De nieuwe gereedschapskist van de geneeskunde

Op de tweede verdieping van een gebouw in een van de vele bedrijvenparken in South San Francisco heeft een nieuw biotechbedrijf zich gevestigd. De muren hebben een nieuwe laag witte verf en de werkbladen zijn glanzend en kaal. De tegelvloeren zijn nog steeds glanzend en een dure nieuwe celsorteermachine staat onaangeroerd op het laadperron beneden.

De nieuwe bewoner van het gebouw, iZumi Bio, streeft naar een technologie die net zo nieuw en veelbelovend is als het laboratorium zelf: een technologie die sneller gaat dan het bedrijf zijn lege ruimte kan vullen. Het draait om geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPS): volwassen cellen die genetisch geherprogrammeerd zijn om zich te gedragen als embryonale stamcellen, die in zowat elk type cel in het menselijk lichaam kunnen veranderen.

Dit verhaal maakte deel uit van ons nummer van juli 2009

• Zie de rest van het probleem
• Abonneren

Wetenschappers praten al meer dan tien jaar over de medische belofte van stamcellen, zelfs voordat in 1998 met succes menselijke embryonale stamcellen werden geïsoleerd. De meeste publieke aandacht ging uit naar hun regeneratieve kracht: aangezien stamcellen zichzelf kunnen vernieuwen en differentiëren tot gespecialiseerde celtypen, kunnen ze mogelijk worden gebruikt om vervangende organen te bouwen, ruggenmergletsels te genezen of beschadigd hersenweefsel te herstellen. Maar de onderzoekswereld heeft ook een ander, zelfs breder doel nagestreefd: de cellen van patiënten met verschillende ziekten gebruiken om pluripotente stamcellen af ​​te leiden, waaruit niet alleen de gespecialiseerde cellen in een bepaald orgaan of weefsel kunnen ontstaan, maar vrijwel elke cel type. Die cellen kunnen worden gebruikt om laboratoriummodellen van ziekten te maken. Een cel van een Parkinson-patiënt zou bijvoorbeeld kunnen worden omgezet in een neuron, dat de progressieve moleculaire veranderingen zou vertonen die aan het werk zijn bij de neurodegeneratieve aandoening. Dit type hulpmiddel zou de details van menselijke ziekten met ongekende nauwkeurigheid kunnen vastleggen, en het zou een revolutie teweeg kunnen brengen in de manier waarop onderzoekers naar nieuwe behandelingen zoeken.

Het bestuderen van menselijke ziekten in het laboratorium is een enorm uitdagende taak. Het is bijvoorbeeld moeilijk om hersenweefsel te verkrijgen van een levende Alzheimer-patiënt en onmogelijk om te bestuderen hoe dat weefsel verandert naarmate de ziekte vordert. Diermodellen kunnen slechts ruwe benaderingen bieden van een menselijke ziekte, waarbij op zijn best enkele van de symptomen of oorzaken ervan worden vastgelegd. Maar iPS-cellen zouden een veel uitgebreider beeld kunnen opleveren. Omdat elke cellijn afkomstig is van een menselijke patiënt, weerspiegelen de cellen de complexe reeks factoren die tot de ziekte van de patiënt hebben geleid: de genetische mutaties, de effecten van de omgevingsgeschiedenis. En omdat die cellen kunnen worden geprikkeld om zich te ontwikkelen tot verschillende weefseltypes, kunnen wetenschappers de ziekte zien ontvouwen in een petrischaaltje. Ze kunnen bijvoorbeeld de subtiele moleculaire veranderingen waarnemen die plaatsvinden in de neuronen van een patiënt met de ziekte van Alzheimer lang voordat de veelbetekenende tekenen van de ziekte, zoals amyloïde plaques, in de hersenen te zien zijn. Het is het verschil tussen proberen de details van een vliegtuigcrash uit foto's van het wrak te halen en een video van de crash vanuit elke hoek te bekijken, met de mogelijkheid om naar believen te stoppen, in te zoomen en terug te spoelen.

