De glimmende belofte van gentherapie

Tegen het einde van de jaren zestig hadden moleculair biologen een overkoepelende verklaring opgesteld van hoe genen werken: hun substantie, hun structuur, hun replicatie, hun expressie, hun regulatie of controle. Of dat hadden ze in grote lijnen gedaan voor prokaryoten, de eenvoudigste eencellige organismen (waaronder bacteriën), en voor de virussen, bacteriofagen genaamd, die op hen jagen. De leiders van het veld keken nu naar een veel moeilijker probleem: alles opnieuw doen voor hogere organismen.

Wat deze nieuwe generatie moleculaire biologie eiste, en wat in slechts een paar jaar werd ontwikkeld, was een reeks methoden voor het onderzoeken en nauwkeurig manipuleren van de genetica van eukaryoten, inclusief dieren en planten. Met reverse transcriptase, dat in 1970 onafhankelijk werd ontdekt door Howard Temin en David Baltimore, konden genen die in RNA werden gecodeerd, worden teruggelezen in DNA. Met het werk van Daniel Nathans en Hamilton Smith aan restrictie-enzymen, konden op gekozen plaatsen stukjes DNA worden uitgeknipt. In een haast, van laboratoria, voornamelijk aan de Stanford University, kwamen manieren om genetisch materiaal uit verschillende bronnen aan elkaar te koppelen. We zullen alles met alles kunnen combineren, vertelde een senior wetenschapper me destijds. We kunnen eend combineren met sinaasappel. Het oorspronkelijke doel was om de meest elementaire vragen van celbiologie te beantwoorden, om precies te weten te komen wat individuele genen doen en hoe ze dat doen. Maar meteen gloorde er een stralende hoop: dat deze gereedschapskist van het laboratorium naar de kliniek zou kunnen worden gedragen om erfelijke ziekten veroorzaakt door genetische defecten te genezen. Sommige wetenschappers droomden al van gentherapie.

Dit verhaal maakte deel uit van ons nummer van november 2006

• Zie de rest van het probleem
• Abonneren

In 1970 waren bij mensen zo'n 1500 genetisch bepaalde ziekten vastgesteld. Sommige komen voor bij baby's; anderen komen naar voren in de puberteit; een paar duiken pas op tegen het einde van het reproductieve leven van het slachtoffer. Sommige kunnen onder controle worden gehouden door dieetbeperkingen, andere door medicijnen. Maar de meeste kunnen niet worden genezen of zelfs verzacht door de conventionele geneeskunde. Hoewel bijna alle zeldzaam zijn, sommige uiterst zeldzaam, werden ze gezamenlijk erkend als een lastig en kostbaar medisch probleem. Velen worden gekenmerkt door een ernstige verstandelijke beperking. Slachtoffers van de ziekte van Lesch-Nyhan hebben bijvoorbeeld een ernstige mentale retardatie. Ze moeten hun armen laten spalken, omdat ze anders in handen en armen bijten. Ze sterven in de kindertijd of vroege volwassenheid. Hoewel wetenschappers minder dan honderd van deze menselijke ziekten hadden teruggevoerd op specifieke genetische tekortkomingen, begonnen ze te zoeken naar manieren om ze te genezen door veilig corrigerende genen in te voegen bij mensen die eraan lijden.

Bijna twee decennia later probeerden ze het nog steeds, toen op 29 september 1999 de voorpagina van de... Washington Post droeg de kop Teen sterft tijdens experimentele gentherapie. Jesse Gelsinger was 18, een recent afgestudeerde middelbare school uit Arizona die een potentieel dodelijke genetische ziekte had. Hij was een van de 18 patiënten die deelnamen aan een proef aan de Universiteit van Pennsylvania. Virussen met een nieuw gen waren geïnjecteerd in een van de slagaders die zijn lever van bloed voorzien. Bij gentherapie wordt vaak een gemanipuleerd virus als vector gebruikt, dat het gewenste gen aan de cellen van de patiënt levert; in dit geval echter veroorzaakte het virus blijkbaar een reeks dodelijke gebeurtenissen.

