211service.com
De probleemoplosser
Kanker. Suikerziekte. Leverziekte. Als er een uitdaging op het gebied van bio-engineering is, is Robert Langer, ScD '74, klaar om het aan te pakken. 21 april 2015
Toen Robert Langer in 1974 promoveerde in chemische technologie, ontving hij ongeveer 20 aanbiedingen van olie- en chemische bedrijven, waaronder vier van Exxon. Veel van zijn collega's gingen in de industrie werken, maar toen hij werd geconfronteerd met de mogelijkheid van een professioneel leven gewijd aan het verhogen van de olieopbrengst met een fractie van een procent per jaar, weigerde hij. Ik wil die bedrijven niet beledigen, zegt hij, maar ik hoopte een grotere impact te hebben op het leven van mensen. Na een langdurige zoektocht naar een baan, aanvaardde hij een laagbetaalde postdoctorale functie bij Children's Hospital Boston, in het laboratorium van de beroemde chirurg en medisch onderzoeker Judah Folkman.
Ik was de enige ingenieur in de hele plaats, zegt hij. Overal waar ik keek, zag ik medische problemen die ik techniek kon gebruiken om op te lossen. Dat werk evolueerde naar levenslange samenwerkingen en legde de basis voor nieuwe benaderingen voor het leveren van medicijnen voor de behandeling van kanker, diabetes, leverziekte en vele andere aandoeningen. Het was het cruciale moment in mijn carrière, zegt Langer, die nu toezicht houdt op een van de grootste laboratoria van MIT, met meer dan 150 chemici, biologen, artsen, ingenieurs en beginnende ondernemers, plus nog eens 30 tot 50 UROP-studenten per semester. De David H. Koch Institute-professor aan het MIT, hij heeft meer dan 1.000 patenten die wereldwijd zijn uitgegeven of aangevraagd, heeft technologie in licentie gegeven of in sublicentie gegeven aan meer dan 300 bedrijven en heeft geholpen bij het vinden van meer dan twee dozijn technologie-startups.
Voor zijn collega's is de impact van Langers werk duidelijk. Voor mij is Bob de grootste scheikundig ingenieur van onze tijd, zegt Mark Davis, een professor in chemische technologie aan Caltech. Het lijdt geen twijfel dat door Bob chemische technologie nu een belangrijke rol speelt in de geneeskunde.
een medisch ingenieur
Weinig in het vroege leven van Langer zou dit sterrendom hebben voorspeld. Hij werd geboren in Albany, New York, waar zijn vader een slijterij had. Hij speelde basketbal en honkbal en speelde met een scheikundeset in de kelder van zijn ouders, waardoor oplossingen van kleur veranderden en rubber werd geproduceerd. Ik was een vrij normaal kind, zegt hij. Ik had moeite om stil te zitten op school. Maar hij hield van wiskunde en wetenschappen en ging vervolgens scheikundige technologie studeren aan Cornell en daarna, op graduaatniveau, aan het MIT. Van 1971 tot 1972 werkte hij tijdens het behalen van zijn doctoraat ook op een alternatieve school voor risicovolle tieners, de Group School. Ik was veel enthousiaster over de school dan over mijn promotieonderzoek, bekent hij, eraan toevoegend dat hij altijd van lesgeven heeft gehouden vanwege het directe effect dat het kan hebben op de toekomst van studenten.
Robert Langer, een pionier op het gebied van gerichte medicijnafgifte, heeft meer dan 220 grote prijzen gewonnen, waaronder de Queen Elizabeth Prize for Engineering in 2015.
Toen Langer aankwam in het kinderziekenhuis, probeerde Folkman verbindingen te isoleren die de groei van bloedvaten zouden belemmeren, wat bekend staat als angiogenese. Het idee was dat dergelijke verbindingen tumoren zouden kunnen dwarsbomen, die een grote bloedtoevoer nodig hebben om te groeien. De eerste uitdaging was echter om angiogeneseremmers te identificeren. Folkman geloofde dat ze zouden kunnen worden gevonden in kraakbeen, dat geen bloedvaten bevat. Maar experimenten met konijnenkraakbeen, van een klein aantal dieren in het laboratorium, hadden niet genoeg materiaal opgeleverd om te testen.
