211service.com
De lucratieve elutie
In 1996 was Johnson & Johnson de onbetwiste koning van bare-metal stents. Stents zijn de gaasbuizen die arteriële collaps voorkomen na ballonangioplastiek, de belangrijkste behandeling voor atherosclerose: een ballon wordt in een slagader ingebracht om plaque te verwijderen en wordt verwijderd. Vervolgens wordt een stent met een andere ballon in de slagader ingebracht. De ballon wordt opgeblazen om de geblokkeerde slagader te openen en de stent tegen de slagaderwanden te duwen; deze ballon wordt vervolgens leeggelaten en verwijderd. J&J had een sterke octrooiportfolio die het een dominante positie op de Amerikaanse stentmarkt gaf. Het leidde ook in Europa, waar het te maken kreeg met sterkere concurrentie.
Stents brachten een revolutie teweeg in de behandeling van atherosclerose in kransslagaders en perifere slagaders, maar ze deden weinig om een van de belangrijkste problemen met ballonangioplastiek aan te pakken. In ongeveer 30 procent van de gevallen vormde zich littekenweefsel rond de plaats van de verwonding, waardoor de slagader weer sloot, een tegenslag die restenose wordt genoemd. Stents verminderden het percentage restenose enigszins, maar het was nog steeds hoog.
Tegenwoordig treft restenose in kransslagaders minder dan 10 procent van de patiënten dankzij de ontwikkeling van de drug-eluting stent (DES), die langzaam een medicijn afgeeft dat de groei van littekenweefsel remt. Volgens de Millennium Research Group hebben medicijnafgevende stents nu meer dan 90 procent van de $ 3 miljard Amerikaanse markt voor coronaire stents in handen. DES's zijn niet goedgekeurd voor perifere slagaders.
Johnson & Johnson was de pionier van de nieuwe generatie stents, maar het bedrijf met een waarde van $ 50 miljard verloor zijn dominante marktpositie door een samenwerking tussen het bedrijf voor medische apparatuur Boston Scientific uit Natick, MA, en Angiotech Pharmaceuticals uit Vancouver, BC. De twee bedrijven sloten in 1997 een pact dat leidde tot de ontwikkeling van de Taxus-stent van Boston Scientific, die in maart 2004 in de VS werd geïntroduceerd.
Taxus was misschien wel het meest succesvolle nieuwe medische product in de geschiedenis, met een omzet van meer dan $ 1,4 miljard in de eerste negen maanden alleen al in de VS. En dat ondanks de uiteenlopende bedrijfsmodellen van de bedrijven die het hebben gemaakt.
Het project dateert van 1996, toen Bill Hunter, medeoprichter en hoofdwetenschappelijk directeur van Angiotech Pharmaceuticals, J&J en andere stentmakers benaderde met zijn eigen oplossing voor het restenoseprobleem. Zijn bedrijf had een licentie verkregen voor de productie van paclitaxel, beter bekend onder zijn merknaam, het medicijn Taxolan tegen kanker, afgeleid van de Pacifische taxus. Het werd in 1992 goedgekeurd als middel tegen kanker en wordt op de markt gebracht door Bristol-Myers Squibb. Stents die met het medicijn waren gecoat, werkten opmerkelijk goed bij dieren, waardoor de slagaders van ratten helderder bleven dan niet-gecoate controle-stents. Hunter maakte de ronde van de stentfabrikanten, waaronder J&J, Medtronic, Guidant, Boston Scientific en Cook.
Angiotech en J&J waren in gesprek, hoewel J&J al aan een DES werkte die sirolimus zou gebruiken, een immunosuppressivum dat op de markt wordt gebracht door Wyeth. Hunter sprak met de andere bedrijven terwijl hij Europa in de gaten hield, waar J&J ook marktleider was, maar niets werd geregeld. Er kwamen vaak nieuwe stents op de markt en andere bedrijven namen marktaandeel af van J&J, zegt Hunter.
