De malafide immuuncellen die de hersenen verwoesten

In de eerste jaren van haar carrière in hersenonderzoek dacht Beth Stevens met ergernis aan microglia als ze er al aan dacht. Toen ze in een microscoop staarde en deze alomtegenwoordige cellen met hun spinachtige tentakels zag, deed ze wat de meeste neurowetenschappers al generaties lang deden: ze keek er langsheen en concentreerde zich op de rest van het hersenweefsel, net zoals je zou kunnen kijken door spikkels van vuil op een voorruit.

Wat doen ze daar? zij dacht. Ze staan ​​in de weg.'

Dit verhaal maakte deel uit van ons nummer van mei 2016

• Zie de rest van het nummer
• Abonneren

Stevens had nooit kunnen vermoeden dat ze een paar jaar later een... laboratorium aan Harvard en Boston's Children's Hospital gewijd aan de studie van deze obscure kleine bosjes. Of dat ze in 's werelds beste wetenschappelijke tijdschriften zou beweren dat microglia de sleutel zou kunnen zijn om niet alleen de normale hersenontwikkeling te begrijpen, maar ook wat de oorzaak is van de ziekte van Alzheimer, Huntington, autisme, schizofrenie en andere hardnekkige hersenaandoeningen.

Microglia maken deel uit van een grotere klasse cellen - gezamenlijk bekend als glia - die een reeks functies in de hersenen uitvoeren, de ontwikkeling ervan begeleiden en dienen als het immuunsysteem door zieke of beschadigde cellen op te slokken en puin weg te voeren. Samen met haar frequente medewerker en mentor, Stanford-bioloog Ben Barres, en een groeiend kader van andere wetenschappers, Stevens, 45, laat zien dat deze lang over het hoofd geziene cellen meer zijn dan alleen maar ondersteunende werkers voor de neuronen die ze omringen. Haar werk heeft een provocerende suggestie naar voren gebracht: dat hersenaandoeningen op de een of andere manier kunnen worden veroorzaakt doordat onze eigen lichamelijke afweer niet meer werkt.

Bovenaan de pagina: Een microgliacel uit een menselijk brein, gekleurd voor onderzoeksdoeleinden. Boven: een type gliacel die bekend staat als een oligodendrocyt.

In één baanbrekende papier , in januari toonden Stevens en onderzoekers van het Broad Institute of MIT en Harvard aan dat afwijkende microglia een rol zouden kunnen spelen bij schizofrenie - het veroorzaken of op zijn minst bijdragen aan het massale celverlies dat mensen met verwoestende cognitieve defecten kan achterlaten. Cruciaal was dat de onderzoekers wezen op een chemische route die zou kunnen zijn gericht op het vertragen of stoppen van de ziekte. Vorige week hebben Stevens en andere onderzoekers gepubliceerd een vergelijkbare bevinding voor de ziekte van Alzheimer.

Dit is misschien nog maar het begin. Stevens onderzoekt ook het verband tussen deze kleine structuren en andere neurologische ziekten - werk dat haar een $ 625.000 opleverde MacArthur Foundation geniale beurs afgelopen september.

Dit alles roept intrigerende vragen op. Is het mogelijk dat veel voorkomende hersenaandoeningen, ondanks hun uiteenlopende symptomen, worden veroorzaakt of op zijn minst verergerd door dezelfde boosdoener, een onderdeel van het immuunsysteem? Zo ja, kunnen veel van deze aandoeningen op een vergelijkbare manier worden behandeld - door deze malafide cellen te stoppen?

Complexe machines

Het is niet verwonderlijk dat wetenschappers jarenlang microglia en andere gliacellen hebben genegeerd ten gunste van neuronen. Neuronen die samen vuren stellen ons in staat om te denken, ademen en bewegen. We zien, horen en voelen met behulp van neuronen, en we vormen herinneringen en associaties wanneer de verbindingen tussen verschillende neuronen sterker worden op de knooppunten ertussen, ook wel synapsen genoemd. Veel neurowetenschappers beweren dat neuronen ons bewustzijn zelf creëren.

Glia daarentegen werd altijd als minder belangrijk en interessant beschouwd. Ze hebben voetgangerstaken zoals het leveren van voedingsstoffen en zuurstof aan neuronen, evenals het opdweilen van verdwaalde chemicaliën en het wegvoeren van het afval.

