de liefhebber

David Sinclair is erg goed in het overtuigen van mensen. Het addertje onder het gras, zegt een oude collega en wetenschappelijke rivaal, is dat hij soms te optimistisch is over zijn resultaten. David is briljant, maar soms is hij te gepassioneerd en ongeduldig voor een wetenschapper, zegt een andere collega. Tot nu toe heeft hij geluk dat zijn beweringen grotendeels waar zijn gebleken.

De basisclaim van Sinclair is eenvoudig, zij het onwaarschijnlijk: hij heeft een jeugdelixer gevonden. In zijn Australische accent legt de 38-jarige professor in de pathologie van Harvard University uit hoe hij ontdekte dat resveratrol, een chemische stof die voorkomt in rode wijn, de levensduur verlengt bij muizen tot 24 procent en bij andere dieren, waaronder vliegen en wormen, met maar liefst 59 procent. Sinclair hoopt dat resveratrol ook de levensduur van mensen zal verhogen. Het systeem dat bij muizen en andere organismen aan het werk is, is evolutionair gezien erg oud, dus ik vermoed dat wat bij muizen werkt, ook bij mensen zal werken, zegt hij.

Dit verhaal maakte deel uit van ons nummer van september 2007

• Zie de rest van het nummer
• Abonneren

Sinclair denkt dat resveratrol werkt door te activeren SIRT1 , een gen dat volgens veel wetenschappers een fundamentele rol speelt bij het reguleren van de levensduur van dieren. Biologen hebben ontdekt dat het verhogen van de expressie van SIRT1 vertraagt ​​veroudering en bestrijdt ziekten die gepaard gaan met ouder worden, waaronder kanker en hartaandoeningen. Als Sinclair gelijk heeft, en resveratrol kan activeren SIRT1 – en als het gen inderdaad helpt om veroudering onder controle te houden – heeft hij iets opmerkelijks ontdekt.

De wetenschappelijke onzekerheid rond de beweringen van Sinclair heeft hem er niet van weerhouden miljoenen dollars in te zamelen. In 2004 kostte het hem een ​​enkele lunchbijeenkomst om de Californische filantroop Paul Glenn te overtuigen om $ 5 miljoen op te leggen voor een nieuw Harvard-instituut voor veroudering, waarvan Sinclair nu directeur is. Sinclair was ook medeoprichter van Sirtris Pharmaceuticals om geneesmiddelen op basis van resveratrol te ontwikkelen en hielp een A-lijst van durfinvesteerders te overtuigen om $ 103 miljoen aan particuliere financiering te verzamelen. Eind mei deed het bedrijf een beursgang die $ 62 miljoen meer opleverde. De aandelenkoers steeg snel met 20 procent, wat Sinclair, die minder dan 1 procent van de aandelen bezit, een aangename (voorlopig fictieve) toevoeging aan zijn academische salaris opleverde - en mogelijk een grote betaaldag als het bedrijf ooit een fontein zou produceren -van-jeugd pil. Ik groeide op in de middenklasse in Sydney, zegt hij, met een kenmerkende verlegen maar zelfverzekerde glimlach. Als academicus had ik nooit verwacht dat ik rijk zou zijn, dus elke extra is onverwacht, hoewel [het] best goed voelt.

Lees een uitgebreide uitleg over de wetenschap achter resveratrol en sirtuins.

Later huivert Sinclair als ik zeg dat sommige collega's hem omschrijven als een goede verkoper. Wetenschappers worden niet graag verkopers genoemd, zegt hij. Het is een belediging. Toch, zegt hij, geloof ik in mijn werk en pleit ik voor mijn conclusies. Eén ding is zeker: Sinclairs overtuigingskracht geeft hem een ​​voorsprong op zijn rivalen in een veld waar veel geld en glorie op het spel staat, om nog maar te zwijgen van de potentiële impact op de toekomst van de geneeskunde.