De afgelopen twee jaar waren niets minder dan een revolutie, zegt John Dimos, senior wetenschapper bij iZumi. Deze cellen bestonden twee jaar geleden nog niet echt. Dit is allemaal gloednieuwe technologie en het opent het potentieel voor gloednieuwe wetenschap. Het bedrijf is van plan om van dat potentieel te profiteren door een bank van iPS-cellen te ontwikkelen van patiënten met verschillende ziekten en de cellen te gebruiken om kandidaten voor de ontwikkeling van geneesmiddelen te screenen.

Duizenden andere laboratoria grijpen de kans om ook iPS-cellen te gebruiken - of het nu gaat om het creëren van nieuwe ziektemodellen, om weefselontwikkeling te bestuderen of zelfs om erachter te komen hoe weefsel voor transplantatie kan worden gemaakt. Biologen zeggen dat het veld is geladen met een soort energie die niet is gezien sinds kort nadat de structuur van DNA werd ontdekt. Dit is een echt zeldzaam fenomeen in de biologische onderzoeksgemeenschap, zegt Sheng Ding, een chemicus aan het Scripps Research Institute in La Jolla, CA. Het is een sensatie, echt waar. Iedereen werkt min of meer aan het gebruik van iPS-celtechnologie voor hun specifieke onderzoeksinteresse.

Stamcellen 2.0
Wetenschappers zijn al tientallen jaren op zoek naar manieren om volwassen cellen direct te herprogrammeren. Die jacht werd voortgestuwd door de wens om een ​​alternatief te ontwikkelen voor menselijke embryonale stamcellen, die zowel technische als ethische kwesties met zich meebrengen. De cellen zijn meestal afkomstig van vier of vijf dagen oude embryo's die anders zouden worden weggegooid uit in-vitrofertilisatieklinieken (hoewel soms embryo's uitdrukkelijk voor onderzoeksdoeleinden zijn gemaakt). Het gebruik van deze techniek om een ​​robuuste cellijn te maken is lastig en zeer inefficiënt. Niet alleen zijn de embryo's zelf moeilijk te verkrijgen, maar de cellen zijn ook kwetsbaar en moeilijk te kweken.

Een andere techniek, het therapeutisch klonen van mensen, is nog controversiëler en zowel technisch als praktisch uitdagend. Wetenschappers brengen de kern van een volwassen cel over in de uitgeholde schaal van een onbevruchte eicel - die zich vervolgens kan ontwikkelen tot een embryo, waarbij stamcellen ontstaan ​​die genetische klonen zijn van de volwassen cellen. Maar het gebrek aan menselijke eieren voor onderzoek is een enorme hindernis gebleken, en wetenschappers moeten nog gekloonde menselijke cellijnen genereren.

Maar drie jaar geleden ontdekte Shinya Yamanaka, van de Universiteit van Kyoto in Japan, hoe volwassen muiscellen terug te brengen naar een embryonale staat in een proces waarbij nooit een echt embryo betrokken was. Hij ontdekte dat het gebruik van een virus om genen voor slechts vier specifieke eiwitten af ​​te leveren aan de kern van een volwassen cel, deze het vermogen zou kunnen geven om te differentiëren in een grote verscheidenheid aan celtypen, net als de stamcellen die zijn afgeleid van embryo's. Die eiwitten, die meestal worden aangetroffen in zich ontwikkelende embryo's, lijken andere genen aan en uit te zetten in een patroon dat kenmerkend is voor embryonale in plaats van volwassen cellen. Een jaar na de ontdekking van Yamanaka meldden zijn groep en twee anderen dat ze menselijke cellen ertoe konden brengen hetzelfde te doen.

