211service.com
De volharding van het geheugen
Li-Huei Tsai was vier jaar oud toen ze voor het eerst de verschrikkingen van de ziekte van Alzheimer zag. Ze woonde bij haar grootmoeder in een klein havenstadje ten noorden van Taipei. Op een late ochtend liepen ze naar huis toen de bliksem in de lucht barstte. Dat was beangstigend, maar wat volgde was veel erger. Haar grootmoeder, destijds begin vijftig, raakte gedesoriënteerd. Ze had geen idee waar ze waren of hoe ze thuis moest komen; Tsai was te jong om zelf de weg te kennen. Ze waren volkomen verloren. Het was een heel, heel enge ervaring, zegt Tsai, MIT's Picower Professor of Neuroscience bij de afdeling Brain and Cognitive Sciences. Twee of drie jaar later stierf ze.
Decennia zijn verstreken, maar die ervaring drijft de 49-jarige wetenschapper nog steeds. In de afgelopen jaren heeft ze nieuwe details ontdekt over de verwoestende effecten van de ziekte van Alzheimer op de hersenen en heeft ze aangetoond dat het voor muizen mogelijk is om herinneringen op te halen die voor altijd verloren leken te zijn - een bevinding die door een tijdgenoot werd geprezen als baanbrekend. Tegelijkertijd leidde ze onderzoek naar abnormale hersenontwikkeling, neuropsychiatrische aandoeningen zoals schizofrenie en andere hersenziekten. Haar resultaten zijn gepubliceerd in toptijdschriften als Nature, Cell en Neuron.
Ze heeft een enorme diepgaande kennis en ervaring op het gebied van neurowetenschappen, leren en geheugen, zegt Leonard Guarente, Novartis hoogleraar biologie, die heeft samengewerkt met Tsai. Daarnaast noemen collega's haar talent voor het identificeren van de grote, prangende vragen in de neurowetenschappen, maar ook voor het binnenhalen van getalenteerde jonge onderzoekers en het gelijktijdig beheren van hun projecten. Bij het najagen van die grote vragen heeft ze een opmerkelijk doorzettingsvermogen getoond, maar ze was oorspronkelijk niet van plan de ziekte te bestrijden waardoor haar grootmoeder gedesoriënteerd en hulpeloos op straat stond. Die zoektocht begon met de ontdekking van een mysterieus eiwit aan het begin van haar carrière.
Tsai's lab op de vierde verdieping van gebouw 46, waar het Picower Institute for Learning and Memory is gehuisvest, is een drukke plek: ze houdt toezicht op het onderzoek van een diverse mix van meer dan 20 afgestudeerde studenten en postdocs. Tijdens een recent bezoek pakten wetenschappers met laboratoriumjassen borden vol cake uit een vergaderruimte terwijl Tsai haar met zonlicht gevulde kantoor binnenstormde. Boven op haar boekenplank stond een rij lege champagneflessen, de overblijfselen van vieringen na de publicatie. Ze probeert in haar lab een familiale sfeer te cultiveren, of dat nu gaat om het organiseren van verjaardagsfeestjes of het knallen van champagnekurken. Natuurlijk zorgt het managen van al die onderzoeksprojecten voor een hectisch leven (ze heeft het zo druk dat ze haar 11-jarige dochter soms meeneemt naar conferenties zodat ze meer tijd samen kunnen doorbrengen). Het is bekend dat ze op weg naar het vliegveld besefte dat ze haar paspoort was vergeten; als het om zulke administratieve details gaat, bekent ze lachend: ik ben een ramp.
Tsai volgde een omslachtig carrièrepad naar haar glimmende hoekkantoor. Ze studeerde aanvankelijk om dierenarts te worden en kwam in 1984 naar de Universiteit van Wisconsin-Madison uit Taiwan om een master in het veld te volgen. Maar nadat ze een reeks lezingen bijwoonde die werden gegeven door de Nobelprijswinnende kankeronderzoeker Howard Temin, voelde ze zich aangetrokken tot meer fundamenteel onderzoek. Ik was erg geïnspireerd door zijn werk en realiseerde me dat ik laboratoriumwerk erg leuk vond, herinnert ze zich. Tsai liet haar jeugddroom om dierenarts te worden varen en verlegde, in navolging van Temins voorbeeld, haar aandacht naar kanker. In 1990 behaalde ze een doctoraat aan het Southwestern Medical Center van de Universiteit van Texas in Dallas.
