De pijnschakelaar

Het onderzoek van professor Fan Wang richt zich op hersencircuits die de perceptie van pijn beheersen. Haar werk zou het ooit mogelijk kunnen maken om pijn te beheersen zonder opioïden.

Door

• georgina gustin archiefpagina

24 augustus 2021

Cody O'Loughlin

Fan Wang brengt het grootste deel van haar werkdagen door in de beslotenheid van een laboratorium, waar ze toezicht houdt op experimenten, stapels gegevens bekijkt en een team van onderzoekswetenschappers leidt.

Haar lab in MIT's Building 46, waar ze naar toe is verhuisd toen ze in januari bij de faculteit kwam, is ongerept en ordelijk, een steriele plek die wordt geregeerd door strengheid en aantallen, waar dagelijkse interacties net zo waarschijnlijk zijn met onderzoeksmuizen als met mensen.

Maar Wang denkt tegenwoordig meer na over de menselijke dimensies van haar werk en de implicaties ervan in het rommelige rijk van emotie en hoop. Nadat zij en haar collega's vorig jaar een paper over pijnonderdrukking in Nature Neuroscience hadden gepubliceerd, stroomde een stroom van mensen - vreemden die met onverklaarbare, onverlichte en meedogenloze pijn leefden - haar leven binnen. Ze stuurden e-mails. Ze wilden haar helpen. Ze wilden geruststelling dat het niet zo was allemaal in hun hoofd .

Ze zeiden: ‘Dr. Wang, ik ben bereid je proefkonijn te zijn,’ herinnert ze zich. Het laat alleen maar zien hoe wanhopig ze zijn.

Wang, een onderzoeker aan het McGovern Institute for Brain Research en een professor in hersen- en cognitieve wetenschappen, heeft een groot deel van haar carrière besteed aan het onderzoeken van zintuiglijke waarneming en hoe de hersenen aanraking en pijn interpreteren. Zij en haar team werken nu aan het begrijpen van nieuwe pijnonderdrukkingscentra in de hersenen in de hoop verlichting te vinden waarvoor geen opioïden nodig zijn.

Als ze daarin slagen, zou hun werk de behandeling van pijn ingrijpend kunnen veranderen en het leven van talloze mensen kunnen hervormen, waardoor mogelijk de trapsgewijze effecten van verslaving die vaak gepaard gaan met het gebruik van opioïden, worden voorkomen.

Ik wil gewoon een manier vinden om pijn te verlichten, zegt Wang bescheiden.

Maar de hersengebieden waarop ze zich concentreert - de plaatsen waar anesthesie, pijn en slaap worden gecontroleerd - zijn ongelooflijk complex en de taak die voor haar ligt is enorm.

Een wilde gok

Wang, die zichzelf beschreef als wetenschapsnerd, groeide op in Peking en kwam voor het eerst naar de VS als afgestudeerde student. Op 25 augustus 1993 arriveerde ik op JFK, herinnert ze zich, met typische precisie en een vleugje nostalgie.

Terwijl hij naar de Columbia University ging, in een door kakkerlakken geteisterd appartement woonde en in de bloedneusstoelen van de Met zat, was Wang verliefd op New York City en al zijn kansen. Ze werd in Columbia begeleid door Nobelprijswinnaar Richard Axel en deed haar postdoctoraal onderzoek aan de Stanford University bij Marc Tessier-Lavigne. In 2003 belandde ze aan de Duke University, waar ze opklom van assistent-professor tot hoogleraar neurobiologie aan de medische school voordat ze naar MIT kwam.

Wang is altijd geïnteresseerd geweest in zintuiglijke waarneming en haar vroege onderzoek richtte zich op de reukzin, waarbij ze de sensorische neuronen volgde van de neusholte tot de bulbus olfactorius, het deel van de hersenen dat verantwoordelijk is voor het verwerken van de waarneming van geuren. Onderzoekers hadden slechts een beperkt begrip van pijnperceptie, zegt ze. Dat blijft decennia later waar.