Het was dus aan Langer, de nieuwe ingenieur, om uit te zoeken welke stoffen zouden werken en vervolgens op te schalen. Hij vond een vleesverwerkingsfabriek in South Boston waar lokale slachthuizen koeienbotten stuurden, en hij slaagde erin om grote hoeveelheden aan te schaffen door drie keer per week te bezoeken. Nadat hij de botten terug naar het kinderziekenhuis had gereden, scheidde hij het kraakbeen en zuiverde hij er ongeveer honderd verbindingen van. Toch was het niet gemakkelijk om te bepalen of een van hen potentieel als kankermedicijn zou hebben. Leden van het laboratorium hoopten ze te kunnen testen tegen tumoren in de ogen van konijnen, waar de ontwikkeling van bloedvaten meteen duidelijk zou zijn. Maar ze kwamen vast te zitten over hoe ze de moleculen precies moesten afleveren. De prestatie van Langer was om biocompatibele polymeren te ontwikkelen die veilig in de dieren konden worden geïmplanteerd en geleidelijk de gewenste verbindingen zouden vrijgeven. Dit zou de onderzoekers in staat stellen om hun impact op tumorcellen in de loop van de tijd te beoordelen.
Destijds betwijfelden de meeste chemici dat relatief grote moleculen zoals eiwitten door vaste polymeren zouden bewegen, ongeacht hun samenstelling. Ze dachten dat het zoiets was als mensen vragen om door muren te lopen, zegt Langer. Maar hij maakte het mogelijk door polymeren te maken met kleine, onderling verbonden poriën. Terwijl het medicijn zijn kronkelende, kronkelige pad door deze poriën naar de oppervlakte nam, kon hij de snelheid regelen waarmee het vrijkwam. Hierdoor konden Langer en zijn collega's de aanhoudende effecten van potentiële angiogeneseremmers op de groei van bloedvaten rond tumoren testen. Tegenwoordig zijn er talloze angiogeneseremmers op de markt, waaronder Avastin, Nexavar en Votrient, en ze bestrijden kanker door de groei van bloedvaten te belemmeren, precies zoals Folkman voorspelde.
Drugstoediening heroverwegen
In 1984 vroeg een neurochirurg genaamd Henry Brem, die ook in het laboratorium van Folkman had gewerkt, zich af of hersenkanker zou kunnen worden behandeld met directe, lokale afgifte van medicatie. Ik dacht dat de reden waarom chemotherapie mislukte misschien was dat het niet goed in de hersenen werd afgeleverd, zegt Brem. Hij vroeg Langer, die in 1978 als assistent-professor aan het MIT was gaan werken, naar zijn vorderingen bij de gecontroleerde afgifte van grote moleculen zoals angiogeneseremmers. De twee begonnen samen te werken aan een nieuw systeem: een polymeerwafel die met medicijnen kon worden geladen en in de hersenen in de buurt van tumoren kon worden geïmplanteerd. De grootste uitdaging, zegt Langer, was dat ze niet wilden dat deze wafel simpelweg sponsachtig zou worden en uit elkaar zou vallen; in plaats daarvan wilden ze dat het gestaag zou oplossen als een stuk zeep, en zijn therapeutische lading na verloop van tijd zou vrijgeven. Het product waar het werk van Langer en Brem aanleiding toe gaf, werd in 1996 goedgekeurd door de Food and Drug Administration en wordt op grote schaal gebruikt als aanvulling op hersenchirurgie bij patiënten met glioblastoom, een dodelijke vorm van hersenkanker. Historisch gezien ging het bij neurochirurgie om het verwijderen van dingen uit het lichaam, zegt Brem, die nu directeur neurochirurgie is aan de Johns Hopkins University School of Medicine. Maar Bob heeft ons in staat gesteld het paradigma te veranderen, zodat we ook nuttige dingen implanteren.
