211service.com
Debat ontstaat als prenatale tests verder gaan dan het syndroom van Down
Genetisch adviseur Emily Hardisty zat twee weken geleden tegenover drie verkopers van het biotechbedrijf Sequenom uit San Diego. Het verkoopteam was gekomen om haar te pitchen op een nieuwe manier om tijdens de zwangerschap dieper dan ooit tevoren in het genoom van een foetus te kijken.
Sequenom zegt dat zijn test, die vandaag beschikbaar kwam, meer informatie belooft over de chromosomen van je baby dan welke prenatale bloedtest tot nu toe ook. Maar Hardisty bijt niet. Ze zegt dat haar centrum, aan de Universiteit van North Carolina, in Chapel Hill, niet van plan is om het te bestellen. Het is niet duidelijk hoe nauwkeurig de test is, zegt ze, of zelfs of ouders er echt baat bij hebben.
Gedreven door winst en krachtige technologie, breiden verschillende biotechbedrijven populaire prenatale screeningtests uit. Naast het zoeken naar het syndroom van Down, beginnen ze te controleren op kleinere breuken en fouten langs de 23 sets chromosomen van een baby die ook ernstige, zij het zeldzame, geboorteafwijkingen kunnen veroorzaken. In brochures gericht op aanstaande moeders Sequenom beschouwt zijn uitgebreide test als de enige prenatale bloedtest die elk chromosoom van uw zich ontwikkelende baby analyseert.
In de praktijk scant de nieuwe test op hoog niveau over het genoom, op zoek naar ontbrekend of toegevoegd DNA. Net als eerdere tests kan het een extra kopie van chromosoom 21 detecteren, de oorzaak van het syndroom van Down. Maar het zal ook elk stukje ontbrekend, gedupliceerd of misplaatst DNA markeren dat groter is dan zeven miljoen genetische letters - ongeveer 1/20e van de grootte van een chromosoom.
Dit gaat over het detecteren van zo'n grote verandering, want die gaat relevant zijn, zegt Dirk van den Boom, Chief Scientific and Strategy Officer van Sequenom. Hij schat dat de uitgebreide test bij één op de 1.000 zwangerschappen een ernstig probleem zou opsporen.
Sequenom zegt dat het de uitgebreide test, die ongeveer $ 3.000 kost, voorlopig aan specialisten op de markt brengt, maar het houdt elke zwangerschap in de gaten. Bedrijfsleiders hebben analisten van Wall Street verteld dat ze verwachten dat de uitgebreide test standaard wordt. Het grootste deel van de kosten wordt gedekt door de verzekering.
De nieuwe tests betekenen dat elke moeder binnenkort kan worden blootgesteld aan esoterische, geavanceerde genetische bevindingen van het soort dat tot nu toe alleen door gespecialiseerde laboratoria werd aangeboden en waarvoor een biopsie of vruchtwaterpunctie nodig was. Sequenom zegt dat de niet-invasieve test, genaamd MaterniT Genome, gelijk is aan een karyotype, of een nauwkeurige inspectie van de chromosomen van een baby onder een microscoop.
Toekomstige versies van dergelijke tests zullen naar verwachting met nog meer precisie door het genoom kammen, voorspellen bedrijven. Daixing Zhou, CEO van het Chinese testbedrijf Berry Genomics, zegt dat zijn bedrijf een prenatale test voorbereidt voor lancering dit najaar die elke subchromosomale fout groter dan twee miljoen DNA-letters zou vinden.
Dergelijke tests zouden ouders ongekende soorten informatie verschaffen, zoals risicogenen voor autisme, naast honderden zeldzame ontwikkelingsstoornissen. Hoewel dat problemen zou kunnen opleveren voor een abortus of om zich voor te bereiden op een gehandicapt kind, zeggen artsengroepen dat er nog steeds te weinig gegevens zijn die het gebruik van de tests ondersteunen. In zojuist gepubliceerde richtlijnen concludeerde het Amerikaanse congres van verloskundigen en gynaecologen dat routinematige screening op kleinere chromosoomdefecten niet zou moeten worden uitgevoerd.
Groter wordt verkocht als beter. De bedrijven sturen dit aan, niet patiënten en niet leveranciers, zegt Katie Stoll, een genetisch adviseur in de staat Washington en lid van de non-profit Genetic Support Foundation. Bedrijven zijn niet gebonden aan de professionele richtlijnen bij het beslissen welke test ze willen verkopen.
