211service.com
De klok terugspoelen voor verouderende cellen
Het terugbrengen van huidcellen van mensen met een vroegtijdige verouderingsziekte naar een meer embryonale staat lijkt het moleculaire defect in deze cellen te verhelpen. Mensen met de ziekte hebben abnormaal korte telomeren, een zich herhalend stuk DNA dat chromosomen afdekt en krimpt bij elke celdeling, zelfs bij gezonde mensen.
Verouderende cellen: Het herprogrammeren van huidcellen van patiënten met een vroegtijdige verouderingsziekte lijkt de telomeren (groen), repetitieve DNA-sequenties die chromosomen afdekken te verlengen (blauw). Telomeerlengte is een maat voor cellulaire veroudering en bepaalt hoe vaak een cel zich kan delen.
Onderzoekers van het Children's Hospital Boston ontdekten dat het herprogrammeren van de huidcellen, met behulp van geïnduceerde pluripotente stamceltechnologie, de telomeren in de cellen verlengde. Het herprogrammeringsproces activeerde het telomerase-enzym, dat verantwoordelijk is voor het in stand houden van telomeren. Het onderzoek is vandaag gepubliceerd in de online versie van het tijdschrift Natuur .
Het onderzoek draagt bij aan eerdere bevindingen die suggereren dat het verbeteren van de activiteit van het telomerase-enzym gunstig kan zijn voor patiënten met vroegtijdige verouderingsstoornissen. De studie biedt ook een nieuw hulpmiddel voor het bestuderen van telomerase, een enzym dat van groot belang is voor wetenschappers die werken aan zowel veroudering als kanker. Men denkt dat het verkorten van telomeren gedurende een mensenleven verband houdt met veroudering. En abnormale activering van telomerase in kankercellen zorgt ervoor dat ze zich ongecontroleerd kunnen vermenigvuldigen. Terwijl wetenschappers al wisten dat herprogrammering de telomeren in cellen van gezonde mensen zou kunnen verlengen, was het onduidelijk of hetzelfde zou kunnen gebeuren in cellen met defecte telomerase.
Telomerase is het meest actief in stamcellen, waardoor deze cellen hun telomeerlengte kunnen behouden en zich onbeperkt kunnen delen. De telomeren van gedifferentieerde cellen, zoals huidcellen, worden bij elke celdeling korter, waardoor hun levensduur wordt beperkt. (De ontdekking van het enzym in de jaren 80 werd vorig jaar bekroond met de Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde.)
Mensen met een vroegtijdige verouderingsziekte genaamd dyskeratosis congenita hebben vaak genetische defecten in een van de drie componenten van telomerase, waardoor een reeks afwijkingen ontstaat, waaronder in de huid, het bloed en het maagdarmkanaal. Het dodelijkste defect is het onvermogen om de verschillende soorten bloedcellen aan te vullen, wat leidt tot vroegtijdige dood door infectie of bloeding. We weten dat cellen van deze patiënten in kweek erg slecht groeien in vergelijking met normale cellen, zegt Inderjeet Dokal , een arts bij Barts en The London School of Medicine and Dentistry, in Londen, die de eerste genen identificeerde die ten grondslag liggen aan de ziekte, maar niet betrokken was bij het nieuwe onderzoek. De ziekte, die vrij zeldzaam is, heeft een bredere belangstelling gekregen dankzij een groeiende focus op de wetenschap van telomeren en hun rol bij veroudering.
In de nieuwe studie Suneet Agarwal , een arts en onderzoeker in het kinderziekenhuis, en medewerkers namen huidcellen van drie patiënten met de ziekte en genetisch gemanipuleerd de cellen om een reeks genen tot expressie te brengen die herprogrammering in gang zetten, waardoor de cellen terugkeren naar een embryonale staat. Ze waren verrast toen ze ontdekten dat de opnieuw geprogrammeerde cellen groeiden en deelden, en dat hun telomeren langer werden met daaropvolgende delingen.
Ze laten zien dat ze de cellen jong kunnen maken, zegt Lorenz Studer , een arts en wetenschapper aan het Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, in New York, die niet betrokken was bij het onderzoek. Het defect in het telomerase-enzym lijkt tijdens de herprogrammering te worden onderdrukt of opgeheven, wat waarschijnlijk verklaart waarom patiënten het in de vroege levensfasen redelijk goed doen, zegt hij. Patiënten hebben nog steeds dezelfde mutatie, hetzij in de [huidcel] of iPS-cel, maar de mutatie manifesteert zich alleen in de gedifferentieerde cel.
De onderzoekers ontdekten dat herprogrammering een specifieke component van het telomerase-enzym leek te activeren, een ontdekking die ze hopen te gebruiken om nieuwe behandelingen te ontwikkelen voor deze en andere telomerase-gerelateerde ziekten. Agarwal hoopt op zoek te gaan naar medicijnen die het enzym stimuleren.
Deze ziekte is een ideaal geval voor de klinische toepassing van telomeer-verjongde volwassen stamcellen of iPS-celtherapieën, omdat het primaire defect van telomerasedeficiëntie niet hoeft te worden gecorrigeerd als de telomerasefunctie tijdelijk genoeg kan worden gestimuleerd om telomeren te verlengen, schreef Kathleen Collins , een bioloog aan de University of California, Berkeley, in een e-mail. Dit werk laat zien dat de iPS-status precies dat doet.
De bevindingen zijn een vroeg voorbeeld van het potentieel van geïnduceerde herprogrammering van pluripotente cellen, een technologie die voor het eerst werd ontwikkeld in 2007 als een hulpmiddel voor het bestuderen van menselijke ziekten. De techniek, waarbij genetische manipulatie of chemicaliën worden gebruikt om genen te activeren die normaal tot expressie worden gebracht in embryonale cellen, stelt wetenschappers in staat stamcellen te maken van patiënten met verschillende ziekten. De hoop is dat het differentiëren van deze cellen in het celtype dat door de ziekte is aangetast, onderzoekers in staat zal stellen de moleculaire mechanismen te bestuderen die de ziekte veroorzaken.
Studer wijst erop dat het nieuwe onderzoek licht kan werpen op hoe de leeftijd of de telomeerstatus van een cel de manifestatie van een bepaalde ziekte kan beïnvloeden. Het is bijvoorbeeld nog niet duidelijk of cellen die afkomstig zijn van patiënten met een leeftijdsgebonden ziekte, zoals Parkinson of Alzheimer, kort na herprogrammering tekenen van de ziekte zullen vertonen, of dat de cellen moeten verouderen – door een aantal celdelingen heen te fietsen – om leeftijdsgerelateerde aandoeningen nauwkeuriger weer te geven.