211service.com
De volgende faag
Kleine bacteriële parasieten zouden kunnen dienen als modellen voor geneesmiddelen die effectief zijn tegen antibioticaresistente bacteriën, en een andere verdedigingslinie bieden tegen de dreiging van ongeneeslijke ziekten.
De bacteriële virussen, of bacteriofagen, produceren eiwitten die voorkomen dat bacteriën een buitenste celwand bouwen, meldden onderzoekers van de Texas A&M University in het nummer van 22 juni van Wetenschap. Deze verstoring van de celwand verzwakt en doodt uiteindelijk de bacteriecel.
De ontdekking van dit bacteriedodende mechanisme in de kleinste virussen is een mijlpaal in onze zoektocht naar antibiotica, zegt dr. Sankar Adhya, hoofd ontwikkelingsgenetica bij het National Cancer Institute in Bethesda, MD. De eenvoud van het mechanisme suggereert een snellere route naar het ontwerpen van nieuwe antibiotica die effectief kunnen blijven tegen bacteriële resistentie.
De muren komen naar beneden
Onderzoekers weten al lang dat fagen met grotere genomen uit bacteriële cellen breken met behulp van een endolysine - een enzym dat hen in staat stelt door celwanden te scheuren. Maar het bleef een mysterie hoe kleinere virussen, met slechts drie tot tien genen, uit hun gastheren konden ontsnappen.
Kleine fagen missen de genetische machinerie die nodig is om endolysines te produceren zoals grote fagen dat doen, zegt Ryland Young, die leiding gaf aan het Texas A&M-onderzoeksteam. We wilden weten hoe [ze] bacteriën lieten opblazen.
Young's groep keek naar twee verschillende fagen die E. coli-bacteriën bewonen: Q-beta en phi-X174. In beide klonen ze het enkele gen waarvan ze wisten dat het betrokken was bij het verlaten van het virus uit zijn gastheer. Nadat ze het gen in levende E. coli hadden geïnjecteerd, ontdekten ze dat slechts een paar zeldzame mutanten erin slaagden te overleven.
Bij nadere beschouwing ontdekten ze dat het geïnjecteerde gen was veranderd in de gemuteerde bacteriën. En hierdoor konden ze de exacte stap in het proces van celwandsynthese lokaliseren die elke faag remde.
Hoewel de Q-beta- en phi-X174-virussen beide in dezelfde gastheer woonden, ontdekten de onderzoekers dat elk een eiwit maakte dat een andere stap in de celwandsynthese aanviel. Ze onderzoeken momenteel een derde virus dat mogelijk nog een ander stadium van celwandontwikkeling remt, zegt Young.
Nieuwe antibiotica ontwerpen
De diversiteit in de manier waarop fagen uit hun gastheer komen, laat zien dat er veel mogelijkheden zijn om faag-antibiotica te ontwikkelen, zegt Graham Hatfull, een microbioloog aan de Universiteit van Pittsburgh.
Faag-DNA zou kunnen worden gebruikt om eiwitantibiotica te produceren die de bacteriële celwandsynthese zouden aanvallen in een van de verschillende stappen in het proces. Deze veelzijdigheid, legt Young uit, zou de antibiotica gemakkelijker aanpasbaar maken aan nieuwe bacteriestammen.
In theorie, wanneer bacteriestammen resistentie ontwikkelen, is het manipuleren van de DNA-code om een ander punt in het celwandpantser aan te vallen een gemakkelijkere en snellere strategie dan te proberen de complexe moleculaire chemie van een synthetisch antibioticum te herzien.
Kun je je voorstellen iets te maken met 47 koolstofatomen en zes verschillende ringen? zegt Jong. Het is erg moeilijk en duur om een bestaand antibioticum te veranderen.
Bovendien is de bacteriële celwand een geschikt doelwit voor antibiotica omdat menselijke cellen geen buitenwand hebben, dus faag-antibiotica zouden geen schadelijke bijwerkingen moeten hebben.
Maar het ontwerpen van antibiotica die de bacteriële celwandsynthese aanvallen, is nog steeds problematisch omdat de route bijna universeel is in bacteriën. Een succesvol antibioticum zou ook celwandvorming bij nuttige bacteriën kunnen voorkomen, zegt Vince Fischetti, faagspecialist aan de Rockefeller University.
andere fagen
Naast het ontwerp van nieuwe antibiotica, onderzoeken onderzoekers andere manieren om het antibacteriële arsenaal aan fagen aan te boren.
Fischetti's onderzoeksteam aan de Rockefeller University werkt met grotere fagen en zal binnenkort beginnen met klinische proeven met goedkope enzymsprays die bacteriën binnen een paar uur kunnen vernietigen. Tot 50 procent van de ziekenhuispatiënten draagt bijvoorbeeld besmettelijke ziekteverwekkers zoals longontsteking in hun neus en keel, zegt Fischetti, die denkt dat de sprays dat niveau kunnen verlagen tot slechts één procent.
De sprays genezen [bacteriële infectie] niet echt, maar remmen het helemaal, legt Fischetti uit. Enzymsprays kunnen ook in de voedingsindustrie worden gebruikt om voedsel te ontsmetten, zegt hij.
Faagtherapie is een andere benadering om bacteriële ziekten te bestrijden. Bij deze methode worden levende fagen gebruikt om de infectie aan te vallen. Het voordeel is dat levende fagen zich exponentieel vermenigvuldigen, net als bacteriën. Een kleine startdosis verspreidt zich door bacteriecellen, wat betekent dat herhaalde doses niet nodig zijn.
Al in de jaren dertig van de vorige eeuw werd het voor het eerst geprobeerd, maar faagtherapie verloor de gunst na de uitvinding van penicilline en andere antibiotica. Pas de laatste jaren is de belangstelling ervoor weer opgedoken met de alarmerende verspreiding van antibioticaresistente bacteriën en de daarmee gepaard gaande dreiging van ongeneeslijke ziekten, zegt Adhya.
Twee bedrijven, Phage Therapeutics in Bothell, WA, en Exponential Biotherapies in New York, zijn momenteel bezig met preklinische en klinische proeven met op fagen gebaseerde therapieën om bacteriële infecties te bestrijden.