De New York Times pakte het verhaal op de dag nadat het in de Na . De National Institutes of Health en de Amerikaanse Food and Drug Administration begonnen onderzoeken, die met prijzenswaardige snelheid gingen; meer details kwamen naar buiten. Later raakte de Amerikaanse procureur-generaal erbij betrokken. Maar met die eerste krantenberichten , gentherapie leek dood.

Het proces waaraan Gelsinger had deelgenomen, was bezoedeld door beschuldigingen van overmoed, haast, nalatig bestuur en belangenverstrengeling. Toch leidde dit alles de aandacht af van acute en fundamentele problemen met gentherapie zelf - problemen in de wetenschap en technologie, problemen bij de klinische exploitatie van de technologie, problemen die helemaal niet nieuw waren, maar die de dood van Gelsinger overduidelijk maakte.

Ik volgde de ontwikkelingen op het gebied van gentherapie al een derde van een eeuw, en zag hoe honderden miljoenen dollars eraan werden besteed, nieuwe hoop die cyclisch in as veranderde, dramatische claims op trieste farce. Volgens een artikel dat dat jaar in het tijdschrift Council for Responsible Genetics werd gepubliceerd GeneWatch . De Gelsinger-affaire was de meest gepubliceerde mislukking. Er waren er nog genoeg geweest.

Er waren twee hoofdredenen voor pessimisme over gentherapie. Zoals vanaf het begin duidelijk was, hoewel de totale maatschappelijke belasting van ziekte en zwakte veroorzaakt door genetische defecten aanzienlijk is, zijn de meeste individuele ziekten veroorzaakt door enkelvoudige gendefecten - het soort dat het meest waarschijnlijk lijkt te worden genezen door gentherapie - zeldzaam. (Sikkelcelanemie en enkele andere hemoglobinestoornissen behoren tot de weinige uitzonderingen.) Iedereen in het veld erkende dit. Niemand leek de gevolgen onder ogen te zien. Omdat deze ziekten verschillende genetische mechanismen hebben en verschillende soorten weefsel aantasten, stelt elk een nieuwe reeks onderzoeksproblemen die bijna helemaal opnieuw moeten worden opgelost. Terwijl de miljoenen wegbrandden, werd het duidelijk dat zelfs met succes, de kosten per genezen patiënt enorm zouden blijven. En succes bleek altijd te glimmen en te verschuiven net buiten bereik, een ignis fatuus: vanaf het begin, stap voor stap, had iedereen de echte moeilijkheden die de wetenschap met zich meebrengt onderschat.

De geschiedenis van gentherapie kan worden verteld als de herhaaldelijk gefrustreerde zoektocht naar virussen die goed werken als enveloppen voor genafgifte, parallel aan het steeds verbijsterende besef dat er veel meer dan een paar eenvoudige genen nodig zijn om de gewenste eiwitten met succes te produceren. Voor de gentherapiegemeenschap waren de jaren een kalender van mislukkingen geweest. We hebben het feit dat virussen zoveel problemen kunnen opleveren totaal onderschat, vertelde Inder Verma – een moleculair bioloog aan het Salk Institute, in La Jolla, CA – me in augustus 2006. We onderschatten het feit dat het miljarden jaren duurde voor de virussen om in ons te leren leven - en we hoopten dat te doen in een subsidiecyclus van vijf jaar! Hij ging verder, weet je, het lichaam is ontworpen om virale infecties te bestrijden. Honderd procent. Gelukkig voor ons! En hier brengen we miljarden virussen terug in mensen en hopen we dat als we een goed virus hebben, het lichaam zal zeggen: 'Het is goed, want we brengen de goede dingen mee.'

De eerste poging tot gentherapie bij menselijke patiënten begon met een toevallige observatie. In 1959 werkte de arts Stanfield Rogers, aan de Universiteit van Tennessee, met het Shope papillomavirus, dat wratten op de huid van konijnen veroorzaakt. hij rapporteerde in Natuur dat de huid van deze wratten abnormaal hoge niveaus van arginase bevatte, een enzym dat het aminozuur arginine afbreekt. Hij ontdekte toen dat sommige wetenschappers die met het Shope-virus hadden gewerkt, zelfs 20 jaar geleden, de bloedspiegels van arginine hadden verlaagd.