Het jaar daarop, als postdoc in het laboratorium van kankerspecialist Ed Harlow in het Massachusetts General Hospital Cancer Center, stuitte ze op een vreemd eiwit. Tsai was belast met het identificeren van enzymen die bekend staan als cycline-afhankelijke kinasen, die typisch een rol spelen bij celdeling. Haar taak was om hun functie te onderscheiden door kankercellen te analyseren en te volgen terwijl ze zich vermenigvuldigden in petrischalen. Maar een van de moleculen, CDK5, gedroeg zich niet zoals de rest: het leek niet veel te doen. Ik raakte erg geïntrigeerd door deze specifieke kinase, simpelweg omdat het niet helemaal gemakkelijk was om ermee te werken, herinnert ze zich. Het was heel eigenaardig.
Het molecuul was niet relevant voor haar opdracht, omdat het geen rol speelde bij de celdeling, dus het zou gemakkelijk zijn geweest om het te vergeten en verder te gaan. Maar niet voor Tsai. Ik wilde niet gewoon opgeven en zeggen: 'Oh, dit ding, het maakt niet uit', zegt ze. Ik besloot het nog een laatste kans te geven.
Omdat CDK5 in de kankercellen sluimerde, veranderde Tsai het medium. Ze verzamelde verschillende weefsel- en orgaanmonsters en controleerde opnieuw of CDK5 mogelijk actief was. Bij de meeste deed het niets. Toch was het actief in de hersenen. Dat was eigenlijk de eerste keer dat ik serieus naar de hersenen keek en al deze fascinerende dingen over de hersenen begon te ontdekken, zegt ze. Haar dagen als kankeronderzoeker liepen ten einde. CDK5 leidde haar naar een nieuwe roeping.
Terwijl ze vertelt over haar ontdekking van CDK5, lacht Tsai en zegt: ik heb enorm veel geluk gehad. Maar de stortvloed aan papieren die op deze ene bevinding volgde, had meer te maken met pure vastberadenheid.
Ten eerste ontdekte ze dat het eiwit niet alleen werkt. Om actief te worden, moet CDK5 binden met een eiwit dat ze p35 noemde en dat alleen in de hersenen actief is. Om erachter te komen wat deze combinatie van plan was, maakte Tsai, toen op de afdeling pathologie van de Harvard Medical School, genetisch gemodificeerde muizen zodat ze p35 niet tot expressie konden brengen. Zij en haar collega's schakelden het gen uit dat p35 produceerde, waardoor ook de activiteit van CDK5 stopte. Bij deze muizen, zegt ze, vonden we een buitengewoon intrigerend defect in de hersenontwikkeling. De dieren waren vatbaar voor aanvallen en in bepaalde delen van hun hersenen waren hun neuronen anders gerangschikt dan die bij gezonde muizen. Zonder p35 en de bijbehorende activiteit van CDK5 ontwikkelden hun hersenen zich gewoon niet goed.
Toch kwam ze er al snel achter dat CDK5 niet puur welwillend was. Terwijl haar groep het verder bestudeerde, zagen ze een vreemde, afgeknotte versie van die partner, p35. Dit molecuul, p25 genaamd, kwam steeds terug in zieke of beschadigde hersenen van muizen – en in weefselmonsters van overleden Alzheimerpatiënten. We ontdekten dat dit specifieke eiwit meer geassocieerd was met neurotoxische aandoeningen, zegt ze.
De p25 stimuleerde ook de activiteit van CDK5, dus ontwikkelde Tsai een groep muizen die het nieuwe molecuul tot overexpressie brachten toen het antibioticum doxycycline uit hun dieet werd verwijderd. Hierdoor kon ze de activiteit van CDK5 opvoeren in plaats van het af te sluiten. En toen ze dat deed, ontwikkelden de muizen in slechts een paar weken tijd Alzheimer-achtige effecten. Leren en cognitie leden onder, neuronen stierven in enorme aantallen, en de verwarde bèta-amyloïde vezels die typisch worden aangetroffen in het weefsel van overleden Alzheimerpatiënten, kwamen ook in hun hersenen op. Hoewel Tsai al had aangetoond dat CDK5 cruciaal is voor een goede hersenontwikkeling en -functie, bewees het experiment dat te veel van het eiwit ernstig schadelijk kan zijn. Wanneer dit [p25] wordt geproduceerd, zegt ze, drijft het CDK5 naar de donkere kant. Het maakt het giftig voor cellen.