Geobsedeerd
Sinclair zegt dat zijn bravoure en gedrevenheid afkomstig zijn van zijn grootmoeder Vera, die na de mislukte revolutie van 1956 in haar geboorteland Hongarije naar Australië vluchtte. Haar zoon, de vader van David, veranderde de familienaam van Szigeti. Mijn grootmoeder is de zwarte schaaprebel van de familie, zegt hij. Ze baarde mijn vader op 15-jarige leeftijd in 1939 – stel je het schandaal toen voor – en heeft onder andere bij inboorlingen in Nieuw-Guinea gewoond en mensenvlees gegeten. Ze kreeg ooit problemen met de politie omdat ze de eerste persoon was die een bikini droeg op een strand in Sydney. Ze is een bohemien uit de jaren 60 die me hielp opvoeden en me leerde anders te denken en dogma's in twijfel te trekken.

Sinclair, een tengere man met een ondeugende glimlach, groeide op in St. Ives, in de buurt van Sydney, waar hij als jongen graag bommen maakte van chloor of buskruit om dingen op te blazen. Het was opstandig en gevaarlijk, zegt hij. Dat was de sensatie. Ik denk dat ik me verveelde. Toen hij zeven jaar oud was, bedacht hij een lijst met 10 manieren om de wereld te veranderen, en een ervan was om uitvindingen te doen om geld te verdienen. Later ging hij windsurfen en racen in auto's. Hij kreeg zoveel snelheidsbekeuringen dat zijn rijbewijs ooit in beslag werd genomen. Hij was altijd behoorlijk brutaal en kon onder je huid kruipen als hij je goed genoeg kende, zegt Mark Sumich, zijn beste vriend die opgroeide.

Ik denk dat de dag dat ik het meest bang werd in mijn leven was toen hij me de nieuwe compoundboog van zijn broer liet zien, herinnert Sumich zich, die nu eigenaar is van een marktonderzoeksbedrijf in Australië. We gingen naar het park en hij zou het recht in de lucht schieten, en als we het uit het oog verloren, verspreidden we ons om dekking te zoeken. Dat is tot op de dag van vandaag nog steeds het domste wat ik ooit heb gedaan.

Sinclair ging naar de Universiteit van New South Wales en bestudeerde genregulatie in gist toen hij hoorde over onderzoek naar levensduur tijdens een gesprek met Leonard Guarente, een moleculair bioloog van het MIT die in Australië lezingen gaf. In de tijd van 1993 gingen de meeste mensen ervan uit dat veroudering een complex en onvermijdelijk proces was dat niet door slechts een paar genen kon worden gereguleerd. Maar dat jaar publiceerde Cynthia Kenyon, een bioloog aan de Universiteit van Californië, San Francisco, een studie die aantoont hoe een enkel gen gemanipuleerd wordt, daf2 , kan de levensduur van een kleine rondworm verdubbelen. Guarente begon zelf experimenten met gist die zouden leiden tot de ontdekking van het anti-verouderingsgen meneer 2 in 1995.

Het vakgebied was echter zo nieuw en onbewezen dat Guarente er alleen informeel over sprak, bijvoorbeeld toen een jonge Australische wetenschapper naast hem ging zitten tijdens een groepslunch. Dit was ongelooflijk toevallig, zegt Sinclair. Geïnspireerd verkocht hij zijn Mazda Miata om een ​​kaartje te kopen naar Boston om te interviewen voor een postdocpositie in het lab van Guarente. Tijdens zijn interview gaf hij een pittige whiteboardpresentatie waarin hij betoogde dat wetenschappers die veroudering bestuderen, moeten zoeken naar genen die het leven verlengen in plaats van naar genen en mechanismen die het beëindigen ervan. Hij kreeg de baan.

Toen Sinclair eind jaren negentig in het laboratorium van Guarente was, ontdekte hij dat: meneer 2 voorkomt veroudering in gist door de ophoping van ERC's, cirkelvormige DNA-strengen die zich in organismen ophopen naarmate ze ouder worden, te vertragen en ze uiteindelijk te doden. Rond dezelfde tijd deden anderen in het lab van Guarente nog een cruciale ontdekking: dat er mogelijk een verband bestaat tussen meneer 2 en een molecuul dat cruciaal is voor het metaboliseren van voedsel, NAD genaamd. De connectie suggereerde dat het levensduurgen gerelateerd zou kunnen zijn aan voeding, in het bijzonder, stelde Guarente, aan caloriebeperking. Het was al lang bekend dat een uit voedingsoogpunt compleet dieet met 30 tot 40 procent minder calorieën dan normaal de levensduur van sommige dieren verlengt, de celafweer opvoert en veroudering vertraagt. Guarente en anderen theoretiseren dat in tijden van schaarste, zoals hongersnood of droogte, dit mechanisme een organisme in staat stelt te overleven - en reproductie uit te stellen - totdat de crisis voorbij is. De link tussen meneer 2 en NAD suggereerde daarom aan Guarente dat caloriebeperking de levensduur zou kunnen beïnvloeden door het anti-verouderingsgen te activeren.

