211service.com
De virtuele cel
Toen Harley McAdams een paar jaar voor de 60 was, werd hij bioloog. Hij had twee decennia van zijn werkzame leven doorgebracht als systeemingenieur bij AT&T's Bell Laboratories en vier jaar bij Lockheed Missile and Space in Sunnyvale, CA, waar hij werkte aan datasysteemarchitectuur voor militaire satellieten. In 1994 ging hij echter naar de biologieseminars aan de Stanford University, waar zijn vrouw, Lucy Shapiro, voorzitter was van de afdeling ontwikkelingsbiologie. McAdams kreeg zijn openbaring toen hij luisterde naar een eminente geneticus die de complexe biologische circuits beschrijft die genen in gist aan- en uitzetten. Voor niet-ingewijden deed het schema van dit systeem vaag denken aan een bord spaghetti, met verschillende pijlen en stop-and-go-borden. Voor McAdams leek het niets meer dan een elektrisch circuit, met het soort feedbacklussen en regel- en controlemechanismen die het vlees en de aardappelen van zijn systeemtechnische werk vormden.
Na de lezing, zegt McAdams, sloten hij en zijn vrouw een deal. Hij zou haar Booleaanse algebra leren, de wiskundige logica van computerschakelingen, en in ruil daarvoor zou zij hem genetica leren. En dus brachten ze het volgende jaar, of in ieder geval de nachten en weekenden, door met het opleiden van elkaar, tot de dag dat McAdams beweerde dat hij de regels van elektrische circuits kon toepassen, samen met de computermodelleringstechnieken die ingenieurs gewoonlijk gebruiken om dergelijke circuits te analyseren en te ontwerpen. -naar een genetisch circuit. Door dit te doen, kon McAdams inzicht verschaffen in hoe het genetische systeem werkte dat veel verder ging dan wat biologen hadden kunnen bereiken. Op een gegeven moment liep hij Lockheed uit en begon hij thuis te werken, zegt Shapiro. Ik kreeg bijna een hartaanval.
In 2000 hadden McAdams en Shapiro een baanbrekend artikel in het tijdschrift gepubliceerd Wetenschap over de toepassing van systeemtechniek in de biologie, en McAdams had zijn eigen biologielaboratorium verworven aan de Stanford University School of Medicine en financiering van het Amerikaanse Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA) om biologisch onderzoek te verrichten. Zelfs Shapiro begon zichzelf en haar werk in een heel ander licht te zien. Als iemand me vraagt wat ik voor de kost doe, zegt ze: ik ben een ingenieur in biologische systemen.
Shapiro en McAdams kunnen worden beschouwd als de meer senior leden van de avant-garde van een revolutie in de biologie, waarin het onmiddellijke doel is om computersimulaties te creëren - gestileerd naar systems engineering - van de regulerende mechanismen van genen en, uiteindelijk, hele cellen , weefsels en organen. Met deze simulaties kunnen onderzoekers biologie-experimenten in silico doen, goedkoop en opmerkelijk snel. Uiteindelijk zullen onderzoekers dergelijke computersimulaties gebruiken om nieuwe doelwitten voor medicijnen te identificeren en om nieuwe medicijnen te ontwerpen en te screenen die zullen leiden tot geheel nieuwe behandelingen, zo niet genezingen. Het is gewoon een geheel nieuwe manier van biologie, zegt Jim Anderson, die een nieuw programma leidt om dergelijk onderzoek te financieren bij de National Institutes of Health.
Complexiteit confronteren
In de afgelopen drie jaar zijn er nieuwe afdelingen en hele onderzoeksinstituten opgericht om silico-biologie na te streven aan de Stanford University, Caltech, Harvard University, de University of California, Berkeley en de University of Washington, om er maar een paar te noemen. Ze hebben allemaal het expliciete doel om biologen te verenigen met natuurkundigen, ingenieurs, wiskundigen en computerwetenschappers om computersimulaties te creëren die de onopgeloste problemen van biologie en geneeskunde onderzoeken.
Dit forceren in silico-revolutie zijn verschillende onontkoombare feiten: ten eerste is de sequencing van een groot aantal complete genomen - het menselijk genoom is het meest mediagenieke - en de bijbehorende explosie in genomics-technologie. Als gevolg hiervan hebben onderzoekers voor het eerst in de geschiedenis wat neerkomt op een genetische onderdelenlijst voor levende organismen, van bacteriën tot mensen. Dit heeft op zijn beurt geleid tot een verschuiving van de nadruk van de traditionele focus van de biologie - op intensieve analyse van de individuele componenten van complexe biologische systemen, zoals de biologen Eric Lander en Robert Weinberg van het Whitehead Institute onlangs beschreven in Science - naar een focus op hoe die componenten werken samen in netwerken en hele cellulaire systemen.