President Obama wisselde in 2006 e-mails over stamcellijnen uit met Langer; in 2013 reikte hij hem de National Medal of Technology and Innovation uit.
Begin jaren negentig raakte Langer geïnteresseerd in de fabricagetechnieken voor microchips die in de elektronica worden gebruikt. Hij dacht dat deze methoden ook zouden kunnen worden gebruikt om implanteerbare apparaten te maken die medicijnen kunnen vrijgeven. (Hij grapt dat hij een tv-programma over micro-elektronica zag en dacht, zoals altijd, dat alles wat nieuw en interessant is, relevant moet zijn voor de levering van medicijnen.) Werken met afgestudeerde student John Santini, PhD '99 (nu CEO van ApoGen Biotechnologies), en Michael Cima, een professor in materiaalkunde en techniek, ontwikkelde Langer een microchip met kleine putjes die met een medicijn konden worden gevuld en vervolgens konden worden afgesloten met een dunne metalen dop. Nadat het apparaat in het lichaam was geïmplanteerd, kon de dop met de afstandsbediening worden verwijderd, zodat alles wat erin zat kon worden losgelaten. In 1999 richtten Langer en Cima MicroCHIPS op (nu Microchips Biotech genoemd) om de technologie te ontwikkelen.
In 2012 hebben ze gepubliceerd de resultaten van een kleine klinische proef waarin ze microchips implanteerden die waren geladen met een hormoon genaamd parathyroïdhormoon (PTH) bij patiënten met osteoporose. Gedurende een periode van vier maanden gebruikten ze afstandsbediening om het hormoon in dagelijkse pulsen uit de microchips vrij te maken. Langer en Cima ontdekten dat het hulpmiddel net zo goed werkte als dagelijkse injecties bij de behandeling van osteoporose, geen ontsteking leek te veroorzaken (een potentieel probleem bij een geïmplanteerd hulpmiddel) en gemakkelijker toe te dienen was dan zelfinjecterende geneesmiddelen - en daarom waarschijnlijker werd toegediend helemaal niet. Ze zijn nu bezig met een langere proef.
De potentiële toepassingen van geïmplanteerde elektronische apparaten om therapieën te leveren zijn bijna onvoorstelbaar breed. We creëren deze kerntechnologieën en ik weet eerlijk gezegd niet waar ze nuttig voor kunnen zijn, zegt Langer, die in 2005 werd benoemd tot instituutsprofessor - de hoogste eer van het MIT -. Brem zegt dat hij zich op een dag het gebruik van microchips kan voorstellen voor hersenkankerpatiënten. In één scenario kunnen de patiënten tijdens hun eerste operatie apparaten krijgen die met chemotherapie zijn geladen. Later, als de kanker terugkeerde, zou het medicijn op afstand in de hersenen kunnen worden vrijgegeven. Dit zou directe, lokale behandeling mogelijk maken zonder dat een extra invasieve procedure nodig is, zegt Brem. De Bill and Melinda Gates Foundation heeft Langer ook benaderd over het maken van microchip-apparaten om hormonale anticonceptie vrij te geven. Deze chips zouden 16 of 17 jaar in het lichaam van vrouwen blijven, maar zouden draadloos kunnen worden in- en uitgeschakeld. Tot dusver, zegt Langer, heeft zijn team prototypes gemaakt, maar is het nog niet begonnen met proeven op mensen. Langwerkende vormen van anticonceptie, waaronder versies die onder de huid worden geïmplanteerd, zijn al in gebruik. Maar de huidige producten kunnen niet worden in- en uitgeschakeld wanneer ze zich in het lichaam bevinden - en hoewel sommige spiraaltjes tot 12 jaar kunnen werken, gaat geen van de geïmplanteerde producten langer dan een paar jaar mee.