De mogelijkheid dat het virus zijn gen voor arginase in de wetenschappers had geïntroduceerd, was een curiositeit, niets meer - tot 1969, toen de Lancet publiceerde een paper van Heinz-Georg Terheggen, een kinderarts in Keulen, Duitsland, en collega's. Twee kleine meisjes waren naar Terheggen gebracht, diep verstandelijk gehandicapt en lijdend aan een vorm van hersenverlamming, meldde het Britse tijdschrift. Tests toonden aan dat ze hoge niveaus van arginine hadden, terwijl heel weinig van het enzym arginase detecteerbaar was. Dit was een nieuwe genetische ziekte.

Rogers ging naar Terheggen om aan te dringen dat hij en zijn collega's toestemming zouden krijgen om de meisjes met Shope-virus te injecteren, in de hoop hen een werkend gen voor arginase te geven. Uit voorzorg probeerden ze het virus wel te inenten in een weefselkweek van cellen van een van de meisjes. Ze meldden in de Tijdschrift voor Experimentele Geneeskunde dat ze arginase-activiteit vonden, blijkbaar van het door het virus geïntroduceerde gen. Maar in de proef was er geen respons, geen vermindering van arginine, geen bewijs van arginase-activiteit. Na een pauze gaven ze een kind een grotere dosis. Nog steeds geen reactie. De algemene consensus was dat Rogers een voorbarige poging had gedaan, met onvoldoende wetenschappelijk inzicht. Dat oordeel was niet verkeerd.

In het voorjaar van 1972 publiceerden Theodore Friedmann en Richard Roblin de eerste uitgebreide studie naar de mogelijkheid om genetische ziekten te behandelen door middel van genoverdracht. Gentherapie voor menselijke genetische ziekten? verscheen in Wetenschap . Ziekte door ziekte en therapie door therapie, de onderzoekers waarschuwden voor formidabele technische problemen; veel dat ze uitstippelden was vooruitziend. Zij waren de eersten die de potentiële risico's van gentherapie voor patiënten analyseerden en de ernstige ethische zorgen die het met zich meebracht.

Desalniettemin was de krant een pleitbezorger. Met een medische graad aan de Universiteit van Pennsylvania had Friedmann in de jaren zestig drie jaar aan de NIH doorgebracht, waar hij in het laboratorium van Jay Seegmiller was begonnen te werken aan de ziekte van Lesch-Nyhan. Seegmiller had ontdekt dat de ziekte wordt veroorzaakt door de afwezigheid van het enzym hypoxanthinefosforibosyltransferase, of HPRT, als gevolg van een defect in het gen. Friedmann hoopte een manier te vinden om het juiste gen in Lesch-Nyhan-cellen in cultuur te brengen, misschien met behulp van een virus. Zijn verbeelding was gegrepen door het vooruitzicht van genoverdracht. Inderdaad, als assistent-professor kindergeneeskunde aan de Universiteit van Californië, San Diego, introduceerde hij in het begin van de jaren zeventig de term gentherapie.

In januari 1983 maakten Friedmann en collega's bekend dat ze het normale gen voor HPRT hadden geïsoleerd. Inder Verma, met wie Friedmann begin jaren tachtig een samenwerking was aangegaan, had een potentiële virale vector: in dit geval een type retrovirus - een voor muizenleukemie. In augustus 1983 rapporteerden de twee onderzoekers dat ze de vector hadden gebouwd en deze met succes hadden gebruikt om in vitro een functionerend gen voor menselijke HPRT in knaagdiercellen te introduceren.

Na die eerste glimp van succes, zegt Verma, vroegen we heel snel: 'Kunnen we het in vivo doen?' Ze begonnen experimenten met hemofilie bij levende muizen. De gendefecten die hemofilie veroorzaken waren bekend: het ontbreken van een enkel eiwit zou de bloedstolling kunnen voorkomen. Door in vitro te werken en het juiste gen aan cellen in kweek toe te voegen, zouden we het eiwit voor altijd kunnen produceren, zegt Verma. En hier kwam de eerste verrassing. Op het moment dat de cellen weer in de muizen werden gestopt, stopten ze meteen met het maken van het eiwit. En dit is de eerste beperking die we herkenden: retrovirussen kunnen alleen genen introduceren wanneer de cellen zich delen. Verma voegt eraan toe: we kunnen [de cellen] eruit halen, ze in vitro laten groeien, ze een transfusie geven met het virus, ze terugplaatsen – maar als we ze terugplaatsen, sluiten ze af. Waarom? We hebben nog steeds echt geen idee, zegt hij.