Wetenschappers weten al een tijdje over glia. In de jaren 1800 merkte de patholoog Rudolf Virchow de aanwezigheid op van kleine ronde cellen die de ruimten tussen neuronen inpakken en noemde ze nervenkitt of neuroglia, wat kan worden vertaald als zenuwplamuur of lijm. Een variëteit van deze cellen, bekend als astrocyten, werd in 1893 gedefinieerd. En in de jaren twintig ontwikkelde de Spaanse wetenschapper Pio del Río Hortega nieuwe manieren om cellen uit de hersenen te kleuren. Dit bracht hem ertoe nog twee soorten gliacellen te identificeren en te benoemen, waaronder microglia, die veel kleiner zijn dan de andere en worden gekenmerkt door hun spinachtige vorm en meerdere takken. Pas wanneer de hersenen op volwassen leeftijd beschadigd zijn, zo suggereerde hij, komen microglia tot leven - haasten zich naar de verwonding, waarvan men dacht dat ze hielpen het gebied op te ruimen door beschadigde en dode cellen te eten. Astrocyten verschenen ook vaak op het toneel; men dacht dat ze littekenweefsel creëerden.

Deze noodconvergentie van microglia en astrocyten werd gliosis genoemd, en tegen de tijd dat Ben Barres eind jaren zeventig naar de medische school ging, was het goed ingeburgerd als een kenmerk van neurodegeneratieve ziekten, infecties en een breed scala aan andere medische aandoeningen. Maar niemand leek te begrijpen waarom het gebeurde. Dat intrigeerde Barres, toen een neuroloog in opleiding, die het elke keer zag als hij onder een microscoop naar zenuwweefsel in nood keek. Het was gewoon heel fascinerend, zegt hij. Het grote mysterie was: wat is het nut van deze gliosis? Is het goed? Is het erg? Stuurt het het ziekteproces aan of probeert het de gewonde hersenen te herstellen?

Barres ging op zoek naar het antwoord. Hij leerde hoe je gliacellen in een schaaltje kweekt en er een nieuwe opnametechniek op toepast. Hij kon hun elektrische eigenschappen meten, die de biochemische signalen bepalen die alle hersencellen gebruiken om te communiceren en activiteit te coördineren.

Vanaf het moment dat ik begon met het opnemen van de gliacellen, dacht ik: 'Oh, mijn God!' herinnert Barres zich. De elektrische activiteit was dynamischer en complexer dan iemand ooit had gedacht. Deze vreemde elektrische eigenschappen konden alleen worden verklaard als de gliacellen waren afgestemd op de omstandigheden om hen heen en op de signalen die vrijkwamen uit nabijgelegen neuronen. Met andere woorden, de gliacellen van Barres hadden alle machines die nodig waren om een ​​complexe dialoog met neuronen aan te gaan, en vermoedelijk om te reageren op verschillende soorten aandoeningen in de hersenen.

Maar waarom zouden ze deze machines nodig hebben, als ze gewoon betrokken waren bij het opruimen van dode cellen? Wat zouden ze mogelijk aan het doen zijn? Het blijkt dat bij afwezigheid van chemicaliën die door glia worden afgegeven, de neuronen de biochemische versie van zelfmoord pleegden. Barres toonde ook aan dat de astrocyten een cruciale rol leken te spelen bij het vormen van synapsen, de microscopische verbindingen tussen neuronen die coderen voor het geheugen. In isolatie waren neuronen in staat om de stekelige aanhangsels te vormen die nodig zijn om de synapsen te bereiken. Maar zonder astrocyten konden ze geen verbinding met elkaar maken.

Bijna niemand geloofde hem. Toen hij in de jaren negentig een jong faculteitslid was aan Stanford, werd een van zijn subsidieaanvragen bij de National Institutes of Health zeven keer afgewezen. Recensenten bleven maar zeggen: 'Nee, het is onmogelijk dat glia dit zou kunnen doen', herinnert Barres zich. En zelfs nadat we twee papers in Wetenschap waaruit bleek dat [astrocyten] diepgaande, bijna alles-of-niets effecten hadden bij het beheersen van de vorming of synapsactiviteit van synapsen, kon ik nog steeds geen financiering krijgen! Ik denk dat het nog steeds moeilijk is om mensen te laten denken dat glia iets doet dat actief is in het zenuwstelsel.

