211service.com
De wetenschap van zwangerschap
Kristin Myers en echografie afbeelding Portret door Celeste Sloman; echografie: Getty
De modelbaarmoeder op het computerscherm van Kristin Myers begint te groeien en uit te rekken, als gevolg van de veranderingen die plaatsvinden in de loop van een zwangerschap. In haar weergave is het weefsel aanvankelijk blauw gekleurd, wat wijst op lage mechanische stress. Naarmate de baarmoeder groter wordt en de simulatie snel vooruit gaat door de zwangerschapsduur, verschijnen er stekelige groene en gele vlekken, gevolgd door pulserende oranje strepen rond de baarmoederhals, wat de intense krachten aangeeft die deze open zullen trekken en de foetus de wereld zullen laten betreden.
De simulatie van Myers maakt deel uit van een poging om fundamentele vragen over zwangerschap te stellen die vrijwel geen wetenschappelijke artikelen hebben behandeld. Bij een typische niet-zwangere vrouw heeft de baarmoeder een draagvermogen van ongeveer 10 milliliter (twee theelepels). Tegen het einde van de zwangerschap zal het zijn gegroeid en uitgerekt om vijf liter (21 kopjes) vocht en de foetus zelf op te nemen. Hoe gebeurt dat? Hoeveel strekt de baarmoeder zich uit en hoeveel groeit deze door nieuw materiaal toe te voegen? Hoe ziet de anatomie van de moeder eruit in elk zwangerschapsstadium? Niemand heeft deze gegevens, zegt Myers. Het staat gewoon niet in de literatuur.
Myers, die in 2008 promoveerde in werktuigbouwkunde, hoopt dat ze door het bestuderen van de veranderingen in de vrouwelijke anatomie tijdens de zwangerschap en de mechanische krachten die in het spel zijn, clinici kan helpen bij het beoordelen van het risico op vroeggeboorte van zwangere vrouwen. Ze zegt dat haar laboratorium bij het analyseren van de structuur, kracht en rek van de baarmoeder en baarmoederhals - en het bouwen van een bijbehorend rekenmodel - standaard technisch werk doet en het alleen toepast op iets radicaal interessants.
In haar laboratorium test Kristin Myers mechanisch een baarmoederweefselmonster, zichtbaar door een rechthoekig prisma (rechts), met behulp van een materiaaltestmachine.
De leemte opvullen
Het gebrek aan wetenschappelijke gegevens over zo'n fundamenteel gebied van de menselijke gezondheid is vooral verbazingwekkend gezien de omvang van de patiëntenpopulatie. Ongeveer 61 miljoen vrouwen in de Verenigde Staten zijn in de vruchtbare leeftijd (15 tot 44 jaar), en tegen de tijd dat ze begin 40 zijn, is ongeveer 86% van de vrouwen moeder geworden. Wereldwijd is het totale aantal geboorten per vrouw 2,4, volgens de laatste gegevens van de Wereldbank. Maar zwangerschap is grotendeels gezien als een aandoening die moet worden doorstaan, niet als een studie. Myers merkt op dat met weinig vrouwen onder degenen die beslissen hoe ze onderzoeksdollars toewijzen, de gezondheidskwesties van vrouwen - zwangerschap onder hen - doorgaans ondergefinancierd zijn. Historisch gezien werd van vrouwen verwacht dat ze 'het moeilijk hadden' als het op zwangerschap aankwam, zegt ze. Voor het grootste deel was het sentiment dat als iemand met een zwangerschapsprobleem wordt geconfronteerd, dat dan hun probleem is, geen maatschappelijk probleem.