Toen, in 1990, kondigde een NIH-onderzoeksarts, William French Anderson genaamd, aan verhitte publiciteit aan dat hij een gentherapie-proef lanceerde, waarbij twee jonge meisjes werden behandeld voor een vorm van ernstige gecombineerde immuundeficiëntie, of SCID. Mensen met deze ziekte hebben totaal geen normaal immuunsysteem. De voorlopercellen in hun beenmerg die witte bloedcellen zouden moeten maken, zijn defect, dus patiënten lopen alle infectieziekten op die witte bloedcellen moeten bestrijden. Milde infecties worden ernstig; serieuze mensen vermoorden ze. Ze sterven in de vroege kinderjaren. Anderson zei dat de twee meisjes leden aan een vorm van SCID die werd veroorzaakt door een gebrek aan het enzym adenosinedeaminase (ADA). Hij injecteerde ze met corrigerende genen die in het muizenleukemievirus zitten.

Anderson was een flamboyant effectieve publicist van gentherapie en van zichzelf. Hij kondigde aan dat de twee kleine meisjes waren genezen. In september 1994 bracht hij een van hen voor het Wetenschapscomité van het Amerikaanse Huis van Afgevaardigden om te getuigen. Ze was toen acht jaar oud, levendig en ogenschijnlijk gezond. De voorzitter van de commissie noemde haar naar verluidt het levende bewijs dat er een wonder is gebeurd. Anderson zorgde ervoor dat hij bij het publiek bekend stond als de vader van gentherapie, en liet zelfs de titel op zijn website zien.

Toch werden zijn wetenschappelijke collega's en concurrenten geïrriteerd, zelfs minachtend. In feite was het proces met de twee meisjes mislukt. Al die tijd waren de meisjes ook behandeld met injecties van een synthetische ADA. En Verma en Friedmann hadden al aangetoond dat muizenleukemievirus er niet in slaagt genen in vivo te introduceren. Er is nooit productie van het ADA-eiwit geweest - dat is er nooit geweest, volgens Verma. Zelfs voordat het meisje voor de commissie van het Huis verscheen, was de mislukking bekend in de hele medische gemeenschap.

Omdat retrovirussen in vivo problemen gaven, richtte de aandacht zich op de adenovirussen, waaronder de virussen die bepaalde soorten ernstige infecties van de bovenste luchtwegen bij mensen veroorzaken. Ze werkten. Ze waren geweldig, zegt Verma. Allereerst zou je miljarden virusdeeltjes kunnen maken. Ten tweede, waar de deeltjes ook werden geïntroduceerd, zouden de geïmporteerde genen tot expressie worden gebracht. Veel onderzoekers stapten over op adenovirussen. Maar ze bleken zeer immunogeen te zijn: ze zijn moeilijk veilig te gebruiken omdat ze sterke immuunreacties kunnen uitlokken. Vervolgens kwamen adeno-geassocieerde virussen, AAV's. Omdat ze maar twee eiwitten hebben, provoceren AAV's het immuunsysteem minder dan adenovirussen.

In het najaar van 1994 werd Harold Varmus, de directeur van NIH, steeds sceptischer over de kwaliteit van gentherapie-onderzoek. Het Recombinant DNA Advisory Committee (RAC) van het agentschap beoordeelde alle protocollen voor menselijke proeven met gentherapie die werden gefinancierd door de NIH. De eerste zorg van de commissie was veiligheid. Maar toen de aanbevelingen over zijn bureau gingen voor definitieve goedkeuring, wat normaal routine was, realiseerde Varmus zich dat de commissie de wetenschappelijke verdiensten van de proeven niet systematisch evalueerde.

