211service.com
De Kanker Loterij
Het vinden van veelbetekenende mutaties in tumoren en het aanpakken van die kankers met nauwkeurig geselecteerde medicijnen is het nieuwste front in de oorlog tegen kanker. Nu moeten onderzoekers erachter komen waarom het niet voor iedereen werkt. 12 december 2016
In haar 30-jarige strijd tegen borstkanker dacht Carmen Teixidor dat ze elke behandeling had ondergaan die dokters tegen de ziekte konden gooien. Ze had meerdere bestralingen en meerdere kuren met hormoontherapie doorstaan. Ze probeerde een keer chemotherapie, ongeveer 25 jaar geleden, maar het verminderde de kwaliteit van haar leven zo erg dat ze het sindsdien probeert te vermijden. Ze had ook meerdere operaties, en ze ontwikkelde een angst voor het moment dat ze uit de anesthesie kwam en bij bewustzijn kwam, bijna onvermijdelijk om slecht nieuws te horen. Zo kwam ze er in de zomer van 1985 voor het eerst achter dat artsen, nadat ze een grote tumor in haar linkerborst hadden gevonden, zich genoodzaakt voelden een borstamputatie uit te voeren.
Absolute doodsangst, herinnert ze zich, starend naar de vloer van haar appartement in New York. Er is nooit een goed moment voor een kankerdiagnose, maar voor Teixidor kwam het net toen haar carrière als kunstenaar begon te stijgen - twee van haar levensgrote sculpturen waren verworven voor het terrein van de Rockefeller University, en ze had onlangs voltooide een muurschildering in het Harlem Hospital. Een slanke vrouw van nu in de zeventig, grijzend haar verzameld in een jeugdige paardenstaart, ze heeft de ene recidief na de andere te verwerken gekregen, onderworpen aan medische hulpmiddelen van de scalpel tot, meest recent en misschien wel het meest onwaarschijnlijk, de molecuul.
Dit verhaal maakte deel uit van ons nummer van januari 2017
- Zie de rest van het nummer
- Abonneren
Teixidor merkte het nauwelijks toen haar artsen in het najaar van 2013 een klein fragment van haar tumor analyseerden en het DNA in haar kankercellen analyseerden. Ze deden dit, zoals een toenemend aantal academische kankercentra doen, om te zoeken naar veelbetekenende mutaties die kwaadaardige groei zouden kunnen stimuleren. Sommige van deze mutaties zijn het doelwit van een nieuwe generatie speciaal ontworpen medicijnen.
Het bleek dat de tumor van Teixidor inderdaad verschillende medisch interessante mutaties bezat. Maar er was een addertje onder het gras: geen enkel bestaand medicijn was specifiek op het hare gericht. In het najaar van 2013 was dat niet zo zorgelijk, want haar kanker leek, ondanks vele recidieven, onder controle. En toen veranderde alles.
David Hyman is een oncoloog bij het Memorial Sloan Kettering Cancer Center.
Twee jaar geleden, zegt ze, was er een zeer slecht recidief. Ze voelde tumoren uit de achterkant van haar schedel steken. Een andere tumor schoot wortel in haar kaak. Er waren tumoren in haar nek en scans onthulden meer in haar botten en bekken. Het was een nieuwe en onheilspellende fase van de ziekte die haar zo lang heeft geschaduwd. Maar toen haar oncoloog van het Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York een kuur met chemotherapie aanraadde, weigerde Teixidor. Ik werd erg depressief van het idee dat ik moest kiezen tussen niets en chemotherapie, geeft ze toe.
Zoals de kanker van Teixidor echter was veranderd, was de wetenschap dat ook. Een van de mutaties in haar tumoren kwam nu overeen met het doelwit van een experimenteel medicijn dat werd getest bij Sloan Kettering en elders. Zelfs toen er een academisch debat woedde over de waarde van precisiegeneeskunde bij kanker (een recente wetenschappelijke kritiek beschreef het als de precisie-oncologische illusie), nam Teixidor deel aan de klinische proef en begon ze het medicijn in de late zomer van 2015 te gebruiken. Binnen enkele weken , voelde ze haar tumoren achteruitgaan - en beeldvormende scans bevestigden vervolgens dat ze dat hadden gedaan.
