211service.com
De praktische activist
Op een ijskoude dag in maart deed Linda Griffith, een biologisch ingenieur aan het MIT, samen met duizenden vrouwen een mars naar de National Mall in Washington, D.C., om het bewustzijn over endometriose te vergroten. Bij die ziekte groeit weefsel van het baarmoederslijmvlies buiten de baarmoeder, wat vaak pijn en onvruchtbaarheid veroorzaakt. Griffith marcheerde met vrouwen uit het hele land, waaronder Amber Wilson, een 30-jarige uit Tennessee die zei dat ze jaren van onverklaarbare pijn had doorstaan tot ze afgelopen herfst een operatie onderging; de groei die met de ziekte gepaard ging, had als lijm gewerkt, vertelde haar chirurg haar, terwijl ze haar eileiders aan haar eierstokken en haar eierstokken aan haar bekken spelde. Ook Griffith lijdt aan endometriose en heeft negen operaties ondergaan, waaronder een spoedprocedure in de week van 11 september 2001. Ze deelt de missie om aandacht te vragen voor een ziekte die één op de tien vrouwen in de vruchtbare leeftijd treft.
Toch heeft haar activisme grotendeels een andere vorm aangenomen. In 2009 werd ze co-directeur, samen met chirurg Keith Isaacson, van een nieuw Center for Gynepathology Research aan het MIT. Een van de doelen, zegt ze, is om endometriose - en andere gezondheidsproblemen van vrouwen onder de taille - in te kaderen in termen van technische puzzels die zowel mannelijke als vrouwelijke onderzoekers zullen aanspreken. Als je zegt dat je in foetushouding opgerold op de grond ligt vanwege menstruatiepijn, zullen veel mannelijke onderzoekers zich als herten in de koplampen gedragen, zegt ze. Maar als je zegt: laten we een niet-negatieve matrixfactorisatie doen - een soort wiskundige analyse - zullen ze het doen. Als er een taal is om over de ziekte te praten aan de grens van de wetenschap, zullen ze erover willen praten, zegt ze.
De benadering van Griffith heeft al geleid tot vooruitgang in het basisbegrip van endometriose. In februari, haar lab gemeld op een groep immuunmarkers die, wanneer ze bij bepaalde patiënten samen werden verhoogd, de neiging hadden om in verband te worden gebracht met bijzonder pijnlijke gevallen van de ziekte. De immuunsignatuur die haar team identificeerde, zou in theorie kunnen leiden tot een minimaal invasieve test waarmee artsen endometriose bij die patiënten eerder kunnen diagnosticeren en behandelen, waardoor de schade mogelijk wordt verminderd. Dat zou een grote vooruitgang zijn, aangezien een definitieve diagnose momenteel een operatie vereist, en vrouwen met endometriose gemiddeld meer dan tien jaar wachten voordat ze bevestigen dat ze de ziekte hebben. Het werk van Griffith is het meest opwindende artikel dat in lange tijd op dit gebied is verschenen, zegt Hugh Taylor, voorzitter van de afdeling verloskunde, gynaecologie en reproductieve wetenschappen aan de Yale School of Medicine.
Gezien deze bijval is het opmerkelijk dat Griffith, 54, zich het grootste deel van haar carrière niet heeft gespecialiseerd in reproductieve gezondheid. Ze stond eerst bekend als pionier op het gebied van tissue engineering, met de nadruk op lever en botten. Ik had nooit gedacht dat ik me zou concentreren op 'vrouwenspullen', zegt ze. Toen ze opgroeide op het platteland van Georgië, bagatelliseerde haar familie elk onderscheid op basis van geslacht. Ze bracht tijd door met blootsvoets buiten rennen, spelend met slangen en kikkers. Ik deed dezelfde klusjes als mijn broer, zegt ze: ze maaide het gras, repareerde de auto en hielp haar vader, een werktuigbouwkundig ingenieur, een stereo-installatie voor het huis te bouwen. Ik ben gewoon op een heel natuurlijke manier aan dingen blootgesteld, zegt ze. Griffith leerde ook breien, haken en naaien, en als kind maakte ze de meeste van haar eigen kleding. Ik hield er gewoon van om dingen te maken, zegt ze. En ik hield van wiskunde. Toen haar oudere broer calculus leerde als eerstejaarsstudent, leerde hij haar de beginselen; het leek, zegt ze, als iets natuurlijks dat iedereen zou willen weten.