Als arts en durfkapitalist die stamcelonderzoek op de voet volgde, zag Beth Seidenberg vrijwel onmiddellijk het potentieel. Seidenberg, een partner bij Kleiner Perkins Caufield en Byers, werkte samen met een ander durfkapitaalbedrijf, Highland Capital Partners, om iZumi in 2007 op te richten en het bedrijf te financieren met $ 20 miljoen. Na 20 jaar farmaceutisch onderzoek heeft Seidenberg veel tijd gehad om na te denken over wat de industrie goed doet en waar het fout gaat. Ze zegt dat ik echt geïntrigeerd raakte door het idee om te beginnen met een patiënt die een ziekte had en achteruit te werken, wat precies het tegenovergestelde is van hoe we tegenwoordig nieuwe therapieën voor de behandeling van ziekten nastreven.

Om de rol te illustreren die iPS-cellen zouden kunnen spelen bij het ontdekken van geneesmiddelen, wijst John Dimos op amyotrofische laterale sclerose (ALS), een neurodegeneratieve ziekte die hij jarenlang heeft bestudeerd. Ongeveer 2 procent van alle gevallen heeft een bekende genetische oorzaak: een mutatie in een gen genaamd SOD1. Bijna al het werk in diermodellen was gericht op deze zeldzame vorm van de ziekte, omdat onderzoekers weten hoe ze het gen kunnen gebruiken om het bij muizen te activeren. Met de nieuwe technologie kunnen wetenschappers echter een huidbiopsie gebruiken om pluripotente stamcellen te genereren van elke patiënt met ALS. De genetica en andere mogelijke factoren die aan de ziekte ten grondslag liggen, worden in de cellen vastgelegd, zelfs als niemand expliciet weet wat die factoren zijn. Hetzelfde geldt voor de ziekte van Alzheimer, diabetes, autisme, hartaandoeningen en talloze andere aandoeningen waarvan de complexe oorsprong moeilijk te identificeren is gebleken.

Als postdoc aan Harvard bouwde Dimos een cellulair model van ALS, waardoor het voor het eerst mogelijk werd om een ​​neurodegeneratieve ziekte buiten een dier te bestuderen. Hij en zijn collega's verzamelden huidcellen van een 82-jarige vrouw met ALS, herprogrammeerden ze tot iPS-cellen en gaven de cellen opdracht om te differentiëren tot motorneuronen die genetisch identiek waren aan de defecte cellen van de donor. Het was het eerste artikel dat aantoonde dat je een stamcel kunt gebruiken om ziektepathologie in een petrischaal te zien, zegt Douglas Melton, mededirecteur van het Harvard Stem Cell Institute. Dat betekent dat je ziekten nu in petrischalen kunt bestuderen en niet bij mensen. Dat is groot.

Omdat ze zijn afgeleid van menselijke patiënten met gedocumenteerde medische geschiedenis, gaan iPS-cellen vergezeld van stapels voorheen ontoegankelijke informatie. Je kunt aan hun medische geschiedenis de progressie van de ziekte zien, hoe ze reageerden op verschillende medicijnen, precies welke symptomen ze ervoeren en wanneer, zegt Dimos. Bepaalde medicijnen kunnen meer of minder effectief zijn, afhankelijk van de genetische samenstelling van een patiënt; sommige mensen reageren bijvoorbeeld goed op de borstkankermedicatie taxol, terwijl anderen helemaal geen respons hebben. Als wetenschappers wisten dat bepaalde medicijnen voor bepaalde mensen werkten of, omgekeerd, ervoor zorgden dat ze ernstige bijwerkingen kregen, zouden ze hun cellen kunnen gebruiken om te proberen te achterhalen waarom - en die informatie gebruiken om betere therapieën te ontwikkelen.

Tot dusver hebben wetenschappers van het Harvard Stem Cell Institute en hun collega's iPS-celtechnologie gebruikt om meer dan 20 ziektespecifieke stamcellijnen te creëren die zijn ontworpen om hen te helpen bij het bestuderen van aandoeningen zoals Parkinson en type 1 diabetes. Hoewel het veld zich nog in een vroeg stadium bevindt, beginnen onderzoekers bewijs te zien dat ze bepaalde aspecten van menselijke ziekten in een gerecht kunnen repliceren.