Myers is een van een klein aantal MIT-alumni en docenten die een nieuw perspectief bieden op zwangerschap en baarmoedergezondheid door het als ingenieurs te benaderen. Melissa Moore, PhD '89, krijgt pre-eclampsie, een vorm van maternale hoge bloeddruk die het leven van moeders kan bedreigen en vroegtijdige, spoedkeizersneden noodzakelijk maakt. Linda Griffith, de School of Engineering Teaching Innovation Professor of Biological and Mechanical Engineering, bestudeert endometriose en andere aandoeningen die kunnen leiden tot aanzienlijke invaliditeit en onvruchtbaarheid. Katharina Ribbeck, universitair hoofddocent biologische technologie, onderzoekt of veranderingen in de samenstelling van baarmoederhalsslijm kunnen voorspellen of vrouwen een verhoogd risico lopen op vroeggeboorte. (Zie The science of slime, MIT News, januari/februari 2019.) We zijn niet veel, zegt Myers. Ze voegt eraan toe: ik kan het niet genoeg benadrukken voor jonge stagiaires: als je jezelf wilt onderscheiden en in een veld wilt komen waar een groot aantal onontgonnen, zeer handelbare vragen zijn, kom dan in de zwangerschap.
Van oudsher werd van vrouwen verwacht dat ze 'het moeilijk hadden' als het op zwangerschap aankwam. Voor het grootste deel was het sentiment dat als iemand met een zwangerschapsprobleem wordt geconfronteerd, dat dan hun probleem is, geen maatschappelijk probleem.
De mechanica van zwangerschap
Myers raakte voor het eerst geïnteresseerd in het bestuderen van vroeggeboorte als MIT-student onder Simona Socrate, een hoofdonderzoeker en hoofddocent in werktuigbouwkunde. Als gasthoogleraar aan Tufts in 2000, begon Socrate over de kwestie na te denken toen Michael House, een risicoverloskundige aldaar, haar voorstelde dat vroeggeboorte het gevolg zou kunnen zijn van een soort mechanisch defect van de baarmoederhals. Het probleem komt verrassend vaak voor: ongeveer 10% van de baby's in de Verenigde Staten wordt te vroeg geboren, dat wil zeggen ten minste drie weken voor de uitgerekende datum, waardoor ze een groter risico lopen op complicaties zoals ademnood, gezichts- en gehoorverlies en cognitieve stoornissen . Dus toen Myers zich bij het laboratorium van Socrate voegde, ging ze op zoek naar een fundamentele vraag: hoe sterk is de baarmoederhals? Ze nam baarmoederhalsmonsters af van vrouwen die een hysterectomie hadden ondergaan in Tufts, en daarna voerden zij en haar adviseur traditionele mechanische tests uit. We plaatsten de monsters in ons laadframe en duwden en trokken eraan en maten hoeveel ze duwden en terugtrokken, zegt ze. Is de baarmoederhals de sterkte van een rubberen band? Is het de kracht van een stuk hout? We kregen voor het eerst een kwantitatief inzicht. (Het blijkt dat de zwangere baarmoederhals inderdaad als een rubberen band is als je hem onder spanning trekt, zegt Myers. De niet-zwangere baarmoederhals daarentegen is stijf en taai als een stuk vlees.)
Een anatomisch model in het laboratorium van Myers toont de baarmoeder en de omliggende organen. Celeste Sloman
Na het afronden van haar doctoraat in 2008 en het afronden van een postdoc, begon Myers een laboratorium in Columbia, waar ze de baarmoeder en baarmoederhals bleef onderzoeken. In 2015, toen ze zwanger was van haar eigen dochter, had ze een aha-moment tijdens de foetale anatomiescan, zich realiserend dat het mogelijk zou zijn om een onderzoek te ontwerpen waarin verloskundigen korte maternale anatomiescans toevoegden aan de echo's die ze al maakten. Ik was een patiënt en dat hielp me om een patiëntvriendelijk onderzoek te ontwerpen, zegt ze. Samen met verloskundigen in Columbia begon ze met het verzamelen van ultrasone metingen van de grootte en vorm van de baarmoeder op verschillende punten tijdens de zwangerschap. Ze bedacht ook een manier om veranderingen in cervicale stijfheid te documenteren tijdens reguliere onderzoeken (ze gebruiken een aspiratiesonde - een lange, dunne staaf die zachtjes zuigt - om de druk te meten die nodig is om de baarmoederhals van een patiënt met vier millimeter te vervormen). Terwijl Myers een onderzoek bij vrouwen met een hoog risico afrondt en deze anatomische veranderingen in de loop van hun zwangerschap volgt, werft ze ook patiënten voor een parallelle studie van vrouwen met een laag risico die ze zal volgen tot hun baby's worden afgeleverd.