Gemarkeerd voor eliminatie

Beth Stevens kwam per ongeluk glia studeren. Nadat ze in 1993 afstudeerde aan de Northeastern University, volgde ze haar toekomstige echtgenoot naar Washington, D.C., waar hij werk had gekregen in de Amerikaanse senaat. Stevens was pre-med op de universiteit en hoopte in een laboratorium van de National Institutes of Health te werken. Maar zonder eerdere onderzoekservaring werd ze terecht afgewezen. Dus nam ze een baan aan de wachttafel in een Chili's restaurant in het nabijgelegen Rockville, Maryland, en verscheen elke week bij NIH met haar cv.

Na een paar maanden kreeg Stevens een telefoontje van een onderzoeker genaamd Doug Fields, die hulp nodig had in zijn laboratorium. Fields bestudeerde de fijne kneepjes van het proces waarbij neuronen geïsoleerd raken in een coating die myeline wordt genoemd. Die isolatie is essentieel voor de overdracht van elektrische impulsen.

Terwijl Stevens de daaropvolgende jaren promoveerde aan de Universiteit van Maryland, was ze geïntrigeerd door de rol die gliacellen speelden bij het isoleren van neuronen. Onderweg maakte ze kennis met andere inzichten in gliacellen die begonnen op te duiken, vooral uit het lab van Ben Barres. Dat is de reden waarom Stevens, kort na het behalen van haar doctoraat in 2003, een postdoc vond in het laboratorium van Barres in Stanford, op het punt om een ​​cruciale ontdekking te doen.

De groep van Barres was begonnen met het identificeren van de specifieke verbindingen die door astrocyten werden uitgescheiden en die ervoor leken te zorgen dat neuronen synapsen gingen laten groeien. En uiteindelijk merkten ze dat deze verbindingen ook de productie van het eiwit C1q stimuleerden.

Conventionele wijsheid was van mening dat C1q alleen werd geactiveerd in zieke cellen - het eiwit markeerde dat ze werden opgegeten door immuuncellen - en alleen buiten de hersenen. Maar Barres had het in de hersenen gevonden. En het was in gezonde neuronen die aantoonbaar in hun meest robuuste stadium waren: in de vroege ontwikkeling. Wat deed het C1q-eiwit daar?

Een bevlekte astrocyt.

Het antwoord ligt in het feit dat het markeren van cellen voor eliminatie niet iets is dat alleen in zieke hersenen gebeurt; het is ook essentieel voor ontwikkeling. Naarmate de hersenen zich ontwikkelen, vormen hun neuronen veel meer synaptische verbindingen dan ze uiteindelijk nodig zullen hebben. Alleen degenen die worden gebruikt, mogen blijven. Dit snoeien zorgt voor de meest efficiënte stroom van neurale transmissies in de hersenen, waardoor ruis wordt verwijderd die het signaal zou kunnen vertroebelen.

Maar het was niet bekend hoe het proces precies werkte. Was het mogelijk dat C1q de hersenen hielp om ongebruikte synapsen te snoeien? Stevens richtte haar postdoctoraal onderzoek op het uitvinden. We hadden het helemaal bij het verkeerde eind kunnen hebben, herinnert ze zich. Maar we gingen ervoor.

Het betaalde zich uit. In een paper uit 2007 toonden Barres en Stevens aan dat C1q inderdaad een rol speelt bij het elimineren van onnodige neuronen in de zich ontwikkelende hersenen. En ze ontdekten dat het eiwit vrijwel afwezig is in gezonde volwassen neuronen.

Nu stonden de wetenschappers voor een nieuwe puzzel. Komt C1q voor bij hersenziekten omdat hetzelfde mechanisme dat betrokken is bij het snoeien van een zich ontwikkelend brein later misgaat? Er was inderdaad al bewijs dat een van de vroegste gebeurtenissen bij neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Alzheimer, Parkinson en Huntington een significant verlies van synapsen was.

Misschien gaan we eindelijk achter ziekten aan die generaties lang ongecontroleerd hebben geduurd.

