211service.com
De race van één vrouw om de genetische tijdbom in haar genen onschadelijk te maken
prion alliantie
In 2011 kreeg Sonia Vallabh een genetisch rapport overhandigd dat een doodvonnis bevatte. Maar het bevatte ook een kaart om te ontsnappen.
Haar lichaam, zo ontdekte ze, herbergde een genmutatie, een enkele verkeerde DNA-letter in haar prion-gen, die uiteindelijk zou leiden tot een zeldzame hersenaandoening die fatale familiale slapeloosheid wordt genoemd. Haar moeder was er het jaar ervoor aan overleden, en de test had uitgewezen dat Vallabh het gebrek ook had geërfd.
Inmiddels is de beslissing van Vallabh en haar man, Eric Minikel, om te proberen haar ziekte te voorkomen - een prion liefdesverhaal, de New Yorker genoemd - is bekend. Na de diagnose van de genetische tijdbom, stopten ze met hun carrière in de rechten en techniek en werden wetenschappers die zich toelegden op het onschadelijk maken ervan. Ze verwachten volgend voorjaar te promoveren (zie Sonia Vallabh, 35 Innovators Under 35, 2016).
Nu, zeven jaar later, denken ze een behandeling te hebben gevonden die het kan. Het wordt een antisense-medicijn genoemd, een soort spiegelbeeldmolecuul dat, als het de hersenen bereikt, de hoeveelheid prion-eiwit aanzienlijk zou kunnen verminderen. Dat zou mogelijk de mysterieuze kettingreactie van verkeerd gevouwen eiwitten die prionziekten kenmerken, kunnen voorkomen.
Minder eiwit, redeneert Vallabh, en minder kans dat ze ziek wordt.
Twee weken geleden, op hun blog , kondigde Vallabh aan dat zij en Minikel samenwerkten met een commerciële partner, het Californische biotechbedrijf Ionis, dat gespecialiseerd is in antisense-verbindingen. Voor het eerst ben ik optimistisch over een specifieke therapeutische strategie, schreef ze. Het is aannemelijk dat antisense de ziekte tijdens ons leven kan behandelen.
Vallabh's race om haar eigen prionziekte te voorkomen roept vragen op over de genetische leeftijd. Gegeven een perfecte DNA-blauwdruk van uw erfelijke ziekte, wat is uw kans om het te stoppen in uw leven, of die van iemand van wie u houdt?
Er zijn redenen om aan te nemen dat dit soort medische afstandsschoten meer kans van slagen hebben. Dat komt omdat gensequencing goedkoop moleculaire gebreken kan onthullen, maar ook omdat een reeks veelbelovende technologieën - antisense, gentherapie en CRISPR-genbewerking - genen kunnen vervangen of het zwijgen opleggen, waardoor genetische problemen bij de bron worden opgelost.
Een close-up van hersenweefsel dat is aangetast door prionen, verkeerd gevouwen eiwitten die giftig zijn voor neuronen. wikimedia commons
Bovendien gebruiken deze behandelingen de genetische code; ze zijn eigenlijk gemaakt van DNA of RNA. Dat betekent dat ze fundamenteel modulair en programmeerbaar zijn. Op papier is het nu mogelijk om elke genetische fout te nemen en snel een tegengif te schetsen.
In werkelijkheid is de ontwikkeling van geneesmiddelen notoir ingewikkeld. De meeste medicijnen falen, afgebroken door biologische verrassingen en onverwachte toxiciteit voor het menselijk lichaam. Maar Vallabh zegt dat ze in de vroege, verwarrende dagen van haar zoektocht kritisch advies kreeg van Eric Lander, de bioloog die het Broad Institute leidt, waar zij en Minikel nu studeren en werken. Hij zei haar dat ze zich moest concentreren op de genetische fout zelf - waarvan de blauwdruk in haar diagnose stond.
Je moet zien wat je in je hand hebt en stoppen met kijken, herinnert ze zich dat hij zei.
Dat betekende niet wachten om belangrijke wetenschappelijke onbekenden te beantwoorden, zoals wat het prion-eiwit in het lichaam doet, of waarom het hersencellen doodt wanneer het zich verkeerd vouwt. Er zijn zoveel interessante vragen over prionziekte, zegt Vallabh, die 34 is. En die vragen zullen er nog steeds zijn als we het behandelen.
Prionziekten zijn heel vreemd omdat ze niet worden veroorzaakt door een virus, maar door een besmettelijk eiwit. Ze omvatten scrapie bij schapen, Kuru (verspreid door kannibalisme), de ziekte van Creutzfelt-Jakob en de menselijke versie van de gekkekoeienziekte.
Het belangrijkste medicijninzicht was dat muizen die zijn ontworpen om het prion-eiwitgen te missen, nooit ziek worden, zelfs niet wanneer wetenschappers infectieuze prionen in hun hersenen injecteren. Het biologische concept van een prion is een eiwit dat de conformatie verandert en dat verdere kopieën kan maken. Het is zelftemplate. Daardoor kan het zich verspreiden, zegt Kurt Giles, een onderzoeker in het laboratorium van de Universiteit van Californië, San Francisco, waar prionen voor het eerst werden ontdekt. Dat leidt tot het idee om het [eiwit] te verminderen. Hoe minder er is, hoe minder sjablonen.