Griffith ging verder met een studie chemische technologie, en na het behalen van haar doctoraat aan de University of California in Berkeley in 1988, kwam ze aan het MIT als een postdoctoraal onderzoeker in het laboratorium van Robert Langer, nu een instituutsprofessor. In die tijd begonnen Langer en zijn collega's driedimensionale polymeersteigers te maken om nieuwe weefsels en organen te creëren. Griffith voerde enkele van de cruciale vroege onderzoeken uit om te bepalen welke polymeren het beste werkten, zegt Langer. Ze concentreerde zich op levercellen en analyseerde welke materialen de optimale groeisnelheid ondersteunden en er niet voor zorgden dat cellen dedifferentieerden of hun volwassen functie verloren. Uiteindelijk toonde ze aan dat synthetische materialen de celproliferatie even goed of beter kunnen ondersteunen dan natuurlijke polymeren zoals collageen. Volgens Langer stond haar werk centraal bij de geboorte van tissue engineering, wat tegenwoordig een belangrijk gebied is dat de ontwikkeling van weefsels en organen voor wondgenezing en reconstructie omvat. (Huid voor brandwondenslachtoffers en tissue-engineered blazen zijn twee voorbeelden.) Als postdoc was ze ook een van de meest dynamische mensen die je ooit zou zien, voegt Langer toe. Ze gaf ongelooflijke lezingen en maakte mensen zo enthousiast.
Endometriose-macrofagen (multifunctionele immuniteitscellen) reguleren hier inflammatoire immuunnetwerken via hun intracellulaire signaalmoleculen (groen gekleurd).
Griffith hielp ook bij het maken van de bekende Vacanti-muis, die kraakbeen op zijn rug had in de vorm van een oor. Het project werd gemotiveerd door een plastisch chirurg, Joe Upton, die vormspecifiek kraakbeen wilde maken voor reconstructieve procedures bij kinderen, zegt Griffith. Haar MGH-medewerker Charles Vacanti had laten zien dat je kraakbeen kon laten groeien door cellen te combineren met een afbreekbare hechtdraad, maar het waren gewoon klodders. Griffiths bijdrage was het maken van een poreuze steiger in de vorm van een oor; het zou langzaam oplossen terwijl het weefsel groeide. Het project kwam echt van de grond toen ik op de ochtend dat ik naar een bruiloft ging, Dr. Upton tegenkwam in een bed & breakfast in Palo Alto, zegt ze. Hij deed er twee uur over om me ervan te overtuigen hoe belangrijk het was, en ik had een lange katholieke bruiloft te wachten, dus ik dagdroomde de hele ceremonie en bedacht een manier om het te doen.