Hou het simpel
Het punt dat het chemotaxis-veld begin jaren negentig bereikte - toen er eindelijk genoeg experimentele gegevens beschikbaar waren om na te denken over computersimulaties - is nu door de hele biologie bereikt, zegt Simon. Op dit moment beginnen de meeste beoefenaars van in silico biologie met de eenvoudigst mogelijke cellen en de eenvoudigst mogelijke systemen en hopen ze van daaruit verder te werken. De belangrijkste uitzondering op deze regel is het handjevol bedrijven dat onlangs is begonnen met het op de markt brengen van simulaties van gecompliceerde ziekteprocessen, op het niveau van organen en cellen, aan farmaceutische bedrijven (zie In Silico, Inc.) . Maar het grootste deel van het werk in academische onderzoekslaboratoria en biotechnologiebedrijven is gericht op relatief eenvoudige systemen, zoals bacteriële chemotaxis, of bepaalde cellulaire routes die al tientallen jaren worden bestudeerd en waarover al veel gedetailleerde informatie is verzameld.
Met deze eenvoudige systemen hopen in silico-biologen te identificeren wat ze hebben gedaan om modules of controlemotieven te noemen die gemeenschappelijk zijn voor andere soorten cellen, of zelfs voor alle cellen. Vervolgens kunnen onderzoekers beginnen deze modules aan elkaar te koppelen in steeds uitgebreidere simulaties die realistisch beginnen te benaderen wat er in hele cellen gebeurt.
Je kijkt naar een cel als samengesteld uit discrete cellulaire machines, zegt Ravi Iyengar, een bioloog die model werd aan de Mount Sinai School of Medicine in New York. Je begrijpt ze een voor een en voegt ze uiteindelijk samen. Als we willen dromen, kunnen we zeggen dat we uiteindelijk op deze manier een simulatie van een hele zoogdiercel moeten kunnen construeren. We hebben de kennis niet om het nu te doen. Maar het is te doen.
Dit is het doel, hoe uitdagend het ook mag zijn, geconfronteerd met een ambitieus nieuw project dat bekend staat als de Alliance for Cellular Signaling en wordt geleid door de Nobelprijswinnende bioloog Alfred Gilman van het Southwestern Medical Center van de Universiteit van Texas in Dallas (zie De Proteomics-uitbetaling, KINDEREN oktober 2001) . De alliantie hoopt op een dag alle signaalroutes te simuleren in twee specifieke soorten muiscellen: B-lymfocyten, die deel uitmaken van het immuunsysteem, en de hartspiercellen die bekend staan als cardiale myocyten. Een dergelijke route kan bijvoorbeeld een signaal van een hormoon of een toxine buiten de cel naar de celkern brengen, waardoor specifieke genen worden in- of uitgeschakeld. Ons doel op lange termijn is om te kunnen zien hoe de informatiestroom door de paden van de cel komt en hoe die paden die stroom controleren, zegt Gilman. En dat wordt uiteindelijk een model van wat er in de cel gebeurt.
Om dit voor elkaar te krijgen, hebben Gilman en zijn medewerkers de hulp ingeroepen van 50 deelnemende onderzoekers, allemaal senior onderzoekers, en van nog eens 300 onderzoekers die elk een expert zijn op het gebied van specifieke moleculen die betrokken zijn bij de paden. Ze hebben de komende 10 jaar meer dan $ 10 miljoen per jaar aan financiering opgehaald en hebben ruimte gekregen om zeven speciale laboratoria te bouwen waar onderzoekers aan elke fase van het project zullen werken, van het voorbereiden en analyseren van cellen tot het bouwen van nieuwe machines voor het maken van de noodzakelijke metingen om het modelleren zelf te doen.
Gilman erkent dat het plan zeer ambitieus is - een gek idee, zegt hij - maar gelooft nog steeds dat ze in slechts vijf jaar een behoorlijk complete onderdelenlijst van de twee cellen kunnen hebben en heel veel weten over het complete woordenboek van interacties tussen de onderdelen, en hoe de informatie door de cellen stroomt. Hij lijkt even trots te zijn dat hij zes farmaceutische bedrijven heeft weten te overtuigen om bij te dragen aan de alliantie. We plaatsen alle gegevens [op een website] in realtime voor ieders gebruik, zegt hij, en doen geen aanspraak op intellectueel eigendom. Dit maakt het extra interessant dat we geld krijgen van de farmaceutische industrie. Maar als we signaalsystemen echt grondig zouden begrijpen, en als we het equivalent van een stuk van een virtuele cel zouden hebben in termen van een kwantitatief model van alle signaalsystemen, zou dat een ongelooflijke motor voor het ontdekken van medicijnen zijn en van grote waarde voor de industrie .