Natuurlijk is het vooruitzicht om een geconcentreerde, 17-jarige voorraad hormonen of andere medicijnen in iemands lichaam te implanteren niet zonder risico's. Artsen zijn misschien op hun hoede voor het gebruik van het apparaat, omdat ze denken dat als er iets traumatisch gebeurt, zoals een auto-ongeluk of aangereden worden door een bus, de verbinding massaal kan vrijkomen, zegt Dennis Ausiello, directeur van het Center for Assessment Technology and Continuous Health in het Massachusetts General Hospital, die samen met Langer in verschillende wetenschappelijke adviesraden heeft gediend. Maar het systeem is ontworpen om alleen verbindingen af te geven als reactie op een elektrisch signaal en Cima merkt op dat de condensator alleen genoeg energie opslaat om een enkel reservoir te openen. De impact die nodig is om alle reservoirs fysiek te openen, zou groot genoeg zijn om enorm trauma te veroorzaken, zegt hij. Ik denk niet dat je probleem op dat moment het medicijn is.
Een nanotech-benadering
In het laboratorium van Langer werken studenten en onderzoekers tegenwoordig aan weer een andere vorm van medicijnafgifte, deze met nanodeeltjes. Tegen een muur wervelen verschillende glimmende blenders vloeibare polymeren en opgeloste medicijnen samen. Terwijl deze materialen ronddraaien, werken ze op elkaar in als olie en azijn die samen worden geschud in saladedressing, waardoor een emulsie ontstaat: kleine druppeltjes polymeer vormen zich spontaan, een medicijn dat in elk ervan opgesloten zit. Aan de andere kant van het gangpad gebruikt een andere onderzoeker een andere techniek, werkend met microfluïdische chips van geëtst plastic. Elke kamer heeft meerdere kanalen, met inlaten aan de ene kant en een uitlaat aan de andere. Met behulp van een pipet voegt de onderzoeker een waterig medicijn toe aan de ene inlaat en lipiden aan de andere. Terwijl deze stoffen langs het kanaal bewegen, zorgen ribbels en bulten op de bodem ervoor dat ze zich zodanig mengen dat de lipide druppeltjes vormt die het medicijn inkapselen. In beide benaderingen is het doel om nanodeeltjes te produceren die therapeutische verbindingen kunnen beschermen die het immuunsysteem anders zou aanvallen. (Langer en anderen hebben aangetoond dat deeltjes die bepaalde chemicaliën bevatten, zoals polyethyleenglycol, dit beschermende effect hebben.) Door de oppervlaktechemie van de nanodeeltjes te wijzigen met specifieke eiwitten of andere moleculen, kunnen ze naar de plaats worden geleid waar ze nodig zijn.
Dwarsdoorsnede van Langer's polymeer met gecontroleerde afgifte zonder medicijn (boven), geladen met een testmedicijn (midden) en een jaar later, wanneer het medicijn is vrijgegeven.
Het team van Langer werkt al vele jaren aan een reeks nano-inkapselingsprojecten. In één daarvan concentreerden ze zich op nucleïnezuren die kleine interfererende RNA's of siRNA's worden genoemd, die kunnen voorkomen dat specifieke eiwitten worden geproduceerd door de translatie van boodschapper-RNA te voorkomen. De aanpak, RNA-interferentie genaamd, zou een groot potentieel hebben in de geneeskunde, maar de kleine RNA-moleculen moeten eerst voorbij het immuunsysteem komen. Het team van Langer ontdekte hoe ze ze konden beschermen in kleine, op lipiden gebaseerde bolletjes die een immuunaanval konden ontwijken. Tegenwoordig test het bedrijf Alnylam (waarvoor Langer sinds de oprichting in 2002 als wetenschappelijk adviseur heeft gediend) de technologie in klinische onderzoeken in een laat stadium. Het onderzoekt onder meer of een verwante technologie die siRNA-moleculen aan de lever levert, een vorm van erfelijke leverziekte kan behandelen.