Hoewel opmerkelijke resultaten zoals die van haar zijn geweest, kwellen artsen, wetenschappers, zorgverzekeraars en de meer dan 1,6 miljoen Amerikanen die dit jaar een kankerdiagnose zullen krijgen, vragen over precisie-oncologie. Hoeveel patiënten kunnen baat hebben bij DNA-sequencing van hun tumoren? Wie krijgt toegang tot deze medische benadering, die uitzonderlijk duur is? Hoeveel is de samenleving bereid te betalen voor de kleine groep patiënten die misschien?
voordeel?
DOELEN VINDEN
Sinds het Human Genome Project dromen wetenschappers ervan om nauwkeurige, persoonlijke moleculaire informatie te gebruiken om de diagnose en behandeling van ziekten bij de mens te begeleiden. De visie is eenvoudig: het kennen van de DNA-sequentie van mensen met bepaalde ziekten zou de mutaties die deze ziekten veroorzaken aan het licht moeten brengen en aantrekkelijke doelen bieden voor medicijnen die zijn ontworpen om ze aan te vallen. Helaas gaat de biologische complexiteit nog steeds veel verder dan de medische kennis. Hoewel onderzoekers hoopten dat een beperkt aantal veelvoorkomende mutaties een brede reeks menselijke ziekten zou verklaren - hartaandoeningen, hoge bloeddruk, diabetes, schizofrenie - is dat grotendeels niet waar.
Zoals de kanker van Teixidor was veranderd, was de wetenschap dat ook.
Kankerbehandeling is echter een lichtpuntje in dit teleurstellende verhaal. Tumoren vertonen doorgaans genetische afwijkingen die potentiële doelwitten zijn voor geneesmiddelen. Lang voordat er veel gesproken werd over precisie-oncologie, was gerichte therapie een belangrijke speler geworden in kankerklinieken. In 1998 keurde de Food and Drug Administration een medicijn goed voor een subgroep van borstkankerpatiënten bij wie de tumorcellen een bijzonder hyperactieve versie vertoonden van een oppervlaktemolecuul dat bekend staat als de HER-2-receptor. Herceptin was de eerste gerichte kankerbehandeling, en het werd vergezeld door twee andere blockbuster-geneesmiddelen, Gleevec (die gericht was op een mutatie in een vorm van leukemie) in 2001 en Zelboraf (die gericht was op een mutatie in melanoom) in 2011.
Het succes van deze medicijnen gaf aanleiding tot de hoop dat nu DNA-sequencing relatief goedkoop en toegankelijk wordt, het genoom van elke tumor kan worden gedolven voor aanwijzingen over hoe de specifieke mutaties direct kunnen worden aangepakt. Dat is in een notendop het bezielende idee achter precisie-oncologie: artsen zouden een tumor kunnen biopsie, de DNA-sequentie ervan analyseren en mutaties identificeren - waarvan sommige de kanker kwetsbaar zouden maken voor reeds goedgekeurde moleculaire medicijnen. Waar artsen ooit worstelden om borstkanker of huidkanker te behandelen, zou de mutatie, niet het weefsel van oorsprong, het fundamentele bepalende kenmerk van de ziekte worden.
Het klinkt bijna onweerstaanbaar. Maar onderzoekers die hoopten te ontdekken dat elke kanker een genetische achilleshiel heeft, hebben ontdekt dat de biologie van kankermutaties veel gecompliceerder is. In feite heeft een van de artsen van Carmen Teixidor vooropgelopen bij het aantonen hoe ingewikkeld het is.
MAND KOFFER
In april 2012 begonnen artsen van 15 toonaangevende kankercentra in de VS en Europa patiënten in te schrijven voor een van de eerste grote klinische onderzoeken om een basisprincipe van precisiegeneeskunde bij kanker te testen. De studie bouwde voort op kennis die in de afgelopen tien jaar is ontwikkeld en waaruit blijkt dat de helft van alle patiënten met melanoom, de dodelijke huidkanker, een bepaalde genetische wijziging bezat in een gen genaamd BRAF . Deze mutatie maakte melanoomcellen kwetsbaar voor Zelboraf. Het medicijn was geen geneesmiddel en was niet eens effectief bij elke patiënt, maar bij sommige patiënten stopte het tijdelijk de verspreiding van deze zeer kwaadaardige kanker. David Hyman, een van de artsen van Teixidor bij Sloan Kettering, leidde een internationaal team van onderzoekers die naar dezelfde mutatie zochten bij andere kankers dan melanoom. Ze wilden een mand met patiënten creëren - individuen die de mutatie hadden, ongeacht het soort kanker - en ze vervolgens met het medicijn behandelen.