Het bleek dat die van Anderson slechts de meest flagrante waren van vele extravagante en niet-onderbouwde beweringen over gentherapie. Hoewel de NIH 200 miljoen dollar per jaar uitgaf voor onderzoek naar gentherapie, en men dacht dat grote farmaceutische bedrijven en zwermen biotechnologische startups weer zoveel geld zouden uitgeven, was er in geen enkel peer-reviewed tijdschrift ook maar één enkel succes met mensen gerapporteerd. In mei 1995 riep Varmus een panel bijeen onder leiding van Stuart Orkin, een professor aan de Harvard Medical School, en Arno Motulsky, een geneticus aan de Universiteit van Washington, Seattle, om de stand van het onderzoek naar gentherapie te beoordelen en te beoordelen hoe de middelen moeten worden verdeeld. tussen onderzoeksgebieden voor gentherapie.

Orkin en Motulsky brachten in december uitvoerig en vernietigend verslag uit. De belofte van gentherapie leek groot, maar de mislukkingen waren blijven bestaan ​​ondanks de goedkeuring van meer dan honderd protocollen door de RAC. De meeste klinische onderzoeken waren te klein en te verkennend van aard om de medische verdiensten van de behandeling te beoordelen; ze misten adequate controles en rigoureus gestelde doelen. Gentherapie, concludeerden de panelleden, was op grote schaal en schadelijk oververkocht.

De ballon was geprikt. De RAC had ongeveer 15 protocollen overwogen tijdens elk van zijn reguliere sessies; maar de volgende vergadering, gepland voor maart 1996, werd geannuleerd. Er zijn geen voorstellen ingediend die openbaar onderzoek behoeven.

Drie jaar later kwam de dood van Jesse Gelsinger.

Gelsinger en de 17 andere patiënten in de studie aan de Universiteit van Pennsylvania werden behandeld voor een tekort aan het enzym ornithine transcarbamylase, dat de lever gebruikt om ammoniak, een bijproduct van de eiwitvertering, af te breken tot onschadelijke afvalproducten. In de meest ernstige vorm doodt het tekort baby's in hun eerste jaar. Gelsinger was in leven gehouden op een streng dieet en een regime van pillen. Toen hij hoorde van de gentherapie-proef, bood hij zich aan.

De proef werd uitgevoerd bij het Instituut voor Menselijke Gentherapie van de universiteit, onder leiding van James Wilson. Het was een van de top van dergelijke centra in het land. Het corrigerende gen werd in een adenovirus geladen. De 18 patiënten werden verdeeld in groepen die steeds grotere doses kregen. Gelsinger kreeg de grootste - een cultuur van 38 biljoen virusdeeltjes. Hij ontving de dosis op 13 september 1999. Op 15 september daalden zijn vitale functies plotseling. Met instemming van zijn vader werd hij van de beademing gehaald en stierf hij op 17 september.

De dood van Jesse Gelsinger was de eerste die rechtstreeks werd toegeschreven aan gentherapie. Er ging een waarschuwing uit naar de ongeveer honderd onderzoekers die adenovirusvectoren gebruikten. In de pers en in wetenschappelijke tijdschriften werd de zaak gemeld als een ramp voor het veld.

NIH onderzocht en riep een speciale openbare vergadering bijeen voor 8, 9 en 10 december. Het probleem werd duidelijker. Het protocol voor de proeven, zoals vier jaar eerder goedgekeurd door de RAC en de FDA, had gevraagd om de adenovirusvector intraveneus te injecteren. De FDA had vervolgens toestemming gegeven voor directe injectie van de vector in de leverslagader, de methode die daadwerkelijk werd gebruikt. Desalniettemin ontdekte de autopsie van Gelsinger dat de vector wijdverspreid was in zijn milt, lymfeklieren en beenmerg.

Ondertussen voerde de FDA haar eigen onderzoek uit. De speurders waren streng veroordelend. De selectie van proefdeelnemers was op zijn best slordig geweest: Wilson en zijn collega's waren niet in staat om te bewijzen dat een van de vrijwilligers aan de criteria voor de proeven had voldaan. Procedures voor geïnformeerde toestemming waren schromelijk ontoereikend. Federale regels vereisen dat voordelen en risico's volledig en duidelijk worden uitgelegd; Paul Gelsinger, de vader van Jesse, vertelde de New York Times dat de familie had laten denken dat de behandeling Jesse zou kunnen helpen, hoewel de proef alleen was opgezet om de veiligheid te testen van een behandeling die voor zuigelingen wordt ontwikkeld. Verder was in het toestemmingsformulier niet vermeld dat apen waren overleden na een vergelijkbare, maar sterkere behandeling. In 1992 had Wilson een particulier onderzoeksbedrijf opgericht, Genovo, waarin hij aandelen hield. Het bedrijf had geen geld gestoken in deze specifieke studie, maar het droeg wel een gezond deel van het totale budget van het Institute for Human Gen Therapy bij.