Een hypothetische manier waarop farmaceutische bedrijven zouden kunnen gebruiken in de silico-biologie, zegt Anderson van NIH, zou zijn om nieuwe doelwitten voor geneesmiddelen te vinden en de effectiviteit van kandidaat-geneesmiddelen te maximaliseren door te doen wat in het jargon bekend staat als een gevoeligheidsanalyse. In feite zouden de onderzoekers signaalroutes simuleren waarvan bekend is dat ze leiden tot bijvoorbeeld kanker als ze verkeerd gaan. Vervolgens kon de simulatie de onderzoekers precies vertellen waar een medicijnmolecuul zou kunnen ingrijpen om het maximale effect op de dwalende routes te hebben.
Een ander project dat al loopt in biotechbedrijven, zegt Anderson, is om computersimulaties te maken van de biologische systemen die bacteriën bijvoorbeeld gebruiken om de bestverkochte antibiotica als erytromycine te produceren. Antibiotica worden meestal gesynthetiseerd door bodembacteriën, en deze gebruiken extreem ingewikkelde biosynthetische routes die voor ons erg moeilijk te kraken waren, zegt Anderson. Elk farmaceutisch bedrijf zou de opbrengst van hun duurste antibiotica willen verbeteren door de bacteriën opzettelijk te kunnen manipuleren om x, y en z te doen en om het beter te doen. Dus wat je wilt doen, is in silico de biologische systemen simuleren die de synthese van de antibiotica in de bacteriën reguleren en controleren. Dan kun je leren hoe je de bacteriën genetisch kunt wijzigen om de productie te accentueren of de eigenschappen van het specifieke antibioticum dat je al maakt te veranderen.
Nog ambitieuzer, en misschien nog een decennium of meer in de maak, is het Digital Human Project, een nieuw nationaal initiatief dat nu pas vorm krijgt bij financieringsinstanties in Washington, DC. Het idee kwam voort uit het Defense Advanced Research Projects Agency, zegt Shankar Sastry, voormalig hoofd van het bureau voor informatietechnologie van het bureau en nu voorzitter van de afdeling elektrotechniek en computerwetenschappen van de University of California, Berkeley. Het uiteindelijke doel, zegt hij, is een volledig functioneel model van een heel menselijk lichaam, van intercellulair via het weefselniveau via het orgaanniveau tot aan het functioneren van het hele lichaam.
Zo'n model zou minstens zoveel inspanning en samenwerking vergen als het Human Genome Project ging en het zou een miljard of meer dollar per jaar kunnen kosten om te bouwen. Het zou uiteindelijk worden gebruikt voor onderwijs - elke universiteit in dit land zal anatomie en fysiologie tot leven kunnen brengen, zegt Sastry - en voor farmaceutisch onderzoek. Als je simulaties hebt die je kunt vertrouwen, zegt Sastry, kun je je medicijn uitproberen in de simulatie om al zijn complexe interacties te begrijpen. DARPA maakt zich nu op om $ 80 tot $ 100 miljoen uit te geven aan programma's die de noodzakelijke technologieën zouden opleveren om van zo'n digitale mens een virtuele realiteit te maken.
Terwijl de in silico-revolutie door de biologische gemeenschap explodeert, zijn degenen die de bug al hebben opgelopen er zeker van dat iedereen het vroeg of laat zal doen - tenminste, zegt bioloog Tom Pollard van het Salk Institute for Biological Studies in La Jolla, CA, als ze willen begrijpen hoe biologie werkt.
Minder zeker is echter hoe snel de revolutie vruchten zal afwerpen. Het handjevol commerciële ondernemingen die simulaties van weefsels, cellen of hele ziekteprocessen verkopen, geloven dat hun modellen farmaceutische onderzoekers al kunnen helpen door hen, als niets anders, een meer gestructureerde manier te bieden om na te denken over de ziekten die ze aanvallen. Maar praat met genoeg biologen die modelbouwers zijn geworden of ingenieurs die biologen zijn geworden, en je krijgt schattingen variërend van een decennium voor een redelijke simulatie van een eenvoudige cel tot een eeuw voor een even nauwkeurige simulatie van een mens vanaf het genetische niveau. omhoog.
Af en toe krijgen de discussies over de toekomst van in-silicobiologie een catch-22-achtige toon: de computersimulaties zullen onmisbare hulpmiddelen zijn voor iedereen die de innerlijke werking van cellen, weefsels en organen echt wil begrijpen, maar die computersimulaties gaan kreupel te worden totdat onderzoekers hen kunnen informeren met een beter begrip van de cellen, weefsels en organen die ze bestuderen. Tot die tijd zal er vooruitgang worden geboekt, aangezien zowel onderzoekers als simulaties nieuwe gegevens en hypothesen heen en weer slaan en langzaam convergeren naar de realiteit. Dit is geen korte weg naar glorie, zegt Drew Endy, een civiel-ingenieur die bioloog is geworden bij Berkeley, CA's Molecular Sciences Institute. Dit is een inspanning van tientallen jaren.