We weten dat er zintuiglijke uiteinden in de huid en vingers zijn waardoor je temperatuur en textuur voelt. Deze perceptie wordt gecreëerd in de hersenen, zegt Wang. Ik wilde dat op hogere niveaus begrijpen - de ontwikkeling van het systeem begrijpen.

Wang werd geïnspireerd en geïntrigeerd door het werk van de Amerikaanse arts Henry Beecher, die beroemde gevallen documenteerde van soldaten uit de Tweede Wereldoorlog die extreme verwondingen opliepen maar geen pijn voelden toen ze van het slagveld naar militaire ziekenhuizen werden gebracht. Ze zouden pijn moeten hebben, maar dat is niet zo. Hun hersenen zijn overgeschakeld naar een toestand waarin ze geen pijn voelen, legt Wang uit. Hoewel hun sensorische neuronen intact bleven, zegt ze, registreerden deze stimulusdetectoren de perceptie van pijn niet: dat zit in de hersenen.

Ze was ook gefascineerd door berichten over patiënten onder algehele anesthesie, die operaties ondergingen, die bij bewustzijn waren - sommigen herinnerden zich zelfs dat ze de chirurg hoorden spreken - maar geen pijn voelden.

Wat, vroeg ze zich af, deden de hersenen in deze gevallen en hoe kon dat worden gebruikt om pijn te verzachten?

In de 175 jaar sinds de eerste patiënt met succes onder algemene anesthesie werd gebracht, hebben onderzoekers niet precies vastgesteld hoe het werkt. De heersende theorie was dat algemene anesthesie de hersenen afsluit, waardoor bewustzijnsverlies ontstaat. Maar de voorbeelden van de soldaten en de patiënten die onder narcose bij bewustzijn waren, brachten Wang ertoe zich af te vragen of een deel van de verdoofde hersenen in feite nog werkte om pijn te onderdrukken.

Er kunnen gebieden in de hersenen zijn die, paradoxaal genoeg, worden geactiveerd door verdoving, zegt Wang. En als je een actief mechanisme hebt, dan kun je het als een schakelaar aanzetten en pijn uitschakelen. Dat was een wilde gok.

Om naar zo'n regio te zoeken, verdoofden Wang en haar team muizen met vier gebruikelijke anesthetica en vonden vervolgens, met behulp van moleculaire markers, clusters van neuronen die die verbindingen activeerden in een deel van de hypothalamus van de hersenen en in de amygdala. Omdat de neuronen van de hypothalamus een neuropeptide tot expressie brengen dat eerder was gekoppeld aan het verminderen van pijn, concentreerde Wang zich op het eerst bestuderen ervan. En tot haar verbazing ontdekte ze dat ze niet alleen verband leken te houden met pijnonderdrukking, maar ook met het bewustzijnsverlies onder algehele anesthesie. Toen zij en haar team de neuronen activeerden met behulp van een techniek die ze bij Duke had ontwikkeld (het vastleggen van geactiveerde neurale ensembles of CANE genoemd), vielen de muizen in een lange, diepe slaap. De bevinding dat meerdere anesthetica allemaal een deel van de hersenen activeren om een ​​slaapachtige toestand te bevorderen, leverde het eerste duidelijke bewijs dat er actieve mechanismen betrokken zijn bij anesthesie. Omdat bekend is dat patiënten met chronische pijn slaapproblemen hebben, zou deze regio een potentieel doelwit kunnen zijn voor toekomstige slaapmiddelen, zegt Wang.

Voortbouwend op dat onderzoek richtten Wang en haar collega's hun aandacht op de cluster van neuronen die ze in de amygdala hadden gevonden en die ook werden geactiveerd door algemene anesthesie. Was het mogelijk dat ze ten grondslag lagen aan de pijnonderdrukkingsfunctie? Het leek onwaarschijnlijk, omdat de amygdala het deel van de hersenen is dat het meest wordt geassocieerd met angst en de menselijke vecht-of-vluchtreactie, veroorzaakt door het vooruitzicht van pijn; het was geen gebied dat eerder was verbonden met anesthesie en actieve pijnonderdrukking.