Een Bioengineering Force
Nadat hij in 1991 bij de MIT-faculteit kwam, bleef Griffith nieuwe wegen inslaan op het gebied van weefseltechnologie. Veel van haar focus lag op hoe je een biomateriaal neemt en het op heel specifieke manieren laat interageren met cellen, zegt ze. Ze ontdekte bijvoorbeeld dat door groeifactoren rechtstreeks op het oppervlak van polymeersteigers te plaatsen, in plaats van ze in oplosbare vorm te introduceren, cellen succesvoller groeiden. Meer recentelijk heeft ze, in samenwerking met een orthopedisch chirurg, beenmergcellen op een stellage gekweekt en aangetoond dat het toevoegen van een gemodificeerde vorm van epidermale groeifactor hen beschermt tegen ontstekingen en hen helpt te prolifereren. Dit werk heeft tot doel de resultaten te verbeteren voor patiënten met ernstige botverwondingen, zoals een gebroken scheenbeen, die tegenwoordig worden behandeld door bot uit de heup te oogsten. Ze pionierde ook met het gebruik van 3D-printen voor therapeutische toepassingen. De technologie was toegepast op anorganische systemen zoals motoronderdelen, maar Griffith en collega's patenteerden methoden om het te gebruiken bij weefselmanipulatie en medicijnafgifte. Ik werd gedreven door de enorme behoefte om objecten te bouwen met controle over verschillende architectuurniveaus, zegt ze. Wat als bijvoorbeeld een botsteiger zou kunnen worden geprint in de vorm van de kaak van een patiënt? Ze wilde ook uitzoeken hoe ze steigers voor leverregeneratie buiten het lichaam konden bouwen, wat lastig is gezien de complexe architectuur van het orgel.
Een gevasculariseerde leversteiger gemaakt van een afbreekbaar polymeer op een aangepaste machine die Griffith heeft helpen bouwen.
Naarmate het onderzoek van Griffith vorderde, raakte ze ervan overtuigd dat MIT een nieuwe afdeling nodig had voor: biologisch Engineering. Hoewel veel scholen programma's in biomedische technologie aanbieden, hielp ze bij het lobbyen voor een programma dat zich zou richten op de fundamentele biologische interacties van levende systemen. Die facultaire campagne bracht MIT ertoe om zijn eerste afgestudeerde studenten eind jaren negentig in te schrijven voor biologische technologie. (Douglas Lauffenburger, een ingenieur en celbioloog die bij MIT was gerekruteerd om de nieuwe afdeling te leiden, zou later Griffiths echtgenoot worden.) In 2005 begon MIT een niet-gegradueerde major in het veld aan te bieden, de eerste nieuwe major aan het Instituut in bijna 40 jaar. Ze heeft echt, net als iedereen, dat hele programma opgestart en blijft geweldig werk doen, zegt Langer.
Griffith kreeg een vaste aanstelling in 1998, net toen de nieuwe afdeling van start ging, en in 2006 won ze een Mac Arthur geniale beurs. Met andere woorden, ze bereikte een carrièrefase waarin ze breed over haar werk kon nadenken en misschien grotere risico's kon nemen. Haar persoonlijke worsteling met endometriose ging door en Keith Isaacson, die zowel haar chirurg als een vriend was, spoorde haar aan om de ziekte op zich te nemen als onderdeel van haar onderzoek. De dochter van haar zus, die leed aan vreselijke menstruatiepijn, kreeg uiteindelijk ook de diagnose endometriose. Hoewel Griffith zich bleef verzetten tegen het onder de aandacht brengen van haar geslacht, zagen anderen haar duidelijk als een voorbeeld. In 2007 werd ze gevraagd om deel te nemen aan een panel over vrouwen in de wetenschap in Boston's Museum of Science. Toen ze me vroegen te vertellen hoe mijn onderzoek vrouwen ten goede komt, scheurde ik ze bijna de ogen uit, zegt Griffith, die zich herinnert dat ik dacht: ik werk aan lever en botten. Iedereen heeft ze. Maar ze was zich er ook van bewust dat ze als vrouw en patiënt met een chronische ziekte een perspectief had dat veel van haar collega's niet hadden. Tijdens het evenement vroeg een afstudeerstudent waar haar onderzoek de komende jaren naartoe zou gaan, en er ontstond iets, herinnert ze zich. Ik zei: 'Ik ga een gezondheidscentrum voor vrouwen beginnen en endometriose bestuderen en al deze geweldige jongens en vrouwen van MIT meenemen om het te bestuderen', zegt ze. Ik flapte het er gewoon uit, en toen stond ik op het punt om het te doen.