Collega's die in deze periode studenten waren in het lab van Guarente, herinneren zich Sinclair als zeer ambitieus. Shin-ichiro Imai, toen postdoc, nu moleculair bioloog aan de Washington University in St. Louis, en nog steeds een vriend, beschrijft hem als geobsedeerd, met een voorliefde voor het agressief nastreven van zijn ideeën. Hij is een introvert die extravert wordt voor waar hij aan werkt, zegt Imai.

Sinclairs ambitie heeft ook zijn relatie met zijn mentor bemoeilijkt, die hem hielp een aanstelling te krijgen in de afdeling pathologie van de Harvard Medical School in 1999. Guarente, een slungelige man met een geschoren hoofd en intense ogen, zegt dat hij trots is op zijn beschermeling. In 2004 verscheen echter een artikel in Wetenschap beschreef een rivaliteit tussen de twee mannen die begon tijdens een ontmoeting in Cold Spring Harbor in New York, waar Sinclair Guarente verbaasde door het niet met hem eens te zijn over hoe een sleutelgen geassocieerd met caloriebeperking de levensduur in gist verlengt. De twee begonnen concurrerende kranten te publiceren en wedijverden tegen elkaar om erachter te komen hoe meneer 2 en later worden andere anti-verouderingsgenen gereguleerd. De meeste jonge wetenschappers zouden niet rechtstreeks concurreren met hun mentoren, maar David wel, zegt Imai.

Sinclair zei ook nee tegen de toetreding tot Elixir Pharmaceuticals, het bedrijf dat in 1999 mede werd opgericht door Guarente en Cynthia Kenyon, en waar hij een tijdje op had gehoopt. Tegen de tijd dat Elixir belde, had hij de effecten van resveratrol ontdekt; in 2004 verraste hij zijn voormalige leraar door Sirtris mede op te richten, een bedrijf waarvan de naam die van de MENEER genen die Guarente had helpen ontdekken.

Beide mannen zeggen dat Wetenschap overschatten de omvang van de kloof tussen hen. Er was een paar jaar wat spanning, zeggen ze, maar dat is weggeëbd. Ze werken nu samen aan enkele experimenten en artikelen, en ze praten vaak. In een merkwaardige ommekeer verliet Guarente vorig jaar Elixir en heeft overwogen om met Sirtris samen te werken, hoewel hij pas in de herfst van 2007 bij het bedrijf kan komen vanwege een eenjarig niet-concurrentiebeding in zijn contract met Elixir.

Doorbraak
In 2003 was een onopgelost mysterie onder het nog steeds kleine kader van langetermijnonderzoekers hoe genen te moduleren, zoals SIRT1 , die de levensduur regelen. Was er een verbinding die als pil kon worden ingenomen? Elixir en andere bedrijven en laboratoria begonnen duizenden chemicaliën te screenen om te zien of er één als genactivator zou werken, maar geen enkele voldeed aan de eisen.

In februari 2003, in wat toen zijn kleine, kleine laboratorium aan Harvard was, deed Sinclair zijn eigen screening toen hij hoorde dat wetenschappers van Biomol Research Laboratories, een biotechbedrijf in Plymouth Meeting, PA, hadden waargenomen dat SIRT1 werd geactiveerd door bepaalde polyfenolen, waaronder resveratrol. Sinclair en Konrad Howitz, directeur moleculaire biologie van Biomol, werkten samen om resveratrol te isoleren en te testen in gist en fruitvliegjes. Nooit in mijn wildste dromen had ik gedacht dat we een activator zouden vinden van meneer 2 , zegt Sinclair.

In een 2004 Wetenschap interview, voegde Sinclair zijn reputatie als fanaticus toe en noemde hij resveratrol zo dicht bij een wonderbaarlijke molecule als je kunt vinden. Over honderd jaar, zei hij, zullen mensen deze moleculen misschien dagelijks gebruiken om hartaandoeningen, beroertes en kanker te voorkomen.