De Hyman van Sloan Kettering wijst naar een tumor zoals te zien op een MRI-scan.
De resultaten van die studie, gepubliceerd in de New England Journal of Medicine in augustus 2015 moedigden en waarschuwden zowel de oncologische gemeenschap. Hyman en zijn collega's identificeerden patiënten met de BRAF-mutatie die longkanker, darmkanker, schildklierkanker en andere vormen van de ziekte hadden. In sommige gevallen werkte het medicijn; in andere gevallen, enigszins verrassend, deed het dat niet. Bij mensen met niet-kleincellige longkanker, bijvoorbeeld, ontdekte meer dan 40 procent dat het medicijn de progressie van hun ziekte vertraagde. Maar bij darmkankerpatiënten die dezelfde mutatie hadden, had het medicijn helemaal geen effect.
Een glaasje met gekleurd kankerweefsel van een biopsie.
De gemengde boodschap verontrustte oncologen zoals Michael Kolodziej, nationaal directeur van managed care-strategie voor Flatiron Health, een data-analysebedrijf dat berichten probeert te zeven uit elektronische medische dossiers. Realistisch gezien zal dit voor veel patiënten niet nuttig voor hen zijn, zegt hij. Voor anderen is het misschien wel het allerbelangrijkste wat je zou kunnen doen. En ik kan het een nu niet van het ander onderscheiden.
Dit soort dilemma's zijn er in overvloed. De meeste mutaties die bij kanker worden gevonden, zijn buitengewoon zeldzaam, en de medische betekenis van veel ervan is duister. Sommige mutaties zijn behandelbaar; anderen niet, of in ieder geval nog niet. Bovendien waren de behandelingen niet overal even succesvol. Een subset van patiënten reageert, maar de reacties zijn meestal van korte duur; veel mensen reageren helemaal niet.
Onderzoekers proberen nu uit te zoeken waarom. Rond dezelfde tijd dat Hyman en zijn collega's hun resultaten in de zomer van 2015 publiceerden, lanceerde het National Cancer Institute een groot en ambitieus onderzoek om het idee van het matchen van een specifieke mutatie, in welke vorm van kanker dan ook, rigoureus te testen met een geschikte gerichte therapie . De lopende studie omvat 24 verschillende subprotocollen, die elk kijken naar moleculaire veranderingen in een specifieke route waarop de medicijnen gericht zijn. Het gaat om meer dan 3.000 patiënten. NCI zorgt ervoor dat hun tumoren worden gesequenced, en wanneer onderzoekers een match identificeren - ongeveer 22 procent van de tijd, vanaf oktober - stuurt het het juiste medicijn rechtstreeks naar het kankercentrum dat de patiënt behandelt.
Ik denk dat we dit zullen uitzoeken. Maar het is geen slam dunk.
Barbara Conley van het NCI is van mening dat een deel van de scepsis over precisie-oncologie gerechtvaardigd is. Ik denk dat we er uiteindelijk wel uitkomen, zegt ze. Maar het is geen slam dunk. Hyman is het daar niet mee eens. Maar hij wijst erop dat naarmate meer tumoren worden gesequenced en meer gerichte medicijnen worden ontwikkeld en getest, de precisie-oncologie snel verbetert. Een patiënt op het juiste moment op de juiste plaats zou kunnen ontdekken dat een mutatie die de ene dag niet therapeutisch relevant is, de volgende dag wel behandelbaar is. En met een tik op zijn toetsenbord kan Hyman nu elke patiënt in het systeem van Sloan Kettering vinden die een bepaalde mutatie heeft.
LOTERIJ WINNAAR
In het voorjaar van 2013 had Carmen Teixidor een tumorbiopsie, maar toen onderzoekers van Sloan Kettering op zoek gingen naar veelvoorkomende plaatsen van kankermutaties (bekend als hotspots), werkte de sequencing-test niet. Ze herhaalden de test in oktober, en deze keer toonden de resultaten aan dat het tumor-DNA van Teixidor verschillende mutaties had, waaronder één in een gen genaamd AKT1. Helaas was er op dat moment geen behandeling voor - de mutatie was, in het jargon van precisiegeneeskunde, niet uitvoerbaar. Net als andere patiënten bij Sloan Kettering liet ze haar tumor-DNA-gegevens invoeren in een database die toegankelijk was voor de hoofdonderzoeker van elke klinische proef in het ziekenhuis die van plan was een medicijn te testen tegen een van haar mutaties.