Het eerste doel van iZumi is om een ​​eigen bank van opnieuw geprogrammeerde cellen op te zetten. Om te beginnen zal de bank worden gevuld met cellen die afkomstig zijn van patiënten met verschillende neurodegeneratieve ziekten - ALS, spinale musculaire atrofie en Parkinson - evenals een cardiovasculaire aandoening die bekend staat als verkalkte aortaklepziekte, die ze bestuderen in samenwerking met medewerkers van het Gladstone Institute aan de Universiteit van Californië, San Francisco. Door complexe celsystemen te creëren die de verschillende celtypes bevatten die bij elke ziekte zijn aangetast, zoals motorneuronen en skeletspiercellen, kunnen ze precies volgen hoe ALS en de andere aandoeningen zich ontwikkelen.

Het bedrijf wil medicijnen ontwikkelen, gericht op therapieën voor neurodegeneratieve ziekten. Het zal ook samenwerken met andere farmaceutische bedrijven om behandelingen voor andere ziekten te vinden. We zijn van mening dat we in het vijfde jaar – tegen 2012, onze eigen gepatenteerde therapieën in ontwikkeling zullen hebben, zegt CEO John Walker.

Een hobbelige weg
Als iPS-celwetenschappers iets hebben geleerd van het verhaal van embryonaal stamcelonderzoek, dan is het dat potentieel zich niet altijd vertaalt in winst of succes: ondanks de enorme belofte van embryonale stamcellen, heeft het bouwen van een bedrijfsmodel rond hun therapeutisch gebruik een uitdaging geweest. Een deel van de schuld kan worden gelegd bij president George W. Bush. In 2001 beperkte hij de federale onderzoeksfinanciering voor de technologie tot een klein aantal stamcellijnen die al bestonden. De controverse, het gebrek aan federale investeringen en enige onzekerheid over de wetenschap zelf maakten sommige onderzoekers terughoudend om embryonale stamcellen te bestuderen, en veel durfkapitalisten aarzelden om pogingen om ze te commercialiseren te steunen.

Barack Obama beval de limieten op federale financiering vroeg in zijn presidentschap te verwijderen, maar het beleid van zijn voorganger heeft het veld waarschijnlijk vele jaren teruggezet. En embryonale stamcellen zijn zo kieskeurig en onvoorspelbaar dat het moeilijk is om op basis daarvan behandelingen te ontwikkelen, zelfs afgezien van de financieringsbelemmeringen. Pas dit jaar, meer dan een decennium nadat menselijke embryonale stamcellen voor het eerst werden geïsoleerd, zullen ze eindelijk in klinische proeven terechtkomen. De eerste therapie, een behandeling voor acuut dwarslaesie die is ontwikkeld door de biotech-startup Geron, wordt later dit jaar getest.

Het is een soort 'goed nieuws, slecht nieuws'-scenario, zegt Daniel Omstead, CEO van Hambrecht en Quist Capital Management. Elk kwartaal of jaar zie je nieuwe ontwikkelingen die je erg enthousiast maken voor de toekomst, maar meer omzichtig over … op korte termijn geld kunnen verdienen voor investeringen in technologie die ziekten zal genezen. Hij weet nog niet zeker of iPS-celtechnologie de thuishaven van het stamcelveld zal blijken te zijn, en zijn collega-venture capitalists ook niet. Ik denk dat veel bedrijven uit het stamcelgebied zullen komen, maar ik weet niet of ze zich per se op iPS-cellen zullen concentreren, zegt Amir Nashat van Polaris Venture Partners, dat een bedrijf heeft gefinancierd dat deels is gebaseerd op de technologie ( zie tabel hierboven ).