Myers is al begonnen structurele verschillen op te merken tussen de twee groepen die nuttig kunnen zijn bij het beoordelen van het risico van vroeggeboorte bij vrouwen. Bij het ontwerpen van haar onderzoek wees ze vrouwen toe aan het cohort met een hoog risico, deels omdat ze kleinere cervicale lengtes hadden. Maar ze heeft geconstateerd dat deze vrouwen ook kleinere cervicale diameters lijken te hebben. Ze veronderstelt dat zo'n baarmoederhals kleiner in volume kan zijn en dat er simpelweg minder materiaal is om hem bij elkaar te houden. Bovendien lijken de vrouwen met een hoog risico dunnere wanden in het onderste deel van de baarmoeder te hebben, wat suggereert dat het een groter dan normaal deel van de zwangerschapsbelasting lang voor de geboorte draagt. We geloven dat het een combinatie van factoren is waardoor je echt een hoog risico loopt op vroeggeboorte, zegt Myers. Uw baarmoederhals moet structureel inferieur zijn en de belasting van de zwangerschap moet zijn verschoven. Maar ze benadrukt dat deze hypothesen moeten worden getest in een klinische studie.
Om een voorspellend zwangerschapsmodel te bouwen, heeft ze natuurlijk ook uitgebreide gegevens nodig over de mechanische eigenschappen van de baarmoeder en de baarmoederhals. Dit is het werk dat ze begon aan het MIT en is blijven nastreven in Columbia. Op een ochtend in juli onderzocht een afgestudeerde student in haar laboratorium een monster roze baarmoederweefsel, verkregen van een vrouw die net een keizersnede had ondergaan, onmiddellijk gevolgd door een hysterectomie. Het monster was één centimeter in het vierkant en zeven millimeter dik; de afgestudeerde student verplaatste het voorzichtig van een zoutbad naar een klein platform onder een grote sonde. De sonde daalde af en door te meten hoeveel druk er nodig was om een tijdelijke inkeping te creëren, kon Myers de stijfheid van het weefsel kwantificeren. We zijn gespecialiseerd in het doen van dit werk met vers weefsel, zegt Myers, en merkt op dat haar monsters vaak bloedvaten en onregelmatigheden hebben, zoals vleesboomweefsel, waarmee rekening moet worden gehouden. In een ander deel van het ruime nieuwe laboratorium van Myers, waar ze in februari naartoe verhuisde, staat een Instron-machine, die waarschijnlijk bekend is bij iedereen die tijd heeft doorgebracht in een werktuigbouwkundig laboratorium. Deze machine heeft verschillende appendages die materiaal uitrekken en samendrukken om de mechanische eigenschappen ervan te onthullen. De gegevens van dergelijke tests worden ook meegenomen in het rekenmodel van Myers, waardoor het voorspellende potentieel ervan wordt verbeterd.
Geen enkele factor is verantwoordelijk voor vroeggeboorte, zegt Myers, en uiteindelijk hoopt ze samen te werken met verloskundigen en andere onderzoekers om een risicocalculator te ontwikkelen waarmee clinici op basis van ultrasone scans, mechanische tests en klinische geschiedenis kunnen voorspellen of bepaalde vrouwen hebben meer of minder kans om vóór hun uitgerekende datum te bevallen. Wanneer een vrouw op het punt staat te gaan bevallen, wordt haar baarmoederhals groter en zachter. Daarom is cervicale stijfheid een van de variabelen die Myers in overweging neemt. De grootte van de baarmoederhals is ook aanzienlijk, omdat bij langere cervixen over het algemeen meer kracht nodig is om te openen (hoewel sommige vrouwen met zachte of kleine cervixen hun baby's voldragen). Het risico van vrouwen hangt ook af van de stijfheid en integriteit van de foetale membranen die aansluiten op de baarmoederwand. Die verbinding helpt de baby eigenlijk omhoog te houden, zodat je een structuur eronder kunt hebben die zachter wordt en zich opnieuw vormt, maar als er geen mechanische belasting op de baarmoederhals is, gaat deze niet open, zegt ze. (Myers bestudeert de eigenschappen van de foetale membranen bij niet-menselijke primaten, evenals in monsters van vrouwen die onmiddellijk na een keizersnede hysterectomie moesten ondergaan. Ze verzamelt ook gegevens over het foetale gewicht en het vruchtwatervolume met behulp van echografie; en in de toekomst , hoopt ze de bekkenbodemsterkte te beoordelen, wat relevant kan zijn voor haar model.)