De AKT-mutatie werd voor het eerst geïdentificeerd als een oorzaak van kanker in 2006, en verschillende farmaceutische bedrijven ontwikkelden AKT-remmers. De eerste proeven in de algemene populatie van kankerpatiënten waren grotendeels onsuccesvol, zegt Hyman, maar het matchen van het medicijn aan patiënten met de kwetsbare mutatie zou de kans op een reactie kunnen vergroten. Een van de bedrijven die aan AKT-remmers werkte, was AstraZeneca, en het bedrijf leverde een experimenteel medicijn genaamd AZD5363 voor een klinische proef bij Sloan Kettering en elders. Toen Hyman in 2014 aan de gerichte AKT-proef begon, verscheen de naam van Carmen Teixidor op zijn computerscherm. Met de opmars van het veld hebben we haar een beetje ingehaald, zegt Hyman.
Een laborant brengt DNA-monsters terug naar een lagetemperatuurvriezer in Sloan Kettering.
In september 2015 begon Teixidor pillen te slikken die gericht waren op de AKT-mutatie die aanwezig was in haar zich snel verspreidende kanker. In het begin kreeg ze slopende bijwerkingen, dus haar artsen pasten de dosis aan. Daarna was haar reactie zo snel dat de effecten letterlijk voelbaar waren. We hadden vrijwel onmiddellijk positieve resultaten, zegt ze. Na enkele weken behandeling, herinnert ze zich, voelde ze haar tumoren niet meer: ze verdwenen. Hyman voegt eraan toe: Dat is vrij typerend voor wat we zien als een gerichte therapie werkt. Het werkt heel snel.
Amper twee maanden later presenteerden onderzoekers de voorlopige resultaten van de AKT-studie op een bijeenkomst van de American Association for Cancer Research. De boodschap uit de tussentijdse analyse, aldus Hyman: De meerderheid van de patiënten heeft bij deze therapie enige mate van tumorregressie gehad. De reactie van Teixidor, voegde hij eraan toe, was bijzonder langdurig, en haar artsen onderzoeken nu de DNA-sequentie van haar tumorcellen voor aanwijzingen waarom haar kanker bijzonder gevoelig is geweest voor de behandeling.
Tijdens een recent bezoek aan de groep van Hyman in Sloan Kettering, stelde Teixidor een vraag die maar weinig patiënten hadden gesteld over het experimentele medicijn. Ik vroeg naar bijwerkingen op de lange termijn, zei ze. Het antwoord: niemand weet het echt.
DE MOEITE WAARD?
Teixidor had het geluk om behandeld te worden in een groot academisch centrum. Niet elk kankercentrum is gepositioneerd om te profiteren van de nieuwste ontwikkelingen op het gebied van tumorgenomica - een ongelijkheid die onlangs is erkend door functionarissen van het Cancer Moonshot-project van president Obama. De overgrote meerderheid van de Amerikanen heeft geen gemakkelijke toegang tot nauwkeurige kankertests, merkten ze op in een rapport dat in september werd uitgebracht, aangezien klinische oncologische onderzoeken voornamelijk worden aangeboden in grote academische kankercentra en niet in gemeenschapskankercentra waar de meeste kankerpatiënten hun behandelingen krijgen.
Een robot bereidt monsters voor in een laboratorium bij Sloan Kettering.
Het sequencen van tumoren blijft inderdaad een relatief ongebruikelijke praktijk. Harold Varmus, voormalig directeur van de NIH en nu professor aan het Weill Cornell Medical College, zegt dat een van de grote gemiste kansen in kankergenomica is hoe weinig patiënten het laten doen. Medicare dekt dit type DNA-sequencing niet, en de meeste zorgverzekeraars ook niet. De kosten zijn niet onbeduidend: tumorsequencing kan variëren van $ 600 tot $ 1.000 per biopsie, afhankelijk van wie het doet. Maar Varmus wijst erop dat het al goedkoper is dan sommige standaardfuncties van kankerzorg, zoals meerdere beeldvormende tests. Deze kankerpatiënten krijgen uiteindelijk tientallen van beeldvormende scans - CT-scans, PET-scans, MRI's, zegt hij. Elk van die tests kost doorgaans $ 500 tot $ 5.000.
Databases bij Sloan Kettering betekenen dat informatie over tumoren direct beschikbaar is.