Terwijl hij nadacht over zijn opties, kreeg Hunter een ongewoon aanbod. Cook en Boston Scientific waren al lang concurrenten, maar om Angiotech een aantrekkelijker aanbod te doen, hadden ze besloten om samen te werken en een gezamenlijke overeenkomst voor te stellen die het beiden mogelijk zou maken om paclitaxel-gecoate stents te ontwikkelen. De financiële voorwaarden voor beide bedrijven zouden identiek zijn.
Ze zeiden: 'We begrijpen dat als je met één bedrijf zaken wilt doen, het de marktleider [J&J] zou zijn, maar zou je meer geïnteresseerd zijn in het omgaan met de nummer twee en nummer drie bedrijven?' We dachten dat het een fenomenaal goed idee, zegt Hunter, vooral in het licht van de situatie in Europa, waar, zegt hij, cardiologen bijna maandelijks van merk wisselden.
Het werd erg moeilijk om te voorspellen wie de beste stent zou hebben. En hoe goed het medicijn ook was, als het gepaard zou gaan met een waardeloze stent, zou het geen kans maken. We hadden het gevoel dat we met twee paarden onze kansen verdubbelden dat we competitief zouden zijn. In de zomer van 1997 sloten de drie bedrijven een pact.
De vooruitstrevende denker van Boston Scientific
Het gebruik van een medicijn was een nieuwe benadering van het probleem van restenose. Stents werken volgens een eenvoudig principe: een ballon zet de stent uit om de arteriële wand te ondersteunen en wordt vervolgens leeggelaten en verwijderd. Bedrijven hadden aan stentontwerpen gesleuteld om restenose te voorkomen, maar met weinig succes. Het was verrassend dat [slechts] een paar bedrijven vooruitstrevend genoeg waren om naar biologische benaderingen te kijken, zegt Hunter.
De meeste producten van Boston Scientific waren typische medische hulpmiddelen met een laag risico, maar ze stonden open voor ongebruikelijke benaderingen. Na een periode in de orthopedische afdeling van Pfizer, trad Jim Barry in 1992 in dienst bij Boston Scientific om te werken aan het gebruik van angioplastiekballonnen om medicijnen toe te dienen of zelfs om te helpen bij gentherapie. Maar de vooruitgang was traag.
Barry hoorde over paclitaxel toen hij de medeoprichter en adviseur van Angiotech Lindsay Machan ontmoette tijdens een radiologiebijeenkomst in 1996 in Vancouver. Omdat restenose een probleem is bij een aantal geïmplanteerde medische apparaten, en Boston Scientific apparaten produceert voor gastro-intestinale, urologische en andere toepassingen, realiseerde Barry zich dat paclitaxel iets was dat we in al onze divisies konden gebruiken, zegt hij. Hij vond het ook prettig dat het medicijn goed bekend was en een uitgebreide klinische geschiedenis had als kankerbehandeling. Ik dacht dat het de regeldruk zou verminderen, zegt Barry, die nu de vice-president van bedrijfsonderzoek en geavanceerde technologieontwikkeling bij Boston Scientific is.
Kort nadat hij uit Vancouver was teruggekeerd, begon Barry campagne te voeren voor een overeenkomst met Angiotech. Bedrijfsmanagers waren ontvankelijk, herinnert hij zich, maar wantrouwend over de potentieel lange ontwikkelingstijd van de medicijnafgevende stent: ze wisten dat ze veel meer zagen dan de 12 tot 18 maanden die normaal gesproken nodig zijn om een nieuw medisch hulpmiddel op de markt te brengen. Boston Scientific had ook weinig interne expertise in het proces van klinische proeven en de goedkeuring door de regelgevende instanties voor geneesmiddelen, die anders en vaak strenger is dan die voor medische hulpmiddelen. Tegelijkertijd wist het dat het misschien een kaskraker in handen had.