Stamcellen zijn misschien gemakkelijker te commercialiseren als hulpmiddelen voor de ontwikkeling van geneesmiddelen, een gebied waarop de nieuwe technologie bijzonder veelbelovend lijkt. Maar iPS-cellen bevatten nog veel onbekenden: ze zijn niet zo goed bestudeerd als embryonale stamcellen en er is nog geen standaard waarmee ze kunnen worden gemeten. Dat is een van de redenen waarom nog niemand wil beweren dat iPS-cellen embryonale stamcellen overbodig zullen maken; inderdaad, de inconsistentie van iPS-cellen is momenteel een van de grootste onderzoeksproblemen. Onderzoekers begrijpen niet helemaal waarom, maar zelfs cellen uit dezelfde batch kunnen zich heel anders gedragen. Sommige zijn gemakkelijk in andere weefsels te veranderen; sommige zijn koppig. En het snelgroeiende repertoire van methoden voor het maken van iPS-cellen draagt ​​bij aan de variabiliteit.

Nog maar een jaar geleden moesten onderzoekers een virus gebruiken om de vier eiwitten in te brengen die nodig zijn om van een volwassen cel een iPS-cel te maken. Het virus bracht ook kleine stukjes van zichzelf in het genoom van de cel, een invasie die niet alleen therapeutisch gebruik verhindert, maar laboratoriumonderzoek ook veel minder betrouwbaar maakt. Nieuwere methoden gebruiken eiwitten of chemicaliën, terwijl sommige technieken nog steeds virussen gebruiken. Voordat ze de gegenereerde cellen op al deze verschillende manieren kunnen gebruiken, moeten wetenschappers hun kenmerken bestuderen en documenteren. We zijn net klaar met de eerste karakterisering van een groep van 12 lijnen die we hebben gemaakt. En toen maakten we er nog wat, zegt Jeanne Loring, directeur van het Centre of Regenerative Medicine in Scripps. Dus we lijden aan hetzelfde als iedereen. Met andere woorden: Oh mijn God, we hebben meer regels dan we weten wat we ermee moeten doen.

Maar Melton van Harvard denkt bijvoorbeeld dat deze problemen slechts tijdelijk zijn. Dit is allemaal op korte termijn oplosbaar - in het komende jaar of zo, zegt hij. Daarna zal de truc zijn om uit te zoeken hoe de cellen kunnen worden gevraagd om op de gewenste manieren te differentiëren. Er zijn meer dan 200 verschillende soorten cellen in het lichaam, en hoewel iPS-cellen de potentieel om in een van hen te veranderen, is het een ander verhaal om ze daadwerkelijk te krijgen. Hoe vertel je een cel om een ​​bètacel van de alvleesklier te worden? Hoe vertel je dat het een vier-korrelige basale cel of een motorneuron wordt? hij zegt. Wetenschappers hebben al ontdekt hoe ze enkele neuronen en bloedcellen kunnen maken, om er maar een paar te noemen. Maar ze kunnen nog niet efficiënt zulke belangrijke typen als bètacellen van de alvleesklier maken, de insulineproducenten die bij diabetes worden vernietigd. Toch, zegt Melton, komen we dichterbij.

Hoewel het nog ver weg lijkt, houden wetenschappers nog steeds de mogelijkheid voor dat iPS-celtechnologie ooit voor behandeling kan worden gebruikt. De waarde op korte termijn voor iPS-cellen ligt in ziektemodellering, identificatie van paden en screening en ontwikkeling van geneesmiddelen, zegt George Daley, een stamcelbioloog aan de Harvard University en Children's Hospital in Boston. Maar ik geef de hoop niet op dat we cellen zullen genereren die therapeutische relevantie zullen hebben.

Voorlopig richten iZumi en andere bedrijven zich echter scherp op wat volgens hen het meest directe gebruik van iPS-cellen zal zijn: als hulpmiddelen om enkele van onze meest verwoestende ziekten te begrijpen en betere manieren te vinden om ze te behandelen. De nieuwe technologie, hopen ze, zal de repetitieve, variaties-op-een-thema-benadering van medicijnontwikkeling die de farmaceutische vooruitgang in de afgelopen jaren heeft belemmerd, fundamenteel veranderen. De ontdekkingen die het mogelijk maakt, kunnen op een dag de geneeskunde veranderen in iets dat we ons nog maar net beginnen voor te stellen.

Lauren Gravitz is een freelance schrijver gevestigd in Los Angeles, CA.

zich verstoppen