Het doel van Myers is om hypothesen te genereren over welke factoren het belangrijkst zijn bij het beoordelen van het risico van individuele patiënten en om een hulpmiddel te helpen bouwen waarmee artsen een breed scala aan mechanische scenario's kunnen visualiseren. Uiteindelijk kan het voor patiënten met een hoog risico mogelijk zijn om mechanische modellering te gebruiken om erachter te komen wat voor soort interventie ook het meest geschikt is. Dit zou waardevol zijn omdat de benaderingen die artsen traditioneel hebben voorgeschreven, waaronder bedrust of een chirurgische steek om de baarmoederhals van een vrouw gesloten te houden, in recente onderzoeken niet effectief zijn gebleken.
Melissa Moore Sasha Isreal
Pre-eclampsie aanpakken
Een andere belangrijke reden dat baby's ter wereld komen voordat ze voldragen zijn, is een aandoening die pre-eclampsie wordt genoemd en die ongeveer 3% tot 7% van de zwangerschappen in de Verenigde Staten treft. Deze aanstaande moeders - van wie de meesten geen voorgeschiedenis van hypertensie hebben gehad - ontwikkelen een ernstige hoge bloeddruk en een aangetaste nierfunctie, waardoor het noodzakelijk is om de baby vroeg door middel van een keizersnede ter wereld te brengen. Baby's van vrouwen met pre-eclampsie hebben de neiging om minder voeding te krijgen tijdens de zwangerschap. Ze lopen ook de risico's die gepaard gaan met vroeggeboorte zelf, waaronder kwetsbaarheid voor infecties en voor neurologische aandoeningen zoals hersenverlamming. Melissa Moore, die haar PhD en postdoctoraal werk deed aan het MIT, heeft onderzocht hoe pre-eclampsie ontstaat - en hoe het kan worden behandeld met behulp van experimentele strengen RNA.
Moore's interesse in pre-eclampsie begon in 2003, toen ze zwanger was van haar dochter en de aandoening zelf ontwikkelde. Ze werd opgenomen in het ziekenhuis en op bedrust geplaatst toen ze 28 weken zwanger was en vervolgens met 30 weken opgenomen in het Beth Israel Hospital in Boston, in de hoop de bevalling zo lang mogelijk uit te stellen. (Zelfs een extra week zwangerschap kan de risico's van een baby verminderen: baby's die na 29 of 30 weken worden geboren, hebben 90% overlevingskans, terwijl baby's die na 31 weken worden geboren een overlevingskans van 95% hebben. Baby's die langer in de baarmoeder blijven) hebben ook een lager risico op beademing of op langdurige neurologische problemen.) Terwijl Moore in het ziekenhuis lag, benaderde een onderzoeker genaamd Ananth Karumanchi haar om te vragen of hij een monster van haar placenta mocht hebben nadat de baby was geboren. Hij had net een artikel gepubliceerd waaruit bleek dat een bepaald eiwit, oplosbaar Flt-1 genaamd, tot overexpressie wordt gebracht in de placenta van vrouwen met pre-eclampsie, misschien vanwege een probleem met de RNA-verwerking. Het blijkt dat Moore een expert is op het gebied van RNA-verwerking, en de twee bespraken een mogelijke samenwerking. Daar kwam op korte termijn niets van terecht. Maar een paar jaar later, toen Moore lid werd van de faculteit van de medische faculteit van de Universiteit van Massachusetts en naar een andere stad verhuisde, werd Karumanchi's dochter de beste vriendin van haar eigen dochter op de kleuterschool.