Op 21 januari 2000 beval het bureau een tijdelijke stopzetting van alle gentherapie-onderzoeken in het instituut van Wilson. In 2005 schikte Wilson zich met het Amerikaanse ministerie van Justitie: hij zou vijf jaar lang geen klinische proeven leiden die door de FDA werden gereguleerd.

Hoop op genezing op basis van gentherapie, zo leek het, was bijna gestorven met Jesse Gelsinger. Maar in februari 2000 hield Friedmann de openingstoespraak tijdens een maandagochtendsessie van een jaarlijkse bijeenkomst van de American Association for the Advancement of Science, in Washington, DC. Hij besprak de fundamentele moeilijkheden van gentherapie, sprak over de vele honderden goedgekeurde protocollen, maar tot dusver niet productief. Hij herinnerde zijn publiek aan de ongeduldige beschuldiging van Varmus in 1995 dat het veld enorm was oververkocht. Toen zei hij - met een duidelijke verandering van toon -: We staan ​​op de rand van therapeutische werkzaamheid.

Twee werklijnen leken hem correct te zijn. Een paar Amerikaanse laboratoria begonnen klinische proeven met gentherapie voor hemofilie. Een goede bloedstolling vereist een cascade van reacties, gecontroleerd door een reeks eiwitten. Hemofilie A, de meest voorkomende vorm van de ziekte, wordt veroorzaakt door een defect in het gen voor een van die eiwitten, factor 8; hemofilie B wordt veroorzaakt door een defect in het gen voor een ander, factor 9. Het onderzoek waarvan Friedmann dacht dat het juist was, kwam van het werk met hemofilie B van Katherine High, een hematoloog in het Children's Hospital in Philadelphia. Op Stanford werkte gentherapeut en viroloog Mark Kay ook met hemofilie. B. Kay en High hadden hun krachten gebundeld. Hun methoden werkten met diermodellen van de ziekte. Ze waren klaar om menselijke proeven te starten.

Maar de meest overtuigende resultaten, zei Friedmann, kwamen op dat moment van een groep kinderartsen in Parijs. Hun leider was een man genaamd Alain Fischer, een arts die werkte met kleine jongens met een vorm van SCID. Net als de meisjes die NIH's Anderson had behandeld voor ADA-deficiëntie, produceerden deze kinderen geen T-lymfocyten, de witte bloedcellen die infecties bestrijden. Maar hun aandoening werd veroorzaakt door een ander gen. De kinderen waren ziek geweest; ze floreerden niet. Toen probeerden Fischer en zijn collega's gentherapie. Deze kinderen zijn nu naar alle schijn volledig immunologisch gereconstitueerd, zei Friedmann. Al hun immuuneigenschappen lijken geoptimaliseerd te zijn. Hij ging verder, en het ding dat er zo indrukwekkend aan is, is in de eerste plaats dat het uit het niets kwam. Het kwam van het linkerveld. Deskundigen op het gebied van aandoeningen van het immuunsysteem moeten Alain Fischer en zijn groep zeker hebben gekend, zei Friedmann, maar de gemeenschap van gentherapie was niet zo bekend met zijn werk. En het wordt ook gepresenteerd in vergaderingen op een zeer rustige, zeer bescheiden manier, zei Friedmann. Ze zeggen regelrecht dat er niets nieuws is in de methode - ze hebben slechts een combinatie gedaan van een toevallig goed ziektemodel [met] veel standaard retrovirologie die gedurende vele jaren is ontwikkeld.

Fischer en een tiental collega's rapporteerden hun methode en hun succes bij hun eerste twee patiënten in Science op 28 april 2000. Ze volgden met een rapport in de New England Journal of Medicine van 18 april 2002.

Ondertussen meldden Mark Kay en Katherine High dat toen ze hun vector injecteerden bij honden met hemofilie B, de honden een therapeutische respons hadden. Avigen, een biotechbedrijf met het hoofdkantoor in Alameda, CA, werkte samen met High en Kay om klinische tests te plannen van de veiligheid van de behandeling bij mensen.