En Angiotech was een aantrekkelijke partner. Eerder in 1996 waren de met paclitaxel gecoate stents getest voor de behandeling van patiënten met slokdarmkanker. Zoals Angiotech had gehoopt, verhinderde het medicijn dat er nieuw weefsel over de bovenkant van de stents groeide. Daaropvolgende onderzoeken hebben sindsdien aangetoond dat paclitaxel werkt door celmigratie te remmen, waardoor de ophoping van littekenweefsel aanzienlijk wordt vertraagd.
Uiteindelijk besloot Boston Scientific om samen te werken met Angiotech en ging een nieuwe alliantie aan met Cook. Hunter van zijn kant is van mening dat Boston Scientific en Cook ideale partners waren. Bedrijven die de marktleiders volgen, zijn doorgaans meer geneigd om risico's te nemen met betrekking tot nieuwe technologieën.
Als je naar een marktleider gaat met een disruptieve technologie, zijn ze meestal niet geïnteresseerd, zegt Hunter. Als ze al een dominante positie hebben in een lucratief bedrijf, is het niet iets dat ze waarschijnlijk zullen doen om een risico te nemen op iets dat hun eigen product kannibaliseert. We spraken met [de bedrijven die achterbleven in marktaandeel], en dat zijn het soort bedrijven dat opkijkt en zegt: 'Hoe kan ik een stukje van die taart krijgen?'
Hunter merkt op dat J&J ongebruikelijk was omdat het het bare-metal-stentveld leidde en toch een DES-programma had. Daar verdienen ze veel lof voor, zegt hij. Angiotech heeft sindsdien overeenkomsten gesloten met Broncus Technologies voor het gebruik van paclitaxel in een geïmplanteerd apparaat voor emfyseempatiënten en met CABG Medical voor kransslagadertransplantaten voor gebruik bij bypass-chirurgie. Bedrijven die geïnteresseerd zijn in de expertise van Angiotech zijn degenen die zich een weg proberen te banen. Niet omdat we niet met de marktleider willen samenwerken, zegt Hunter lachend. Het is niet alsof we een voorliefde hebben voor de underdog.
Met de ondertekening van hun deal gingen Boston Scientific en Cook aan de slag met DES's. Cook kwam als eerste op de markt door in september 2002 de met paclitaxel gecoate V-Flex Plus PTX coronaire stent in Europa te introduceren. focus in plaats daarvan op het maken van DES's voor de dijbeenslagader. Zij waren de eersten die een met paclitaxel gecoate coronaire stent lanceerden, en dat was een groot hoogtepunt... maar uiteindelijk hadden ze niet de impact op de cardiologie die we hadden gehoopt, zegt Hunter.
Het voelde als een bankschroef
In plaats daarvan zou Boston Scientific die impact hebben. Maar het maken van de Taxus-stent was niet eenvoudig. Een kritische technische hindernis was de ontwikkeling van een coating voor de stent die het paclitaxel gedurende ongeveer zes maanden na de operatie langzaam zou afgeven, waarna de littekenrespons dempte. Angiotech had het probleem al aangepakt, maar Boston Scientific wilde liever zijn eigen technologie ontwikkelen.
Daardoor stond Angiotech aan de zijlijn terwijl Boston Scientific zijn nieuwe stent methodisch ontwierp en ontwikkelde. De grootste vragen gingen over de dosering van het medicijn en de snelheid van afgifte. Barry begon met een grote dosis om aan te tonen dat de met medicijnen beklede stent inderdaad zou werken in varkensslagaders. Tevreden dat het het gewenste effect had, voerde hij een reeks vervolgonderzoeken uit, waarbij hij telkens de medicijndosis halveerde totdat hij een minimale effectieve dosis vond.
De volgende stap was sleutelen aan het polymeer om de optimale afgiftesnelheid te vinden. Restenose is in wezen een geval waarbij het genezingsproces wordt meegesleept, waarbij gladde spiercellen met zo'n uitbundigheid naar de plaats van de verwonding migreren dat de slagader opnieuw wordt geblokkeerd. Paclitaxel remt dat proces, maar Barry wilde het niet helemaal stilleggen. Hij gebruikte vallen en opstaan om een polymeer te vinden met een medicijnafgiftesnelheid die net genoeg celmigratie mogelijk zou maken om genezing te bevorderen en toch te voorkomen dat het overboord zou gaan.