Datzelfde jaar publiceerden twee wetenschappers die studenten waren in het lab van Guarente toen Sinclair daar was een paper die twijfel zaaide over de onderbouwing van Guarentes hypothese dat caloriebeperking activeert. meneer 2 – een hypothese die cruciaal is voor Sinclairs eigen theorieën. (Ik denk dat ik onafhankelijk ingestelde studenten heb, denk ik, zei Guarente me met een wrange glimlach.) De voormalige studenten, Brian Kennedy en Matt Kaeberlein, beide biologen aan de Universiteit van Washington, beweerden dat, in ieder geval bij gist, caloriebeperking zou kunnen werken anti-verouderingseffecten bij afwezigheid van sirtuïnes - de enzymen die worden geproduceerd door meneer 2 en zijn zoogdierhomologen (zoals SIRT1 ). Kort daarna gepubliceerde onderzoeken vormden een meer directe uitdaging voor de bewering van Sinclair dat resveratrol caloriebeperking nabootst door sirtuïnes te activeren. Peter DiStefano, een co-auteur van een van deze onderzoeken en de Chief Scientific Officer van Elixir, vertelde me in 2005 dat resveratrol wonderen doet, maar dat het onwaarschijnlijk is dat het een activator van het SIRT1-enzym is.

Die scepsis schrikte Sinclair echter niet af. In 2004 probeerde hij te bewijzen dat resveratrol inderdaad sommige effecten van caloriebeperking nabootste, en werkte hij samen met Rafael de Cabo van het National Institute on Aging om de chemische stof op muizen te testen.

Muizen leven ongeveer twee tot drie jaar; toen ik voor het eerst het laboratorium van Sinclair bezocht, in 2005, waren zijn testmuizen ongeveer een jaar oud. Sinclair was al extatisch, omdat de met resveratrol gevoede muizen gezonder leken dan de controles; hun cellen verouderen ook opmerkelijk langzaam, hoewel de muizen een vettig, ongezond dieet kregen. Toen het artikel over deze experimenten het volgende jaar in Natuur , ondersteunden de resultaten de beweringen die Sinclair had gedaan over resveratrol bij zoogdieren. Ze toonden aan dat muizen op een vetrijk dieet die grote doses resveratrol kregen, net zo gezond waren als muizen op een normaal dieet. Resveratrol verbeterde ook de insulinegevoeligheid van de muizen en verhoogde hun energieproductie.

De muizen kregen zeer hoge doses resveratrol - 22 milligram per kilogram gewicht. Ter vergelijking: een liter rode wijn levert 1,5 tot 3 milligram op. Om resveratrol in hetzelfde tempo te consumeren als de muizen, zou een mens van 150 pond elke dag ongeveer 1.500 flessen wijn moeten drinken (of tientallen pillen nemen).

Sinclairs paper kwam uit binnen enkele dagen na een studie in Cel van het laboratorium van Johan Auwerx van het Instituut voor Genetica en Moleculaire en Cellulaire Biologie in Illkirch, Frankrijk. Het team van Auwerx, dat gedeeltelijk werd gefinancierd door Sirtris (Auwerx zit in de wetenschappelijke adviesraad van het bedrijf), had muizen nog hogere doses resveratrol gegeven - 400 milligram per kilogram. Deze muizen bleven slank en sterk op een vetrijk dieet, met de energierijke spieren en verminderde hartslag van atleten. Het aantal mitochondriën in hun cellen nam toe, wat de energie-output van de cellen verbeterde.

Het succes van Sinclair en Auwerx bij het verlengen van de levensduur en het verbeteren van de gezondheid van muizen heeft de twijfels van critici dat resveratrol kan werken bij zoogdieren gedeeltelijk weggenomen. Beide onderzoeken zijn buitengewoon spannend, zegt Kaeberlein; het is vrij duidelijk dat resveratrol bepaalde eiwitten wijzigt, zoals mitochondriale eiwitten die verband houden met energieproductie. Kaeberlein wijst er echter op dat de tests betrekking hadden op muizen op een vetrijk dieet en zouden moeten worden gedupliceerd met muizen op een normaal dieet.