Gericht op endometriose
In de hoek van het laboratorium van Griffith staat tegenwoordig een rode picknickkoeler, die haar studenten gebruiken om monsters van endometriumweefsel en vocht terug te vervoeren van het Newton-Wellesley Hospital. Die koeler is goed gebruikt sinds 2009, toen Griffith hielp bij de lancering van het MIT Center for Gynepathology. Elders in haar luchtige Building 16 zoemden grote vriezers vol met deze monsters, verzameld van tientallen vrouwen met endometriose. Nu, in een groot project, analyseren zij en haar collega's het buikvlies van vrouwen met de ziekte, waarbij ze een schat aan gegevens verzamelen. In februari ontdekte het team dat de niveaus van een groep van 13 immuunmoleculen die verband houden met ontstekingen bij sommige vrouwen met endometriose samen leken te stijgen. De vrouwen met deze immuunsignatuur hadden niet per se de meest uitgebreide laesies; hun ziekte was ook niet gericht op een bepaald gebied, zoals de eierstokken, eileiders, nieren of darmen. Toch was hun ziekte vaak bijzonder pijnlijk en hadden ze meer kans dan andere vrouwen om vruchtbaarheidsproblemen te krijgen. Deze resultaten, gepubliceerd in Wetenschap Translationele geneeskunde in februari, waren gebaseerd op vrouwen uit de omgeving van Boston. In mei presenteerden Griffith en haar team nieuw werk dat de bevindingen bevestigde in een samengestelde groep met vrouwen in Brazilië.
De levercomponent van DARPA's physiome on a chip-project is gebaseerd op een versie van deze leverchip ontworpen door Griffith.
De nieuwe resultaten, die ze deelden op het Wereldcongres over endometriose in Brazilië, suggereren een manier om patiënten te stratificeren op basis van moleculaire markers, zegt Hugh Taylor van Yale. Op dit moment weten we niet waarom sommige patiënten pijn hebben en andere niet, andere onvruchtbaarheid en andere niet. Bij aandoeningen zoals borstkanker vertrouwen artsen op moleculaire markers - evenals op chirurgische bevindingen - om te voorspellen hoe de ziekte kan vorderen en wat de meest effectieve therapieën zullen zijn. Griffith stelt dat hetzelfde uiteindelijk zou moeten gelden voor endometriose. (In een wrede draai werd ze zelf ook gediagnosticeerd met borstkanker, hoewel ze nu geen bewijs van de ziekte heeft.)
De markers die de groep van Griffith heeft geïdentificeerd voor endometriose, hebben nog meer onderzoek nodig om hun klinische bruikbaarheid vast te stellen, zegt Taylor. Maar uiteindelijk zouden ze kunnen dienen als de basis voor een test die zou kunnen worden uitgevoerd in het kantoor van een gynaecoloog in plaats van in een operatiekamer, en zou kunnen leiden tot een eerdere diagnose en behandeling voor sommige vrouwen. In theorie zou een eerdere behandeling de progressie van de ziekte kunnen stoppen voordat deze leidt tot interne schade of mogelijk onomkeerbare littekens, die onvruchtbaarheid kunnen veroorzaken. Veel onderzoekers werken aan minder invasieve tests voor endometriose, zegt Taylor, maar de bevindingen van Griffith hebben het grootste potentieel.
Tegelijkertijd blijft Griffith het complexe samenspel van andere weefsels en orgaansystemen analyseren. In 2012 hebben het Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA) en de National Institutes of Health toegekend een groep aan het MIT en een andere aan Harvard meer dan $30 miljoen om een microschaalmodel te ontwikkelen van interacties tussen 10 verschillende orgaansystemen, waaronder de lever, darmen en longen. Dit physiome on a chip-project, waarvoor Griffith zowel hoofdonderzoeker als coördinator is van de meer dan 50 betrokken onderzoekers, zal kleine verzamelingen cellen bevatten die zijn georganiseerd in driedimensionale structuren om elk orgaan te modelleren (hoewel de modellen niet noodzakelijk nabootsen van de structuren van de echte organen). Met kleine buisjes om de verschillende structuren met elkaar te verbinden en pompen om een kweekmedium te laten circuleren, zal het platform een nieuwe manier bieden om de overspraak tussen fysiologische systemen af te luisteren. Hiermee kunnen onderzoekers bijvoorbeeld bestuderen hoe een verbinding die de darm binnenkomt, naar de lever reist en daar wordt gemetaboliseerd, andere organen kan beïnvloeden.