Sindsdien hebben Moore, Karumanchi en uiteindelijk een andere medewerker, Anastasia Khvorova, uitgebreid werk verricht aan oplosbaar Flt-1. Normaal gesproken uitgedrukt door de placenta aan het einde van de zwangerschap, is het een belangrijk onderdeel van het proces dat ervoor zorgt dat bloedvaten afbreken en de placenta zich losmaakt van de baarmoederwand, wat nodig is voor de bevalling. Bij pre-eclampsie produceert de placenta echter in een eerder stadium van de zwangerschap grote hoeveelheden oplosbaar Flt-1. Dit betekent vaak dat de foetus niet genoeg voedingsstoffen krijgt omdat de bloedvatverbindingen onvoldoende zijn. Het betekent ook dat overtollige hoeveelheden oplosbaar Flt-1 in de bloedsomloop van de moeder komen, wat een ongewenste afbraak van bloedvaten in gebieden zoals de nieren veroorzaakt. Dat is de reden waarom vrouwen met pre-eclampsie een verminderde nierfunctie en eiwit in hun urine hebben, evenals hoge bloeddruk.
Moore en haar medewerkers hebben een manier gevonden om de concentratie van oplosbaar Flt-1 in het bloed van de moeder te verlagen, waardoor enkele symptomen van pre-eclampsie ongedaan worden gemaakt. In diermodellen van de aandoening injecteerden ze siRNA, of klein interfererend ribonucleïnezuur, dat de expressie van specifieke eiwitten kan verminderen, en toonden aan dat het de placenta verhinderde zoveel oplosbaar Flt-1 te maken. Dit resulteerde in een lagere maternale bloeddruk. Door het eiwit dat moeder ziek maakte neer te halen, dachten we, zegt Moore, dat we haar symptomen konden verlichten en de baby wat langer binnen konden houden. In december 2018 publiceerden zij en haar team een paper in Nature Biotechnology waaruit bleek dat in studies met muizen, behandeling met siRNA de hoeveelheid oplosbaar Flt-1 in omloop met maar liefst 50% zou kunnen verlagen. Ze toonden ook aan dat in onderzoeken met bavianen één dosis van de behandeling niet alleen de hoeveelheid schadelijk eiwit in de bloedsomloop kon verminderen, maar ook de bloeddruk van de moeder kon normaliseren en de eiwitconcentratie in haar urine aanzienlijk kon verlagen, wat een verbetering van de nierfunctie suggereert.
Moore werkt nu aan het veiligstellen van financiering voor klinische proeven, wat minstens zo moeilijk was als het onderzoek zelf. Hoewel de Gates Foundation en NIH het preklinische werk hebben gefinancierd, zijn er grotere bedragen nodig voor de volgende fase van het werk, en bedrijven en investeerders hebben de neiging wetenschappelijke experimenten met zwangere vrouwen uit de weg te gaan uit angst voor financiële aansprakelijkheid, zegt ze: het is erg frustrerend. Meer dan 70.000 sterfgevallen door moeders en 500.000 foetale sterfgevallen over de hele wereld zijn elk jaar toe te schrijven aan pre-eclampsie, en siRNA-therapie, die gemakkelijk door injectie kan worden toegediend, is veelbelovend. We zullen waarschijnlijk een non-profitorganisatie starten, een op missie gebaseerde organisatie om dit mogelijk te maken, zegt ze.
Linda Griffith Sasha Isreal
De etiologie van endometriose
Als er één boodschap is, is het dat het bestuderen van de biologie van vrouwen, inclusief factoren die het mogelijk maken om een zwangerschap in stand te houden, belangrijk is voor leden van de MIT-gemeenschap en een cruciaal onderdeel van onze missie is.