Toen Stevens en Barres muizen onderzochten die waren gefokt om glaucoom te ontwikkelen, een neurodegeneratieve ziekte die neuronen in het optische systeem doodt, ontdekten ze dat C1q verscheen lang voordat er enig ander waarneembaar teken was dat de ziekte voet aan de grond kreeg. Het dook al op voordat de cellen begonnen af ​​te sterven.

Dit suggereerde dat de immuuncellen in feite de ziekte zouden kunnen veroorzaken, of op zijn minst zouden kunnen versnellen. En dat bood een intrigerende mogelijkheid: dat er iets gedaan kon worden om het proces te stoppen. Barres richtte een bedrijf op, Annexon Biosciences, om medicijnen te ontwikkelen die C1q zouden kunnen blokkeren. Het artikel van vorige week, gepubliceerd door Barres, Stevens en andere onderzoekers, laat zien dat een verbinding die wordt getest door Annexon het begin van de ziekte van Alzheimer lijkt te voorkomen bij muizen die zijn gefokt om de ziekte te ontwikkelen. Nu hoopt het bedrijf het in de komende twee jaar op mensen te testen.

Paden naar behandelingen

Om het proces dat C1q helpt te triggeren beter te begrijpen, wilden Stevens en Barres erachter komen wat de rol van Pac-Man speelt, die de synapsen opeet die zijn gemarkeerd voor de dood. Het was algemeen bekend dat witte bloedcellen, bekend als macrofagen, zieke cellen en vreemde indringers in de rest van het lichaam opslokten. Maar macrofagen zijn meestal niet aanwezig in de hersenen. Om hun theorie te laten werken, moest er een ander mechanisme zijn. En verder onderzoek heeft aangetoond dat de cellen die zelfs in gezonde hersenen eten, die mysterieuze clusters van materiaal zijn waar Beth Stevens jarenlang recht langs in de microscoop keek - de microglia die Río Hortega bijna 100 jaar geleden identificeerde.

Nu besteedt Stevens' lab aan Harvard, dat ze in 2008 opende, de helft van zijn inspanningen om uit te zoeken wat microglia doen en waardoor ze het doen. Deze cellen, zo blijkt, verschijnen op dag acht in het muizenembryo, vóór elke andere hersencel, wat suggereert dat ze de rest van de hersenontwikkeling kunnen helpen begeleiden - en kunnen bijdragen aan een aantal neurologische ontwikkelingsziekten als ze fout gaan.

Ondertussen breidt ze ook haar onderzoek uit naar de manier waarop verschillende stoffen bepalen wat er in de hersenen gebeurt. C1q is eigenlijk slechts de eerste in een reeks eiwitten die zich ophopen op synapsen die zijn gemarkeerd voor eliminatie. Stevens is begonnen met het ontdekken van bewijs dat er ook een breed scala aan beschermende eet-me-niet-moleculen is. Het is de balans tussen al deze signalen die reguleert of microglia worden opgeroepen om synapsen te vernietigen. Problemen bij iedereen kunnen het systeem mogelijk in de war brengen.

Er komen nu steeds meer aanwijzingen dat microglia betrokken zijn bij verschillende neurologische en psychiatrische problemen. Het mogelijke verband met schizofrenie dat in januari werd onthuld, kwam naar voren nadat onderzoekers van het Broad Institute, geleid door Steven McCarroll en een afgestudeerde student genaamd Aswin Sekar, een spoor van genetische aanwijzingen volgden die hen rechtstreeks naar het werk van Stevens leidden. In 2009 hadden drie consortia van over de hele wereld artikelen gepubliceerd waarin DNA werd vergeleken bij mensen met en zonder schizofrenie. Het was Sekar die een mogelijk patroon ontdekte: hoe meer een bepaald type eiwit in synapsen aanwezig was, hoe groter de kans op het krijgen van de ziekte. Het eiwit, C4, was nauw verwant aan C1q, het eiwit dat voor het eerst in de hersenen werd geïdentificeerd door Stevens en Barres.

McCarroll wist dat schizofrenie toeslaat in de late adolescentie en vroege volwassenheid, een tijd waarin hersencircuits in de prefrontale cortex uitgebreid worden gesnoeid. Anderen hadden ontdekt dat delen van de prefrontale cortex tot de gebieden behoren die het meest worden geteisterd door de ziekte, wat leidt tot enorm verlies van synapsen. Zou het kunnen dat te veel snoeien door malafide microglia deel uitmaakt van de oorzaak van schizofrenie?