In november 2002 hebben de Franse wetenschappers hun proeven stopgezet. Het aantal patiënten was tot 10, maar nu had een van die patiënten die een volledig normaal immuunsysteem had gekregen, een ziekte gekregen die lijkt op leukemie, een ongecontroleerde proliferatie van de zeer witte bloedcellen die waren hersteld .

Toen meldde het nummer van 4 juni 2004 van Science dat Avigen zich had teruggetrokken uit de proeven met de hemofiliebehandeling. Twee van de zeven patiënten hadden licht verhoogde niveaus van leverenzymen ontwikkeld.

Op 28 september 2005 ging ik naar Alain Fischer in het Hôpital Necker, een kinderziekenhuis in Parijs. Hij was direct en duidelijk. Ik ben geen specialist in gentherapie, zei hij meteen. Mijn echte vakgebied is immunologie en, binnen de immunologie, genetische ziekten van het immuunsysteem. Hij werkte al 25 jaar met deze ziekten. Ik ben een arts. En hier is een klinische afdeling waar kinderen met immunologische ziekten worden opgevangen. Dus dat is waar ik vanuit ga. Welke soorten ziekten? Alle soorten, zei hij. Van tekortkomingen in T-lymfocyten, B-lymfocyten, aangeboren immuniteit, er zijn … Hij haalde adem. We weten het nog niet precies. Er zijn minstens 140 verschillende immunologische ziekten. Hij voegde eraan toe: Ze zijn allemaal heel verschillend.

Fischer ging verder: We gaan geen specialisten worden in gentherapie, dat wil zeggen, proberen om gentherapie aan te passen aan verschillende ziekten. Dit is niet ons doel. Wij zijn specialisten in deze immunologische ziekten en gentherapie is een strategie om deze patiënten te behandelen. Hij voelde zich aangetrokken tot gentherapie in het begin van de jaren negentig, toen een nieuw gen werd geïdentificeerd dat, gemuteerd, een vorm van SCID veroorzaakt. Hij had patiënten met de mutatie ontmoet. We begrepen heel snel, binnen een tot twee jaar, de pathofysiologie van de ziekte, herinnerde Fischer zich. En toen realiseerden we ons dat deze ziekte wel eens de beste kandidaat zou kunnen zijn om gentherapie te testen. De behoefte aan een soort van effectieve behandeling was beslist nijpend. Zoals alle vormen van SCID, zei hij, doodt deze zonder behandeling binnen het eerste levensjaar. De enige behandeling was beenmergtransplantatie; maar hun slagingspercentage keldert tenzij er bijna identieke overeenkomsten met het immuunsysteem kunnen worden gevonden, en dat is slechts ongeveer 20 procent van de tijd mogelijk.

De soorten cellen die door de ziekte zijn aangetast, maakten het ook een goede kandidaat voor behandeling met gentherapie, zei Fischer. Ten eerste, wanneer het gen waarin de mutatie optreedt goed functioneert, codeert het voor een eiwit dat van vitaal belang is als de voorlopers van T-lymfocyten moeten overleven en zich vermenigvuldigen. Ten tweede kunnen T-lymfocyten, in tegenstelling tot andere soorten cellen van het immuunsysteem, tientallen jaren overleven, soms zelfs een heel leven lang.

Deze twee feiten betekenden dat zelfs als de onderzoekers slechts enkele voorlopercellen genetisch zouden kunnen veranderen, deze cellen zich zouden kunnen ontwikkelen - of, zoals de wetenschappers zeggen, differentiëren - tot een groot aantal volwassen T-cellen die een blijvend voordeel voor de patiënt hadden. Dus we hadden de hoop, zei Fischer, dat een zeer slechte technologie - in die context, met die ziekte - zou kunnen werken.

Toen kwam het gesjoemel. We maakten vectoren, retrovirale vectoren, de beste technologie van die tijd, bla bla, herinnerde Fischer zich. Maar de testen gingen goed. Tegen 1998 waren Fischer en zijn collega's klaar om goedkeuring te vragen om proeven op mensen te starten.