Wang heeft neurale circuits in de centrale amygdala geïdentificeerd die verband houden met pijnonderdrukking (rood, magenta en geel hierboven gekleurd).

MET DANK AAN FAN WANG LAB

Opmerkelijk is dat toen Wang en haar team optogenetica gebruikten om deze specifieke centrale amygdala-neuronen te activeren, ze ontdekten dat de muizen heel weinig pijn voelden. Muizen die waren blootgesteld aan een ontstekingsmiddel of die zenuwpijn hadden veroorzaakt door een chemotherapiemedicijn of zenuwdruk, stopten onmiddellijk met wrijven over hun gezicht en likken aan hun poten - typisch zelfzorggedrag veroorzaakt door pijn. Omgekeerd, toen de onderzoekers deze neuronen deactiveerden, reageerden de muizen op normale aanraking, zoals het aaien van de vacht, alsof het pijnlijk was. (Wang zegt dat toen haar team deze neuronen in hun normale toestand afbeeldde, ze spontane aanhoudende activiteit vonden, waarvan ze denken dat de hersenen niet al te gevoelig zijn voor normale aanraking.)

De onderzoekers realiseerden zich dat deze amygdala-neuronen remmende cellen waren, die de activiteit van andere neuronen vertragen of stoppen. En toen ze de verbindingen van de neuronen traceerden, ontdekten ze dat, hoewel ze geen verband hielden met hersengebieden die betrokken zijn bij het voelen en onderscheiden van stimuli die pijn kunnen veroorzaken, ze wel verband hielden met gebieden in de hersenen die betrokken zijn bij het verwerken van de negatieve emoties en het lijden geassocieerd met pijnlijke prikkels. Met andere woorden, het leek erop dat wanneer de amygdala-neuronen werden geactiveerd, de muizen stimuli konden voelen die typisch pijn veroorzaken, maar de pijn zelf niet ervoeren. De manier waarop deze neuronen waren verbonden met veel hersengebieden die de negatieve emoties van pijn verwerken, suggereerde dat de amygdalacellen al dergelijke gebieden kunnen remmen.

Dit was een bevinding van de heilige graal omdat het betekende dat er een enkele plaats in de hersenen was die mogelijk pijn zou kunnen uitschakelen. We hadden deze wilde hypothese en het bleek waar te zijn, zegt Wang stralend.

Een onnauwkeurige rookmelder

Toen Nature Neuroscience vorig jaar Wangs onderzoek naar de amygdala publiceerde, volgde media-aandacht. En toen mensen met chronische pijn - naar schatting 50 miljoen Amerikanen leven ermee - lazen dat er een mogelijke omschakeling diep in de hersenen was die hun onopgeloste lijden zou kunnen verlichten, namen ze contact op met Wangs lab.

Wang reageerde zo delicaat als ze kon. Ze vertelde hen dat haar onderzoek in dit stadium alleen bij muizen was en dat een therapie bij mensen jaren op zich liet wachten.

Ik moet me altijd verontschuldigen, zegt ze. Ik zeg dat het alleen bij knaagdieren voorkomt.

Wanneer Wang haar onderzoek bespreekt, spreekt ze snel, beweegt ze haar handen om haar uitleg te accentueren, haar brein lijkt vooruit te rennen. Ze voelt een urgentie over haar werk. Maar hoe opgewonden en geanimeerd ze ook is over de mogelijkheden, ze wanhoopt ook. Onlangs hoorde ze dat een van de mensen die contact met haar hadden opgenomen - een man met een complex regionaal pijnsyndroom, die pijn veroorzaakte die ondanks al zijn inspanningen niet kon worden verlicht - hem van het leven had beroofd.

