerd, waaronder onderzoekers die hen hebben geleerd te communiceren, benadrukken dat de dieren zelden zelfs maar twee woorden combineren tot een semantisch geheel en nooit het type complexe recursieve zin uitspreken - zoals deze - waarin één gedachte ingesloten is in een ander.
In de hoop deze discrepantie te kunnen verklaren, onderzocht Geschwind welke genen worden aangezet in de hersenen van mensen en in die van chimpansees, onze naaste genetische verwanten. Hij vond honderden verschillen, maar had geen manier om te bepalen welke van belang waren - die het meest significant waren bij het aansturen van evolutie en het bepalen van de hersenfunctie. Overweldigd wendde hij zich tot een wiskundige aan de UCLA, Steve Horvath.
Onder begeleiding van Horvath kwamen Geschwind en zijn afstudeerder Michael Oldham tot een nieuwe manier om het probleem aan te pakken. In plaats van te kijken naar verschillen tussen individuele genen, analyseerden ze verschillen tussen netwerken van genen die tegelijkertijd tot expressie werden gebracht. In het bijzonder keken ze naar autopsie-plakjes van menselijke en chimpanseehersenen en vergeleken deze tot co-expressie gebrachte genen in specifieke modules, waaronder de hersenschors, het cerebellum en de primaire visuele cortex.
Ze ontdekten dat binnen de netwerken van elke module sommige genen als hubs dienden en verbinding maakten met vele andere genen. Diagrammen van de netwerken lijken veel op kaarten van vliegroutes, en zowel de menselijke als de chimpanseekaart hebben een belachelijk aantal hubs en spokes. Maar de diagrammen maken het gemakkelijk om de belangrijkste genen te zien - die op de hubs. En toen het team de menselijke kaart van een module nam en alle chimpanseeverbindingen voor dezelfde module verwijderde, waren er nog maar een paar genen over. Het werd verrassend duidelijk, niet alleen welke genen uniek menselijk zijn, maar ook welke daarvan het belangrijkst zijn.
Deze aanpak leverde inzichten op die met oudere technieken niet mogelijk waren; door simpelweg de expressie van individuele genen bij mensen en chimpansees te vergelijken, wordt de overgrote meerderheid van de variatie die plaatsvindt tussen groepen genen gemist. Hoewel er nog geen nieuwe verbindingen tussen genen en taal zijn ontstaan, ontdekten Geschwind en zijn collega's dat de meeste verschillen zich voordeden in de hersenschors - het deel van de hersenen dat het meest uitbreidde bij mensen, en waarin de gebieden van Broca en Wernicke zich bevinden . Geschwind heeft goede hoop dat een bredere kijk op niet alleen het genoom, maar ook het transcriptoom - de reeks genen die op een bepaald moment worden ingeschakeld - zal leiden tot meer inzicht in de genetica van taal. We moeten het transcriptoom op dezelfde manier begrijpen als het genoom, zegt hij.
Tot nu toe zijn de meest intrigerende en concrete genetische aanwijzingen voor de evolutie van spraak en taal echter voortgekomen uit eenvoudige, directe vergelijkingen van dierlijke en menselijke versies van FOXP2 . FOXP2 is paradigmatisch, zegt Geschwind. Het is dit baken en het eerste bewijs dat dit onderzoeksgebied kan leiden tot geweldige inzichten over de mens en evolutie.
Kort daarna zijn Fisher, Monaco en hun collega's met elkaar in contact gekomen FOXP2 op menselijke spraak en taal, werkten ze samen met een vooraanstaande evolutionair-biologische groep onder leiding van Svante Pääbo aan het Max Planck Instituut in Leipzig, Duitsland. Ze ontdekten dat het eiwit dat door de FOXP2 gen in chimpansees is vrijwel identiek aan dat gemaakt in muizen: slechts één aminozuur verschilt tussen de twee. Biologen zijn van mening dat als eiwitten in een evolutionair tijdsbestek van tientallen miljoenen jaren weinig veranderingen ondergaan, ze zulke essentiële functies moeten vervullen dat ze verandering eenvoudigweg niet kunnen tolereren. Maar twee aminozuren in de mens FOXP2 verschillen van die in het chimpansee-eiwit - in totaal drie wijzigingen ten opzichte van de muisversie. Dat het gen zo'n dramatische verandering in zo'n korte tijd (evolutionair gesproken) heeft doorstaan, suggereert dat de verandering ons heeft geholpen te overleven - zoals de ontwikkeling van taal zeker deed.
Toen, in oktober 2007, publiceerden Pääbo en collega's een verbluffende paper over: FOXP2 in Neanderthalers, evolutionaire verwanten van moderne mensen die 30.000 jaar geleden uitstierven. De onderzoekers isoleerden delen van de FOXP2 gen uit de botten van twee Neanderthalers. Hoewel ze het volledige gen nog niet hebben gesequenced, ontdekten ze dat Neanderthalers en moderne mensen overeenkwamen op de twee kritieke plekken die mensen en chimpansees scheiden. Hoewel ze vaak worden afgebeeld als knokkels, hebben onze naaste hominide familieleden misschien op zijn minst een deel van ons vermogen tot spraak en taal gedeeld. Er is geen reden om aan te nemen dat Neanderthalers geen taal hadden zoals wij, zegt Pääbo. Maar hij voegt eraan toe dat de vele onbekende genen die betrokken zijn bij taal uiteindelijk zullen moeten worden gevonden en bekeken in Neanderthalers.
Geschwind zet zijn jacht op die onbekende genen voort en past op zijn gedragsgenetica de techniek toe die hij ontwikkelde om genexpressie van mens en chimpansee te vergelijken. Zijn laboratorium doet nu hetzelfde soort co-expressiestudies op hersenen van gezonde mensen en schizofrenen, waarvan hij hoopt dat ze verbindingen zullen ontdekken die verbroken zijn bij schizofrenie en die misschien zullen leiden tot nog meer genetische paden die verband houden met spraak en taal. Hij hoopt uiteindelijk soortgelijke analyses te kunnen doen met autopsie van hersenen van mensen met autismespectrumstoornissen.
Tot nu toe hebben Geschwind en zijn collega's ontdekt hoeveel interessante genetische woorden ze in een paar zinnen hebben kunnen rijgen om de wortels van spraak en taal uit te leggen. Ze kunnen nog geen coherent verhaal vertellen. Toch groeit het vertrouwen dat wetenschappers in de niet al te verre toekomst een dik boek zullen kunnen schrijven over hoe we onze fenomenale gave van gebabbel hebben ontwikkeld, waarbij de kritische reeks genen wordt benadrukt die dit mogelijk maken. Als ze dat doen, kunnen ze ook manieren vinden om verstoringen van dit netwerk te corrigeren - verstoringen die mensen met een ernstig verlies aan woorden kunnen achterlaten.