Nadat hij licht had geworpen op de mechanismen die de voortgang van de ziekte van Alzheimer stimuleren, wilde Tsai, die in 2006 naar het MIT was gekomen, uitzoeken hoe sommige van de symptomen konden worden bestreden of zelfs konden worden omgekeerd. Zij en postdoc Andre Fischer, nu verbonden aan het European Neuroscience Institute in Göttingen, Duitsland, kenden bewijs uit andere onderzoeken dat lichaamsbeweging en verrijking van de omgeving, zoals de toevoeging van metgezellen en speelgoed, de hersenfunctie bij muizen verhoogt. Dus besloten ze te testen wat er zou gebeuren als ze deze techniek zouden proberen met hun Alzheimer-achtige muizen.
In één experiment trainden ze muizen om een platform te vinden en te onthouden dat ondergedompeld was in een duistere poel. Daarna veroorzaakten ze de Alzheimer-achtige effecten. De muizen zwommen doelloos, niet in staat om de plek te vinden. Maar toen de onderzoekers de muizen naar een meer stimulerende omgeving verplaatsten en ze vervolgens terug in het zwembad plaatsten, schopten de knaagdieren rechtstreeks op het platform. Die zogenaamd verloren herinneringen waren teruggekeerd.
Waarom dit werkte, was een mysterie, maar Tsai dacht dat verrijking van de omgeving genen zou kunnen hebben beïnvloed die verband houden met leren en geheugen. Ze kende ook een reeks enzymen, histondeacetylasen of HDAC's genaamd, waarvan werd aangenomen dat ze de activiteit van sommige cognitiegerelateerde genen onderdrukken. In de hoop de effecten van milieuverrijking na te bootsen, herhaalden Tsai en Fischer het zwemexperiment - deze keer injecteren ze muizen met medicijnen die HDAC-remmers worden genoemd en die deze enzymen blokkeerden. Ze rapporteerden in een Nature-paper uit 2007 dat de medicijnen de cognitieve prestaties van Alzheimer-achtige muizen verbeterden, waardoor ze zich de locatie van het platform konden herinneren.
De resultaten impliceren dat het herstellen van schijnbaar verloren herinneringen ook mogelijk is bij mensen. Zelfs bij die patiënten die hun geheugen lijken te verliezen, denken we niet dat het geheugen echt is gewist, zegt ze. Tsai vermoedt dat het massale afsterven van neuronen de circuits van de hersenen beschadigt - de bedrading die verschillende regio's met elkaar verbindt. In plaats van de groei van neuronen te bevorderen, zegt ze, versterken de nieuwe omgeving en de HDAC-remmers synapsen en dendrieten, waardoor de verbindingen tussen regio's worden versterkt. Met andere woorden, ze repareren de circuits.
Hoewel ze nog steeds projecten leidt over de ontwikkeling van de hersenen, evenals over de neurowetenschap van schizofrenie en andere aandoeningen, heeft haar voortdurende werk met HDAC-remmers haar bijzonder enthousiast gemaakt, omdat het wijst op een geheel nieuwe manier om de ziekte van Alzheimer te bestrijden. Die krant uit 2007 wees alleen maar op de mogelijkheden. We hebben nu een aantal zeer opwindende observaties van een bepaalde HDAC die verantwoordelijk is voor een negatieve regulatie van leren en geheugen, zegt ze. Door zich op dat enzym te richten, legt ze uit, zou het kapotte circuit opnieuw kunnen worden bedraden en de cognitie bij Alzheimerpatiënten kunnen verbeteren.
We hebben goede hoop, zegt ze. Misschien hebben we de komende jaren iets dat veilig en heilzaam genoeg kan zijn om in mensen te gaan. Fundamenteel onderzoek blijft misschien wel haar eerste liefde, voegt ze eraan toe. Maar als mijn werk iets kan doen voor de gemeenschap of de samenleving, zou ik zo dolblij zijn.