Zijn hele lichaam voelde pijn. Niets verlichtte het, zegt Wang, haar stem kraakte van emotie. Dit is een verschrikkelijke manier van leven. Ik voel hoe verschrikkelijk het is. En ik ben zo ver verwijderd van het omzetten van mijn onderzoek in therapie.

Een andere persoon vroeg haar onlangs: Waarom laat God ons zoveel pijn voelen? herinnert ze zich. En het maakte me gewoon zo verdrietig, omdat ik geen antwoord had.

Toch heeft ze hoop.

Haar huidige onderzoek heeft tot doel de neurale circuitmechanismen vast te stellen die bepalen hoe verwachtingen en herinneringen onze pijnperceptie veranderen. Ze onderzoekt ook de contextuele component van pijn met het idee om het te behandelen als een perceptieprobleem.

Ze is, zegt ze, erg beïnvloed door de rubberen hand-illusie, een experiment-slash-partytruc waarbij mensen springen wanneer een rubberen hand, nadat ze op dezelfde manier als hun echte hand is gestreeld, plotseling wordt geraakt met een hamer of mes . Dit suggereert, denkt ze, dat de pijnreactie van de hersenen in veel gevallen weinig te maken heeft met een daadwerkelijke pijnlijke stimulus.

Het pijnsysteem is als een onnauwkeurige rookmelder, legt ze uit. Soms interpreteren je hersenen iets als vuur, maar het is eigenlijk gewoon een geroosterd stuk brood.

Het pijnsysteem is als een onnauwkeurige rookmelder. Soms interpreteren je hersenen iets als vuur, maar het is eigenlijk gewoon een geroosterd stuk brood.

Dus opnieuw werkend met muizen, hebben Wang en haar team de reacties van de dieren op bepaalde omgevingen gemeten om te testen of ze konden worden getraind om zelf de pijnonderdrukkingsschakelaar in te schakelen. Ze activeerden aanvankelijk de centrale amygdala-cellen om muizen pijnverlichting te geven wanneer ze in een doos zaten die was beschilderd met vormen en strepen. In een doos met verschillende patronen - de controledoos - kregen de muizen geen pijnstilling. Na een paar trainingssessies testten ze de reacties van de muizen op verschillende stimuli in de twee dozen zonder de centrale amygdala-cellen te activeren. Interessant is dat de dieren veel minder pijnreactie vertoonden wanneer ze in de pijnbestrijdingsbox werden geplaatst dan wanneer ze in de controlebox zaten.

Hieruit bleek, zegt Wang, dat een context die verband houdt met pijnverlichting de pijnonderdrukkende schakelaar in de amygdala zou kunnen activeren. Uiteindelijk kunnen mensen op dezelfde manier worden geconditioneerd, zegt ze, zonder dat medicijnen nodig zijn om de amygdala-schakelaar te activeren.

Misschien kun je je hersenen trainen om naar een app te kijken wanneer de pijnonderdrukkende amygdalacellen worden geactiveerd door drugs of hersenstimulatie, zodat de hersenen het onthouden. Daarna hoef je alleen nog maar naar de app te kijken en de amygdala schakelt de pijn uit, zegt ze. Dat is de droom. Dat is de toekomst.

In feite kunnen de hersenen uiteindelijk in staat zijn om hun perceptie van pijn te veranderen - om pijn uit te schakelen die onverklaarbaar en chronisch is of gewoon niet nuttig is.

We hebben al zo lang geen nieuwe therapie gehad. Ibuprofen. Andere medicijnen. Ze zijn oud, zegt Wang. We moeten een andere manier vinden.

Wang leidt een nieuw initiatief dat verslaving bestudeert aan het McGovern Institute, omdat ze gelooft dat haar werk aan pijnonderdrukking in de hersenen uiteindelijk zou kunnen betekenen dat patiënten geen opioïden meer nodig hebben.

Haar werk met het verslavingsinitiatief richt zich op hoe drugsgebruik een hersentoestand creëert die hunkert naar drugs en die aanhoudt, zelfs nadat de fysieke afhankelijkheid is behandeld en verlicht. Ik beschouw dat als een diepe mentale pijn, zegt ze.