De kosten van sequencing zijn echter slechts een deel van de reden waarom precisiemedicijnen tegen kanker duur zijn. Gerichte therapieën kunnen gemakkelijk $ 10.000 per maand kosten. Verzekeringsmaatschappijen dekken ze niet altijd, gezien de onzekerheid over hoeveel patiënten er waarschijnlijk van zullen profiteren.
Vinay Prasad, een oncoloog aan de Oregon Health and Science University in Portland, heeft onlangs berekend dat slechts 1,5 procent van de patiënten met terugkerende, onbehandelbare solide tumoren baat zou hebben bij gerichte therapieën - wat voor velen hun overleving met slechts een paar maanden zou verlengen. . Ondanks de hype rond zeldzame gevallen waarin patiënten dramatisch reageren, schreef hij in Nature, hebben de meeste mensen met kanker geen baat bij de precisiestrategie. Een andere oncoloog, Howard West van het Swedish Cancer Institute in Seattle, zet vraagtekens bij de manier waarop onderzoekers de weinige successen vieren zonder de noemer te bespreken van alle patiënten die worden behandeld om die successen te behalen. Hij voegt eraan toe: Ja, er zijn een paar winnaars. Maar het is net een loterij. Is het de moeite waard om miljoenen dollars uit te geven aan testen om de vier patiënten te vinden die je anders niet zou hebben gevonden?
Deze kritiek verbijstert onderzoekers zoals Razelle Kurzrock van het Moores Cancer Center van de University of California, San Diego. Kurzrock en haar collega's analyseerden onlangs de resultaten van honderden klinische onderzoeken en stellen dat wanneer gerichte medicijnen goed werden afgestemd op specifieke tumormutaties, patiënten significant verhoogde responspercentages en progressievrije overleving vertoonden, een maatstaf voor de tijd voordat een kanker zich opnieuw verspreidt . Het is duidelijk, zegt ze, dat er een grote meerderheid van soorten kanker is die reageren.
Haar onderzoek, eerst bij het MD Anderson Cancer Center in Houston en nu bij UCSD, suggereert dat patiënten al baat hebben bij next-generation sequencing en gematchte medicijnen. Je kunt fenomenale reacties krijgen, zegt ze, eraan toevoegend dat de respons nog meer is toegenomen als artsen combinaties van gerichte therapieën gebruiken.
De hoop is dat zodra er meer gegevens beschikbaar zijn, een toenemend aantal kankerpatiënten zal worden geholpen. Hyman haalt een genetische verandering aan die voorkomt bij ongeveer 1 procent van de longkankerpatiënten. Afgelopen maart keurde de FDA een medicijn goed dat het leven van deze patiënten drastisch heeft verlengd, aldus Hyman. Niet naar die mutatie zoeken in de 225.000 Amerikanen die elk jaar longkanker krijgen, zegt hij, zou neerkomen op rantsoenering van de gezondheidszorg.
De artsen van Teixidor onderzoeken de DNA-sequentie voor aanwijzingen.
We kunnen hier niet van weglopen, zegt hij. Zelfs als het geen invloed heeft op 100 procent van de patiënten, zelfs als het 1 procent of 5 procent of 10 procent treft, is dat genoeg.
Wat de percentages ook zijn, Carmen Teixidor is je dankbaar. Op een recente woensdagmiddag zat ze achter haar computer en bladerde door digitale bestanden vol met haar kunst. Een huidige reeks werken, legde ze uit, begint met strak gefocuste foto's van één inch vierkant van haar eigen huid; ze verandert vervolgens de oorspronkelijke afbeeldingen - rimpels en al - door ze te spiegelen en digitaal te manipuleren om prachtige stoffen en fantastische driedimensionale vormen zoals vazen en bloemen te creëren.
Tijdens dat gesprek merkte ze op dat zo lang leven met kanker een vorm van bevrijding was geweest. Wat is het leven, vroeg ze, als je de scherpte ervan niet kunt voelen? Afgelopen november vertelden artsen haar echter dat haar kanker weer begon te groeien, wat haar toekomst een beetje onzekerder maakte. Op dit moment, zegt ze met een berouwvolle lach, wil ik het liever niet voelen.
Teixidor zet haar strijd tegen kanker voort.
Stephen S. Hall, een wetenschapsschrijver gevestigd in New York, doceert wetenschapscommunicatie en journalistiek aan de New York University.