De eerste proef begon op 13 maart 1999. En tussen '99 en 2002 hadden we 10 patiënten behandeld, zei Fischer. De onderzoekers namen van de patiënten beenmerg met daarin de lymfocyt-precursorcellen af. In celkweek introduceerden ze de vector, een uitgeschakeld retrovirus met het corrigerende gen. Na enkele dagen injecteerden ze de cellen terug in de patiënten. En in negen van de tien waren we blij om te zien dat het werkte, zei hij.

Zoals Fischer en zijn team hadden verwacht, was het aantal behandelde voorlopercellen dat T-cellen kon genereren erg laag. Hij zei echter dat het voldoende was om een ​​normaal aantal T-cellen te produceren. Na een paar maanden konden deze kinderen het ziekenhuis verlaten en normaal bij hun ouders gaan wonen. En behalve degenen die de complicatie hadden die ik zo ga beschrijven, leven ze vandaag nog normaal.

Na de eerste drie jaar ontwikkelden drie van de tien behandelde kinderen een ernstige complicatie, een ongecontroleerde proliferatie van T-lymfocyten. Ik zou het een leukemie-achtige ziekte noemen, zei Fischer. Leukemie bij kinderen kan meestal worden genezen met enorme doses chemotherapie, en dat is hoe Fischer en zijn collega's de drie patiënten behandelden. Een stierf. De andere twee kinderen doen het vandaag goed, evenals de andere zeven, zei Fischer.

Hoeveel heeft dit alles gekost? Veel! Fischer lachte abrupt. Veel; maar de behandeling van een kind met zo'n ziekte, zonder gentherapie, kost ook veel. Ja, zei hij, per patiënt zijn de kosten van het onderzoek enorm. Maar de kosten van de therapie zelf zijn niet zo groot. Laten we aannemen dat het gecommercialiseerd is. Ik zou de kosten van de therapie zelf aannemen, met de kosten van de vector - de celbehandeling ex vivo - zou niet meer mogen kosten dan misschien ergens tussen de $ 30.000 en $ 50.000, zoiets. Per patiënt. Ongeveer hetzelfde als een harttransplantatie? Precies! hij zei. Naarmate het een soort, ik citeer, 'routinetherapie' wordt, is dit niet veel hoger dan bij veel andere therapieën.

En die complicaties? We zullen zien wanneer we genoeg follow-up hebben om zeker te zijn, zei hij, eraan toevoegend dat als de kans op een dergelijke complicatie met een factor 10 zou worden verminderd, hij de risico-batenverhouding volkomen acceptabel zou vinden. Fischer zei dat hij nog niet weet of zijn methoden kunnen worden gegeneraliseerd naar andere soorten genetische defecten; hij maakt geen ingrijpende beweringen. Zijn groep gaat eerst naar twee andere immuundeficiëntieziekten, waarbij andere genen betrokken zijn. Dus we willen stap voor stap gaan van de gemakkelijkste naar de meest complexe.

Vanaf het eerste glimpje van mogelijkheden tot op de dag van vandaag heeft Theodore Friedmann geschreven en gesproken als de meest fervente pleitbezorger van gentherapie. Hij heeft de geneeskunde een nieuw tijdperk zien ingaan, dat nieuwe en definitieve benaderingen van therapie biedt die voorheen alleen het spul van dromen en wetenschappelijke fantasie waren. Zijn stem is ook een stem van voorzichtigheid, van de rede. Hij heeft zijn collega's moeten waarschuwen dat ze openlijk de moeilijkheden, de beperkingen en de mislukkingen van hun discipline moeten aanpakken. Toch blijft hij zich verbazen over de ongekende mogelijkheden die genoverdracht met zich meebrengt. Voor het eerst, zegt hij, en men kan zijn stille uitbundigheid voelen, kan de geneeskunde meer doen dan de tekenen en symptomen behandelen. Het kan de onderliggende oorzaken bereiken. Het kan genezen. Het wordt moeilijk, zegt hij. Toch heeft de geneeskunde altijd moeten werken met onvolmaakte kennis en technologie.

Horace Freeland Judson is de auteur van vijf boeken, waaronder The Eighth Day of Creation, een geschiedenis van de moleculaire biologie die in 1979 werd gepubliceerd en nog steeds in druk is.

zich verstoppen