In een ander project ontwierpen Langer en Omid Farokhzad, nu aan de Harvard Medical School, nanodeeltjes waarvan de grootte, vorm en oppervlaktemoleculen hen in staat stelden zich met grotere precisie op bepaalde weefsels en cellen te richten dan voorheen mogelijk was - terwijl ze nog steeds onder de radar van het immuunsysteem vlogen . In 2007 richtten Langer en Farokhzad samen het bedrijf Bind Therapeutics op, dat momenteel menselijke proeven uitvoert om te testen hoe de nanodeeltjes chemotherapeutische medicijnen aan tumoren leveren.
Voorbij kanker
Het laboratorium van Langer beslaat meer dan een halve verdieping in het zeven verdiepingen tellende gebouw waarin het Koch Institute for Integrative Cancer Research van MIT is gevestigd. Maar het kleine legertje onderzoekers dat voor hem werkt – volgens Langer misschien wel het grootste bio-engineeringlab in de academische wereld – beperkt zich niet tot het denken alleen aan kanker, en Langer benadrukt snel de bredere relevantie van het werk van de groep. Ik ben een maker van technologie geweest, in plaats van aan een specifieke ziekte te denken, zegt hij. Op dit moment werkt zijn lab bijvoorbeeld aan verschillende projecten op het gebied van diabetes. Onderzoekers hebben lang geprobeerd insulineproducerende pancreascellen te transplanteren bij patiënten met type 1 diabetes, die de lichaamseigen insulineproducerende cellen vernietigt. Historisch gezien heeft het immuunsysteem de nieuwe cellen echter aangevallen, waardoor hun voordeel snel werd verminderd. Hoewel het idee om getransplanteerde cellen in te kapselen om ze te beschermen niet nieuw is, is het in de praktijk een uitdaging gebleken. Met steun van JDRF (voorheen de Juvenile Diabetes Research Foundation genoemd), hebben Langer en MIT, professor in de chemische technologie, Daniel Anderson, nieuwe en gewijzigde materialen ontwikkeld die mogelijk beter zijn in het afweren van een immuunaanval. We hebben er nog niet veel over gepubliceerd, zegt Langer, maar binnenkort komen er kranten.
Elders in zijn uitgestrekte laboratorium helpt een grote robot om nieuwe polymeren te maken van componenten die onderzoekers mixen en matchen. In een andere ruimte werkt een grote groep wetenschappers met stamcellen. In onderzoek onder toezicht van Langer en Jeff Karp, een faculteitslid van het Harvard-MIT Health Sciences and Technology Program, hopen ze nieuwe substraten te creëren voor het kweken van stamcellen, te onderzoeken hoe de oppervlakken van die substraten het gedrag van de cellen beïnvloeden en zich beter te ontwikkelen. manieren om stamcelpopulaties uit te breiden, vooral met darmstamcellen, die onderzoekers volgens Langer kunnen gebruiken om onder andere potentiële medicijnen te testen. Vraag een van de onderzoekers die zich van kamer naar kamer of van bank naar bank haasten welke ziekten hun projecten kunnen helpen aanpakken, en de antwoorden variëren van kanker tot diabetes tot hartaandoeningen en al het bovenstaande. Langer heeft zelfs alledaagse problemen zoals kroeshaar aangepakt (hij is medeoprichter van Living Proof, dat hightech aan schoonheidsproducten brengt) en heeft een coating ontwikkeld voor knoopbatterijen die voorkomt dat ze gaan lekken en brandwonden veroorzaken als ze per ongeluk worden ingeslikt.
Grote problemen aanpakken
Langers staat van dienst (één versie van zijn cv is 96 pagina's, enkele regelafstanden) en zijn buitensporige reputatie inspireren zeker de legioenen postdocs, studenten en andere onderzoekers die van over de hele wereld naar hem toe trekken. Als lid van de National Academy of Sciences en de National Academy of Engineering heeft hij meer dan 1.300 artikelen geschreven en een stortvloed aan prijzen gewonnen, waaronder de National Medal of Science, de National Medal of Technology and Innovation en de Charles Stark Draper Award , lang beschouwd als het equivalent van de Nobelprijs voor ingenieurs. In februari voegde hij daar de Queen Elizabeth Prize for Engineering aan toe, ter waarde van een miljoen pond. Polaris Venture Partners schat dat onderzoek van zijn laboratorium meer dan twee miljard mensen heeft getroffen.