MIT-professor Linda Griffith, ook een gepassioneerd pleitbezorger voor onderzoek naar de gezondheid van vrouwen, is de wetenschappelijk directeur van MIT's Center for Gynepathology Research en is lid van de adviesraad van de Society for Women's Health Research. (Zie The praktische activist, MIT News, september/oktober 2014.) Haar eigen laboratorium richt zich op endometriose en adenomyose, waarbij het weefsel langs de baarmoeder, ook wel endometriumweefsel genoemd, zich op ongepaste wijze vermenigvuldigt. Bij endometriose verspreidt het zich buiten de baarmoeder en beïnvloedt het andere structuren zoals de eileiders of eierstokken. Bij adenomyose dringt het endometriumweefsel de spierlaag van de baarmoeder zelf binnen. Griffith zelf leed jarenlang aan niet-gediagnosticeerde endometriose en ervoer pijn die soms slopend was. Ze schat dat ongeveer 15% van de vrouwen endometriose of adenomyose heeft, wat onvruchtbaarheid kan veroorzaken bij 30% tot 50% van de getroffenen, evenals ernstig ongemak, invaliditeit en afwezigheid van school en werk. Voor degenen die wel zwanger worden, verhogen endometriose en adenomyose de kans op een miskraam, vroeggeboorte en een aandoening die placenta previa wordt genoemd, waarbij de placenta zich over de baarmoederhals vormt, waardoor het risico op gevaarlijke bloedingen tijdens de bevalling en de bevalling toeneemt. Het ontwikkelen van betere behandelingen voor endometriose en adenomyose zou de kwaliteit van leven van vrouwen verbeteren en hun vermogen om zwanger te worden en zwanger te blijven beïnvloeden, zegt Griffith.
In een recent project ging Griffith in op een groep eiwitten die proteasen worden genoemd. Onder normale omstandigheden breken proteasen eenmaal per maand het baarmoederslijmvlies van de baarmoeder af, waardoor vrouwen gaan menstrueren. Bij endometriose en adenomyose worden de eiwitten echter overactief en breken ze de baarmoederwanden op ongepaste wijze af, wat op zijn beurt de deur opent naar invasieve, opportunistische groei. Proteasen hebben de neiging om in netwerken te werken, en het kan een uitdaging zijn om erachter te komen welke eiwitten daadwerkelijk zijn ingeschakeld en welke alleen aanwezig zijn, zegt Griffith. Haar lab ontwikkelde onlangs een nieuwe methode om cellen te analyseren en te bepalen welke proteasen op een bepaald moment actief zijn. We hebben bedacht hoe we deze vraag op systeemniveau konden beantwoorden, zegt ze. We hebben een recept waarin we het weefsel vermalen en activiteit meten. Griffith zegt dat haar techniek niet alleen ten goede zal komen aan andere onderzoekers die geïnteresseerd zijn in de gezondheid van de baarmoeder, maar ook aan diegenen die proteasenetwerken willen begrijpen in de context van andere ziekten, zoals kanker.
Griffith kweekt ook endometriale organoïden, die zullen dienen als modelsystemen voor het bestuderen van de oorzaken van endometriose en mogelijke behandelingen. En ze moedigt studenten aan om hun eigen technische denken in de context van baarmoedergezondheid aan te scherpen. Een groep studenten kijkt naar de relatie tussen het vaginale microbioom en het ontstaan van bijvoorbeeld adenomyose. Griffith werkt ook aan het promoten van aanvullend formeel onderzoek aan het MIT naar de invloed van geslachtschromosomen op cellen en weefsels, en de daaruit voortvloeiende implicaties voor de gezondheid en de samenleving. In de tussentijd heeft ze aangemoedigd dat het Media Lab There Will Be Blood plant, een hackathon gericht op menstruatie die in het najaar van 2020 zal plaatsvinden.
Als er één boodschap is, zegt ze, is het dat het bestuderen van de biologie van vrouwen, inclusief factoren die het mogelijk maken om een zwangerschap in stand te houden, belangrijk is voor leden van de MIT-gemeenschap en een cruciaal onderdeel van onze missie is.