Om erachter te komen, namen Sekar en McCarroll contact op met Stevens, en de twee laboratoria begonnen gezamenlijke wekelijkse vergaderingen te houden. Ze toonden al snel aan dat C4 ook een rol speelde bij het snoeien van synapsen in de hersenen van jonge muizen, wat suggereert dat overmatige niveaus van het eiwit inderdaad kunnen leiden tot oversnoeien - en tot het dunner worden van hersenweefsel dat lijkt op te treden als symptomen zoals psychotische episodes worden erger.

Als de hersenbeschadiging die wordt gezien bij Parkinson en Alzheimer voortkomt uit overmatig snoeien dat al vroeg in het leven kan beginnen, waarom verschijnen de symptomen van die ziekten dan pas later? Barres denkt dat hij het weet. Hij merkt op dat de hersenen normaal gesproken schade kunnen compenseren door zichzelf opnieuw te bedraden en nieuwe synapsen te genereren. Het bevat ook veel redundantie. Dat zou verklaren waarom patiënten met de ziekte van Parkinson pas waarneembare symptomen vertonen als ze 90 procent van de neuronen die dopamine produceren, hebben verloren.

Het zou ook kunnen betekenen dat subtiele symptomen in feite veel eerder kunnen worden gedetecteerd. Barres wijst naar a studie van nonnen gepubliceerd in 2000. Toen onderzoekers essays analyseerden die de nonnen tientallen jaren eerder hadden geschreven toen ze hun klooster binnengingen, ontdekten ze dat vrouwen die Alzheimer ontwikkelden, zelfs in hun twintiger jaren minder ideeëndichtheid vertoonden. Ik denk dat de implicatie daarvan is dat het levenslange ziekten kunnen zijn, zegt Barres. Het ziekteproces kan tientallen jaren aan de gang zijn en de hersenen compenseren alleen, herbedrading, maken nieuwe synapsen. Op een gegeven moment worden de microglia geactiveerd om te veel cellen te verwijderen, stelt Barres, en beginnen de symptomen van de ziekte zich volledig te manifesteren.

Dit inzicht omzetten in een behandeling is verre van eenvoudig, omdat er nog veel onduidelijk is. Misschien wordt een overdreven agressieve reactie van microglia bepaald door een combinatie van genetische varianten die niet door iedereen wordt gedeeld. Stevens merkt ook op dat ziekten zoals schizofrenie niet door één mutatie worden veroorzaakt; in plaats daarvan veroorzaakt een breed scala aan mutaties met kleine effecten problemen wanneer ze samenwerken. De genen die de productie van C4 en andere eiwitten van het immuunsysteem regelen, zijn misschien maar een deel van het verhaal. Dat zou kunnen verklaren waarom niet iedereen met een C4-mutatie schizofrenie zal ontwikkelen.

Desalniettemin, als Barres en Stevens gelijk hebben dat het immuunsysteem een ​​veelvoorkomend mechanisme is achter verwoestende hersenaandoeningen, is dat op zich al een fundamentele doorbraak. Omdat we de mechanismen die dergelijke ziekten veroorzaken niet kennen, hebben medische onderzoekers alleen de symptomen kunnen verlichten in plaats van de oorzaken aan te pakken. Er zijn geen medicijnen beschikbaar om neurodegeneratie bij ziekten zoals de ziekte van Alzheimer te stoppen of zelfs te vertragen. Sommige medicijnen verhogen de neurotransmitters op een manier die het kortstondig gemakkelijker maakt voor mensen met dementie om nieuwe synaptische verbindingen te vormen, maar ze verminderen niet de snelheid waarmee bestaande synapsen worden vernietigd. Evenzo zijn er geen behandelingen die de oorzaken van autisme of schizofrenie aanpakken. Zelfs het vertragen van de voortgang van deze aandoeningen zou een grote vooruitgang zijn. Misschien gaan we eindelijk achter ziekten aan die generaties lang ongecontroleerd hebben geduurd.

We zijn een eind verwijderd van een remedie, zegt Stevens. Maar we hebben zeker een weg vooruit.

Adam Piore is een freelance schrijver die schreef: Een schokkende manier om de hersenen te herstellen in november/december 2015.

zich verstoppen