En Kaeberlein is er nog niet van overtuigd dat resveratrol een activator is van het SIRT1-enzym. We waren niet in staat om het werk van het Sinclair-lab in gist te reproduceren, zegt hij, eraan toevoegend dat de resultaten zijn gemengd in vliegen, wormen en andere dieren. Hij is het er ook nog steeds niet mee eens meneer 2 is de route waardoor caloriebeperking de levensduur in gist verlengt. meneer2 reguleert de levensduur, en caloriebeperking reguleert de levensduur, zegt hij. Maar hieruit volgt niet dat caloriebeperking noodzakelijkerwijs de levensduur verlengt door te activeren meneer 2 .

Critici wijzen er ook op dat nog niemand weet of resveratrol bij mensen zal werken. Volgens populatiebioloog Lloyd Demetrius van Harvard zijn de evolutionaire krachten die de levensduur bepalen zo radicaal verschillend bij muizen en mensen dat het onwaarschijnlijk is dat mechanismen die verantwoordelijk zijn voor langzamere veroudering bij muizen veel effect hebben bij mensen. Demetrius heeft caloriebeperking bestudeerd, geen resveratrol, maar hij is nog steeds sceptisch over de levensvatbaarheid van de chemische stof als medicijn. Ik denk dat de effecten op de maximale levensduur bij mensen bijna nul zullen zijn, zegt hij.

een gelovige
Een bekeerling tot Sinclairs opvattingen over de effecten van resveratrol was Christoph Westphal, toen een partner bij Polaris Venture Partners, gevestigd in Waltham, MA. Hoewel hij nog maar 35 jaar oud was, was Westphal al medeoprichter van twee beursgenoteerde bedrijven, Momenta Pharmaceuticals en Alnylam Pharmaceuticals, beide Cambridge, MA, biotech-startups die nieuwe medicijnen ontwikkelen. Westphal las de krant en mailde Sinclair, die al bezig was met het starten van een bedrijf. Sinclair had iemand anders in gedachten als CEO, maar het klikte tussen hem en Westphal.

David was jong en controversieel, zegt Westphal. De helft van de mensen dacht dat hij gek was, en ze beukten op hem. Maar ik zag iets in hem en geloofde in zijn wetenschap. Westphal en Sinclair zijn nu goede vrienden, met aangrenzende bureaus in een klein kantoor in Sirtris. Sinclair brengt zijn zaterdagen op het werk door, waarbij hij vaak zijn twee oudere kinderen meeneemt om met de twee kinderen van Westphal te spelen. Sinclair zegt dat hij en Westphal 50 e-mails per dag uitwisselen.

Ik vergezelde Westphal afgelopen winter op zijn ochtendwandeling van zijn huis in Brookline, MA, over de Charles River naar de kantoren van Sirtris in Cambridge. Hij legde uit dat het niet de bedoeling van Sirtris is om medicijnen te produceren die de levensduur verlengen. Dat is geen eindpunt dat door de FDA wordt erkend, zei hij. Onze eindpunten zullen specifieke ziekten zijn. Het bedrijf heeft een supercharged versie van resveratrol ontwikkeld, genaamd SRT501. Het heeft ook nieuwe kleine moleculen ontdekt die niet gerelateerd zijn aan resveratrol, maar, zo beweert het, duizend keer zo krachtig zijn in het activeren van de sirtuïnes. Tot nu toe hebben dierproeven aangetoond dat de medicijnen kunnen helpen bij de behandeling van neurologische aandoeningen en diabetes.

Afgelopen voorjaar lanceerde het bedrijf fase I-onderzoeken bij mensen met SRT501 bij patiënten met diabetes; het plant later dit jaar ook proeven met mensen om het medicijn te testen als een behandeling voor het Melas-syndroom, een zeldzame aandoening die veroudering versnelt en fatale verslechtering van de hersenen en spieren veroorzaakt. Sirtris verwacht in de eerste helft van 2008 te beginnen met proeven op mensen met zijn niet-resveratrolverbindingen.

Score bijhouden
Vanuit zijn moderne kantoor op de negende verdieping op de Harvard Medical School Campus in Boston heeft Sinclair uitzicht op Fenway Park. Ik zie de scores 's nachts oplichten, zegt hij. Ik ben daar op een vreemd warme dag in januari, wanneer een paar bomen ontluiken en de lucht kristalblauw is. Op een plank staat een boek van de Australische golfer Greg Norman genaamd De weg van de haai en een aantal studieboeken. Achter Sinclairs bureau staan ​​foto's van zijn vrouw en kinderen.