De middelen en samenwerkingen bij MIT geven haar het gevoel dat het verlichten van dergelijke pijn een reële mogelijkheid is. Dit is de plek, zegt ze. Ik ben vastbesloten een manier te vinden om pijn te verlichten. Deze mensen zijn zo wanhopig. Ze hebben zoveel vertrouwen in de wetenschap en ik hoop dat de wetenschap hen niet teleurstelt.

Pijn is in hoge mate een door de hersenen gegenereerde illusie. Alle percepties zijn illusies, zegt Wang. Maar alleen omdat het in het hoofd zit, wil nog niet zeggen dat het niet echt is. Alles zit in het hoofd.

---

De wetenschap van verslaving

Een nieuw initiatief van het McGovern Institute pakt vragen aan zoals waarom sommige mensen verslaafd raken en anderen niet.

Elke dag sterven in de VS ongeveer 130 mensen aan een overdosis opioïden. Twee van de belangrijkste vermijdbare doodsoorzaken zijn tabak en alcohol. Een op de vijf kinderen groeit op in een verslavingsgezin. Toch begrijpen wetenschappers de biologie achter deze chronische en complexe hersenziekte nog steeds niet.

Een team van meer dan 20 neurowetenschappers en ingenieurs van het McGovern Institute, onder leiding van Fan Wang, is begonnen aan een nieuwe poging om te bepalen hoe verslaving de hersenen beïnvloedt en om strategieën te ontwikkelen om deze te voorspellen, te voorkomen en te behandelen.

Meer dan 50% van de patiënten hervalt binnen zes maanden na klinische behandeling voor alcohol- of drugsverslaving. Professor Hersenen en cognitieve wetenschappen John Gabrieli ’s lab gebruikt hersenbeeldvorming en machine learning om in te schatten op voorspellers van terugval en om patiënten te matchen met optimale interventies.

Polina Anikeeva , een professor in materiaalkunde en techniek, ontwikkelt hulpmiddelen die licht en magnetische velden gebruiken om neuronen in het beloningsgebied van de hersenen te activeren. Door deze hersencircuits bij muizen te controleren, kan ze hun rol bij het zoeken naar drugs bestuderen en zoeken naar manieren om de reacties die verband houden met verslaving te verminderen. Ze gebruikt ook op vezels gebaseerde sondes die ze heeft gemaakt om elektrofysiologische en neurochemische biomarkers van verslaving te lokaliseren.

Instituutshoogleraar en neurowetenschapper Ann Graybiel, PhD ’71 , onderzoekt dopamine-routes die verband houden met verslaving en gewoontevorming op de lange termijn. Ze bestudeert ook hoe verslavende drugs die paden kapen om motorisch gedrag en gewoontevorming te stimuleren. Door te kijken hoe deze paden verschillen bij mensen met verslavingen, hoopt ze licht te werpen op waarom sommige mensen meer vatbaar zijn voor verslaving dan anderen.

Professor Hersenen en cognitieve wetenschappen Ed Boyden '99, MEng '99 , ontwikkelde expansiemicroscopietechnologie die het mogelijk maakt om microscopische verbindingen tussen neuronen en de locaties van biomoleculen in neuronen zichtbaar te maken. Hij brengt nu moleculaire en neurale circuitveranderingen in verband met verslaving in kaart en zal machine learning gebruiken om mogelijke doelen voor behandeling te identificeren.

Biologische techniek professor Alan Jaspers , die MRI-sensoren ontwikkelde die neurale activiteit volgen, gebruikt nu nieuwe sensoren die neurochemicaliën detecteren om de communicatie tussen hersengebieden te bestuderen die verband houden met motivatie, beloning en verslaving. Zijn doel is om beter te begrijpen hoe verslaving de manier waarop de hersenen werken verandert.

Voor meer informatie over het verslavingsinitiatief van het McGovern Institute, Klik hier .

—Julie Pryor

zich verstoppen