Voor genetische therapieën is er echter nog een ander probleem, namelijk hoe ze in het lichaam kunnen komen, zodat ze bijvoorbeeld miljarden hersencellen bereiken.
Antisense-technologie, tientallen jaren geleden bedacht, beleefde vorig jaar zijn grote doorbraak toen een door Ionis ontwikkeld medicijn verbazingwekkend effectief bleek te zijn bij de behandeling van een neurologische aandoening bij kinderen, spinale musculaire atrofie.
Tegen die tijd hadden Vallabh en Minikel kennis gemaakt met Ionis, en het bedrijf had ermee ingestemd hen te voorzien van antisense-verbindingen die gericht zijn op het prion-gen om te testen bij muizen. Holly Kordasiewicz, hoofd neurowetenschappen bij Ionis, herinnert zich de bijeenkomst van 2014. We verlieten de kamer en zeiden dat we er alles aan moesten doen om deze mensen te helpen, zegt ze.
Het bedrijf gaf Vallabh en Minikel een to-do lijst, die ze snel doorwerkten. Patiëntenregistratie? Controleren. Dierstudies? Controleren. Biomarker om te laten zien of een medicijn werkt? Dat onderzoek is ook aan de gang in een ziekenhuis in Boston dat de prion-eiwitniveaus in ruggenmergvocht bestudeert.
Sonia en Eric doen dit zonder echte financiering, ze proberen het gewoon te laten gebeuren, zegt Jeff Carroll, een andere geduldige wetenschapper (hij heeft de mutatie voor de ziekte van Huntington), die hen bij Ionis introduceerde.
Een probleem dat niet zo gemakkelijk kan worden aangepakt, is dat prionziekte verbazingwekkend zeldzaam is, snel dodelijk is en zelden van tevoren wordt gediagnosticeerd. Dat betekent dat er geen grote roep om behandelingen is geweest. Misschien weten slechts 200 mensen in de VS dat ze een tijdbom hebben zoals Vallabh, zegt ze, en er wordt momenteel geen enkel medicijn op mensen getest. Al vroeg liet Ionis het paar weten dat de samenwerking strikt academisch was en geen commercieel vooruitzicht.
Maar door het prion-eiwit bij de bron uit te wissen, kan een antisense-behandeling helpen bij een reeks zeldzame aandoeningen die ermee verband houden. Fatale slapeloosheid is vrijwel ongewoon, net als gevallen van gekkekoeienziekte, maar door deze uiterst zeldzame ziekten bij elkaar op te tellen, zijn ze als groep iets minder zeldzaam.
Vallabh en Minikel zeggen dat ze nu bewijs hebben dat de antisense-moleculen van Ionis muizen gedeeltelijk beschermen tegen prionziekte. Die dieren die het medicijn kregen, leven ongeveer 70 procent langer.
Kordasiewicz noemt het programma nu een commercieel project bij Ionis, hoewel het nog te klein en nog in een vroeg stadium is om op de lijst van geneesmiddelen in ontwikkeling van het bedrijf te verschijnen. Wat er is veranderd, is dat de gegevens er goed genoeg uitzien zodat we denken dat we over vijf jaar een medicijn kunnen hebben, zegt ze.
Vallabh hoopt dat het allemaal nog sneller kan. De fatale slapeloosheid zou haar morgen, of over 30 jaar, kunnen gaan kwellen. Er is geen manier om het te voorspellen. Zij en Minikel hebben net hun eerste kind gekregen. Het meisje is verwekt via IVF en Vallabh zegt dat het laboratorium een genetische test heeft gebruikt om te verzekeren dat ze de mutatie niet zou dragen.
Om zichzelf te redden, zal het niet genoeg zijn om een medicijn te hebben. Ze moet het krijgen voordat ze wordt wel eens ziek. Toch hebben artsen weinig ervaring met het geven van een dergelijk genetisch medicijn gedurende vele jaren als een vorm van preventie.
Uitzoeken hoe zo'n onderzoek moet worden uitgevoerd, is de volgende uitdaging voor Vallabh en haar man. Het lijkt erop dat ze hopen dat de Amerikaanse Food and Drug Administration een preventieonderzoek zal toestaan bij patiënten die drager zijn van de prionmutaties. Aangezien het tientallen jaren kan duren voordat mensen ziek worden (of niet), zou een dergelijke studie in plaats daarvan vertrouwen op een biomarker, zoals of antisense-injecties de prion-eiwitniveaus in het ruggenmergvocht kunnen verlagen.
Vallabh vertelde me dat ze vrijwillig de drug zou nemen. Het grote plaatje, zegt ze, is dat we veel sneller gaan dan iemand zou verwachten vanwege deze prachtig duidelijke genetische blauwdruk die we kregen.