Sinclairs Harvard-lab, nu goed gefinancierd, werkt koortsachtig om de gezondheidsvoordelen van resveratrol en andere verbindingen te verduidelijken, en om precies te ontdekken hoe sirtuïnes werken bij veroudering en de ziekten van veroudering. In experimenten met duizenden muizen zoeken onderzoekers naar verschillende sirtuin-routes en bepalen ze hoe ze verschillende ziekten beïnvloeden. Sinclair glimlacht en vertelt me ​​dat ze geweldige resultaten behalen, maar meer kan hij er officieel niet over zeggen. Wel zegt hij met Guarente samen te werken aan enkele experimenten. Lenny en ik werken meestal niet aan dingen die niet belangrijk zijn, zegt hij.

Het is twee jaar geleden sinds ik hem voor het laatst heb gezien, en in die tijd is Sinclair meer ervaren, zelfverzekerder geworden in het afweren van critici en meer op zijn gemak met zijn houding als wetenschapper-fanaat. Ik ben een wetenschapsrebel, zegt hij. Dat is wie ik ben. Alles wat we publiceren wordt bekritiseerd.

In de vergaderruimte waar ik met zijn team naar een presentatie kijk, is de tafel van blond hout en zien de zwarte mesh stoelen er duur uit. Sinclair is conservatief gekleed in een donkerrood button-down overhemd en een grijze broek - niet bepaald de kleding van een rebel. Een postdoc, Juan J. Carmona, geeft een lezing over wat er met de MENEER systeem wanneer een worm wordt blootgesteld aan de stressor van hitte; Sinclair stelt vragen en duwt hard. Zoals de meeste vooraanstaande academische wetenschappers met labs, doet hij zelf weinig bench-onderzoek en laat hij de experimenten over aan zijn studenten. Zijn eigen succes is sterk afhankelijk van hun werk. Uiteindelijk kijkt Sinclair tevreden als Carmona beschrijft hoe warmte de activeerde meneer 2 weg en verhoogde levensduur in de wormen.

Studenten in het lab van Sinclair zeggen dat hij soms gedreven lijkt, en hij geeft toe dat hij dat ook is: ik ben gedreven om zo snel mogelijk doelen te bereiken. Het frustreert mensen in mijn lab die iets hebben waarvan ze denken dat het cool is, maar als het ons niet vooruit helpt, wil ik het niet doen. Hij zegt dat hij alle experimenten die bij Sirtris worden gedaan, al zijn werk, beschouwt als onderdeel van een masterplan. Ik zie dit bij elke stap in mijn hoofd worden vastgelegd. Maar het gaat sneller dan ik had gedacht - het duurt 10 jaar in plaats van 20 jaar.

Wanneer is het klaar voor mensen? Ik vraag.

Dit zal binnen tien jaar gevolgen hebben voor de mens, zegt hij. Daarom denk ik niet dat er iets belangrijkers is dan deze zoektocht. Dat is waarom ik risico's neem, en waarom de controverse de moeite waard is: omdat ik denk dat we gelijk hebben.

Hij is ook niet vies van het bespreken van de mogelijkheid dat op een dag een Nobelprijs zal worden toegekend aan onderzoekers op het gebied van een lang leven - iets wat Lenny Guarente ook heeft genoemd, hoewel ik er niet echt over nadenk, de houding die typerend is voor senior wetenschappers die praten over de ultieme onderscheiding. Als zo'n prijs wordt uitgereikt, zegt Sinclair, zullen Guarente en Cynthia Kenyon waarschijnlijk twee van de winnaars zijn - van een mogelijk maximum van drie.

En de derde persoon op de prijs, wie wordt dat? Ik vraag.

Sinclair lacht verlegen en zegt niets.

David Ewing Duncan is een freelance journalist. Zijn laatste artikel voor Technologie beoordeling was Brain Boosters, in het juli/augustus-nummer.

Voor een gedetailleerde uitleg van de wetenschap achter resveratrol en sirtuins, ga naar technologyreview.com/sirtuins.

zich verstoppen