Elke studie nam drie tot zes maanden in beslag. Sommige daarvan konden gelijktijdig worden gedaan, maar andere studies moesten achtereenvolgens worden gedaan en de ontwikkeling sleepte zich voort. Hunter werd angstig. Hij zag hoe J&J de leiding nam in de ontwikkeling van DES. Op een gegeven moment denk ik dat we J&J zelfs of een beetje voor waren op het gebied van ontdekking, herinnert Hunter zich. Maar met elk experiment dat Barry's team uitvoerde, nam de kans af om als eerste op de markt te komen. De Cypher-stent van J&J werd goedgekeurd in april 2003 en in oktober van dat jaar publiceerde J&J een studie die indrukwekkende onderzoeksresultaten rapporteerde: Cypher had een restenosepercentage van 5,9 procent, vergeleken met 42,3 procent voor bare-metal stents.
Toen duidelijk werd dat J&J hen zou verslaan op de markt, maakten Boston Scientific en Angiotech zich zorgen. Als je teruggaat naar de toenmalige financiële analistenrapporten, dachten ze dat het voor Boston Scientific moeilijk zou zijn om J&J met een voorsprong van een jaar te overwinnen. [Ze waren van mening dat] artsen heel comfortabel zouden worden met de stent van J&J, herinnert Hunter zich.
Barry's methodische aanpak kreeg kritiek van marktanalisten en zelfs van Hunter. Ik herinner me dat ik tegen [Boston Scientific CEO] Jim Tobin zei: 'We hebben het polymeer, we kennen de medicijnafgifte [kenmerken], we moeten doorgaan... Als wetenschapper kun je dat doen zodra je positieve diergegevens hebt.' u begrijpt niet waarom u de volgende dag een patiënt niet behandelt. Maar Boston Scientific moest werken om het polymeer precies goed te krijgen. Ze moesten een uniforme medicijnafgifte krijgen. Er zijn zoveel van die stappen. Dingen waarvan je denkt dat ze in een week oplosbaar moeten zijn, duren uiteindelijk een jaar.
Hunter was niet de enige met zijn ongemak. Barry voelde druk van zowel Hunter als Tobin. Ik zou in deze grote vergaderruimte zitten, alleen met [Tobin]. Op een dag keek hij me aan en zei: 'Jim, we zijn vijfde in een race met drie paarden.' Ik had Bill aan de ene kant van mij en Jim Tobin aan de andere kant. Het [voelde] als een bankschroef, zegt Barry.
Uiteindelijk hebben zowel Tobin als Hunter echter uitgesteld tot Barry's drive om de release-kinetiek precies goed te krijgen, en achteraf lijkt het een verstandige beslissing. J&J versloeg Boston Scientific uiteindelijk op de markt, maar had leveringsproblemen. Dit resulteerde in een tekort dat de woede van patiënten en cardiologen opleverde.
Moment van de waarheid
De Taxus-stents doorstonden de vroege klinische proeven en presteerden goed. In 2003 werd Taxus in Europa gelanceerd, maar een laatste proef genaamd Taxus 4 bleef over voordat de FDA de stent voor de Amerikaanse markt zou goedkeuren. Te veel aandacht in de pers en fanfare werd aangekondigd dat de resultaten van de cruciale Taxus 4-studie zouden worden gepresenteerd tijdens de Transcatheter Cardiovascular Therapeutics-bijeenkomst in september 2003.
De avond ervoor hadden Hunter, Tobin en anderen van de twee compagnieën zich verzameld. Hunter herinnert zich zijn schroom. Ik had de gegevens niet gezien, het management van Boston had ze niet gezien en er waren veel geruchten over een mislukking. Ik herinner me Tobin: hij keek naar een dia en lachte en gaf die aan mij, en dan keek hij naar de volgende dia en lachte opnieuw.