Farmaceutische bedrijven testen momenteel potentiële medicijnen op toxiciteit in menselijke cellen voordat ze overgaan op diermodellen. Dit platform biedt een tussenstap waarmee ze bijwerkingen kunnen detecteren voordat ze dierproeven uitvoeren, zegt Griffith. Het kan ook inzichten bieden die diermodellen niet bieden, aangezien het om menselijke cellen gaat. Het werk vertegenwoordigt een poging om meer geavanceerde weefselkweekmodellen te bouwen en hypothesen te testen over hoe dingen op elkaar inwerken wanneer metabolieten, hormonen, groeifactoren en immuunmoleculen van het ene orgaan naar het andere gaan. Als je hogere niveaus van complexiteit hebt, kun je altijd onbedoelde gevolgen krijgen, zegt ze.
Deze micromachinale fluïdische plaat draagt een essentieel onderdeel van de bloedsomloop bij in het DARPA-fysiome on a chip-project; het pompt vloeistof door en tussen de orgaansubsystemen op microschaal.
In eerder werk ontwierp Griffith een driedimensionale leverchip die ook kan worden gebruikt om de toxiciteit van geneesmiddelen te beoordelen en die nu commercieel wordt geproduceerd door een Brits bedrijf genaamd CN Bio Innovations . Een aangepaste versie van die chip dient als basis voor de levercomponent van het DARPA-project. Griffith werkt ook samen met MIT-biologisch ingenieur Eric Alm om een rijke mix van bacteriën toe te passen op de darmcomponent van het platform. Dat zal onderzoekers in staat stellen te bestuderen hoe de potentie van medicijnen kan worden verhoogd of verlaagd als ze gedeeltelijk worden gemetaboliseerd of veranderd door darmbacteriën voordat ze naar de lever gaan.
De menselijke physiome on a chip zal een model endometrium bevatten, dat meer inzicht zal geven in hoe de baarmoeder normaal functioneert en wat er mis gaat bij endometriose, zegt Griffith. In het lichaam zitten cellen nooit alleen voor langere tijd in hun eigen media, zegt Teresa Woodruff, directeur van het Women's Health Research Institute aan de Northwestern University. Dit project creëert een levendiger en meer kinetisch systeem, voegt ze eraan toe, wat meer lijkt op de manier waarop cellen de bloedsomloop ervaren. Griffith en Woodruff werken ook samen om een chip te maken om meer van het vrouwelijke voortplantingssysteem te modelleren, inclusief de eierstokken en de vagina. Uiteindelijk hopen ze de menstruatiecyclus op dit platform te repliceren, wat meer inzicht in ziekte oplevert.
De menselijke physiome on a chip integreert Griffiths jarenlange werk aan de lever met haar recentere drive om endometriose en andere aandoeningen die vrouwen teisteren te overwinnen. Ze is onvermurwbaar dat haar werk niet wordt gezien als het creëren van een roze getto: ik wil van endometriose geen vrouwenprobleem maken, zegt ze. Ik wil er een MIT-probleem van maken. Maar haar ultieme boodschap is er ook een van empowerment: ik wil jonge vrouwen laten zien dat als je een probleem hebt, je ingenieur kunt worden en het kunt oplossen. Op dit gebied kun je controle krijgen over problemen waar je in de buitenwereld geen controle over hebt.