Tegelijkertijd staat hij bekend om zijn toegankelijke, antwoorden - vaak binnen enkele minuten - op e-mail van studenten, collega's en verslaggevers. Na talloze cursussen in engineering en biotechnologie te hebben gegeven (waaronder Integrated Chemical Engineering, beter bekend als 10.361, die hij 23 jaar lang doceerde), geeft hij nu twee tot vijf keer per week gastcolleges in de klassen van andere professoren - en leidt hij nog steeds een seminar genaamd biomedische toepassingen van chemische technologie. En hij is enorm trots op zijn studenten, van wie velen zelf een veelbelovende carrière in de industrie en de academische wereld hebben nagestreefd. Ik heb nog steeds niet door hoe zijn brein werkt, maar hij heeft een opmerkelijk vermogen om te weten wat iedereen doet, zegt postdoc Mark Tibbitt. Hij zal je in de hal passeren en een gerichte vraag stellen over wat er speelt in je werk of leven. Dat is opmerkelijk voor zo'n groot lab.
De houding van Langer, voegt Tibbitt toe, is dat met veel middelen en een grote groep mensen met een rijke reeks achtergronden, zijn lab in de positie is om te zeggen: laten we de grote problemen vinden en ze aanpakken. De sleutel is om die mensen de vrijheid te geven om te verkennen. In het geval van Tibbitt en collega-postdoc Eric Appel leidde die vrijheid ertoe dat ze een zelfherstellende hydrogel ontwikkelden die bestaat uit nanodeeltjes (ontwikkeld in het Langer-lab) die kunnen worden geladen met medicijnen voor gecontroleerde afgifte; omdat het herstelt van fysieke stress, kan de gel in verschillende delen van het lichaam worden geïnjecteerd, waardoor een lokaal reservoir ontstaat waaruit op gecontroleerde wijze medicijnen kunnen worden afgegeven. Ze streven naar toepassingen voor patiënten met maculaire degeneratie (die nu afhankelijk zijn van frequente injecties) en mensen die hartaanvallen hebben gehad en baat kunnen hebben bij langdurige afgifte van medicijnen in de buurt van de aangetaste hartspier.
Met zoveel eisen aan zijn tijd, zegt Langer, geeft hij prioriteit aan werk waarvan hij denkt dat dit zich zal vertalen in directe gezondheidsvoordelen. Hij is zowel visionair als meedogenloos praktisch. Er is altijd een periode met nieuwe technologieën waarin ze rondrennen en op zoek gaan naar een probleem om voor te gebruiken, zegt Cima. Langer, zegt hij, is begaafd in het verbinden van technologieën met echte medische behoeften.
In de jaren tachtig benaderde een goede vriend van het laboratorium van Folkman, chirurg Joseph Jay Vacanti, Langer om te proberen kunstmatige levers te maken voor patiënten die dringend een transplantatie nodig hadden. In samenwerking met Linda Griffith, nu hoogleraar biologische technologie aan het MIT, gingen ze verder met het creëren van biologisch afbreekbare polymeren die met levende cellen konden worden ingezaaid om nieuw weefsel te laten groeien. Hun werk hielp bij het vinden van het gebied van tissue engineering, wat heeft geleid tot een reeks medische toepassingen, waaronder kunstmatige huid voor slachtoffers van brandwonden en patiënten met diabetische wonden (hoewel nog steeds geen volwaardige levers).
Ik ben op veel gebieden terechtgekomen omdat deze vriend, postdoc of bedrijf geïnteresseerd was, zegt Langer. Als hij reageert op mensen met een bepaald medisch probleem, zegt zijn neurochirurg-collega Brem, komt hij met oplossingen waar niemand anders aan heeft gedacht. En, voegt hij eraan toe, ze werken.