De proef was een groot succes, met resultaten die vergelijkbaar waren met die van J&J's. Restenose trad op bij 7,9 procent van de patiënten die de Taxus-stent kregen, vergeleken met 26,6 procent van de patiënten die bare-metal stents kregen.
Hunter gelooft nu dat zijn angst niet nodig was. Boston besloot dat dit een kaskraker kon worden en ze wilden zeker weten dat het kogelvrij was voordat ze verder gingen. Uiteindelijk zag je het voordeel. Toen het product werd gelanceerd en er was al die vraag, konden ze er meteen aan voldoen, legt Hunter uit. De Taxus-stents hadden wel wat problemen. Boston Scientific riep in juli 2004 ongeveer 85.000 stents uit de markt vanwege storingen in het kathetersysteem dat de stent aflevert, maar die problemen werden opgelost zonder een aanzienlijk verlies van marktaandeel.
Taxus haalde de Cypher-stent van J&J snel in. Boston Scientific verkocht alleen al in de eerste 10 verkoopdagen voor ongeveer $ 42 miljoen aan Taxus-stents. Iets meer dan een maand na de lancering schatte het bedrijf dat de Taxus goed was voor 70 procent van de DES-verkopen. Tegenwoordig vormt de omzet van Taxus 30 procent van de inkomsten van Boston Scientific. Dus waarom verdrong de Taxus zo snel de Cypher? De klinische proeven met de stents waren immers ongeveer gelijkwaardig, zegt Rui Avelar, senior vice-president medische zaken en communicatie bij Angiotech. Ondanks dat we ze hebben verslagen, vind ik het allebei erg goede, vergelijkbare stents. Je zou moeilijk kunnen zeggen dat er een medisch verschil is.
In feite heeft Boston Scientific zijn concurrentie misschien te danken aan de opkomst van de Taxus. J&J maakte een operationele fout toen het de Cypher introduceerde. Het verspreidde op agressieve wijze de resultaten van zijn onderzoek, wat leidde tot veel aandacht in de pers en ophef onder cardiologen. Toen de lanceringsdag naderde, kreeg J&J te maken met een tegenslag: de FDA vertelde J&J dat het geen stents van meer dan zes maanden oud mocht gebruiken. Dit dwong J&J enkele weken voor de lancering duizenden stents weg te gooien. Volgens het tijdschrift Fortune wachtten 100.000 patiënten toen de Cypher op de markt kwam op stents, en J&J had er 40.000. Dat maakte de Cypher kwetsbaar toen Boston Scientific de Taxus introduceerde.
De toekomst
Partnerships met farmaceutische bedrijven zijn nu de meest voorkomende vorm van samenwerking in de medische apparatuurindustrie, en kruisbestuiving tussen industrieën zal waarschijnlijk doorgaan. Het is een natuurlijke trend, zegt Hunter. De meeste medische apparaten zijn in eerste instantie decennia geleden ontwikkeld en jaren van verbeteringen en finetuning hebben de kloof tussen concurrerende apparaten verkleind, waardoor bedrijven op zoek gingen naar nieuwe manieren om hun producten te onderscheiden van die van concurrenten. Bedrijven zijn op zoek naar biologie om productdifferentiatie te bieden, zegt Hunter.
Dat is iets waar Angiotech op rekent. Na het succes met de Taxus-stents, sloot het bedrijf soortgelijke overeenkomsten met Broncus, CABG Medical en andere bedrijven. Cook blijft ook werken met paclitaxel-eluerende stents; het nieuwe Zilver-systeem is bedoeld voor gebruik in het been. Angiotech ziet de mogelijkheid om meer business op te bouwen op basis van het soort overeenkomst dat het heeft gesloten met Boston Scientific. Het doel is om effectief de farmaceutische tak van de medtech-industrie te worden, zegt Avelar. Angiotech, en de trend die zijn partnerschappen vertegenwoordigen, zijn beide het bekijken waard.