Sommige genetica-experts zeggen dat het onvermijdelijk en waarschijnlijk een goed idee is om meer informatie uit prenataal DNA te halen. Ik zie een grote erkenning, zegt Ronald Wapner, een professor aan de Columbia University die met bedrijven heeft samengewerkt om hun prenatale tests te bestuderen. Waarom zou je deze dingen niet willen zien? Sommige mensen zijn resistent, maar dat komt omdat dit gloednieuwe gedachten zijn. We hebben meer informatie nodig, niet minder.
Sequenom lanceerde in 2011 de eerste nauwkeurige bloedtest voor het syndroom van Down. Die aandoening is het gevolg van het hebben van drie exemplaren van chromosoom 21, in plaats van de gebruikelijke twee. Sindsdien hebben een half dozijn concurrerende tests de markt bereikt. Net als die van Sequenom gebruiken ze allemaal snelle sequencing-machines om fragmenten van foetaal DNA te decoderen die aanwezig zijn in bloed dat tijdens haar eerste trimester van de moeder is afgenomen (zie Too Much Information). Door deze fragmenten te analyseren, is het mogelijk om te bepalen of de baby te weinig of te veel chromosomen heeft.
De handige screeningstesten zijn een doorslaand succes geworden. Sequenom zegt dat het er 450.000 heeft uitgevoerd. Maar de betere maatstaf voor hun snelle adoptie is dat de snelheid van vruchtwaterpunctie, of invasieve biopsie, in veel ziekenhuizen in slechts vier jaar met meer dan de helft is gedaald.
Bedrijven zijn op zoek naar manieren om de niet-invasieve tests verder te ontwikkelen. Vorig jaar begonnen zowel Sequenom als Natera, een ander testbedrijf, te screenen op een klein aantal microdeleties, of zeer specifieke, kleinere stukjes ontbrekend DNA waarvan bekend is dat ze zeldzame, maar ernstige, genetische aandoeningen veroorzaken, zoals het DiGeorge-syndroom, Prader-Willi ziekte, en Cri-du-Chat, zo genoemd naar het hoge, katachtige gehuil van getroffen baby's.
Al deze syndromen worden gekenmerkt door lichamelijke en verstandelijke beperkingen, maar artsen klagen dat de tests nadelen hebben die zelden worden genoemd, waaronder een grote kans dat een positieve uitslag vals alarm is. Neeta Vora, hoogleraar maternale foetale geneeskunde aan de Universiteit van North Carolina en directeur van het laboratorium voor bloedonderzoek van moeders, zegt dat dit komt omdat deze syndromen zeer zeldzaam zijn en slechts bij één op de 50.000 geboorten voorkomen. Afhankelijk van het foutenpercentage van de test, betekent dit dat er meer fout-positieven zijn dan echt positieve resultaten. Het is heel moeilijk om patiënten te adviseren, zegt Vora.
Testbedrijf Natera schatte bijvoorbeeld in een krant publiceerde in maart dat slechts één op de twintig positieve resultaten voor het DiGeorge-syndroom de ziekte echt zou hebben. Zach Demko, een wetenschapper bij het bedrijf, zegt dat het percentage valse positieven lager is met een bijgewerkte versie van de test. Natera, dat ongeveer 20.000 tests per maand verkoopt, haalde in juli 180 miljoen dollar op bij een beursgang.
Vora zegt dat het gevaar van valse positieven is dat sommige patiënten en sommige artsen ervan uitgaan dat de screeningtests onfeilbaar zijn. Ze realiseren zich niet dat een positief resultaat bevestigd moet worden met een invasieve test, zoals een vruchtwaterpunctie. Dat kan onnodige angst veroorzaken en heeft geleid tot gevallen waarin vrouwen zwangerschappen hebben beëindigd die in feite gezond waren.
Wapner, die co-auteur was van de Natera-paper, verwijt bedrijven ook dat ze tests hebben gelanceerd voordat externe experts de kans hebben gehad om te wegen. Maar Wapner denkt niet dat valse positieven zelf een probleem zijn. Hij merkt op dat vóór de niet-invasieve bloedtesten bijna elke aanstaande moeder ouder dan 35 werd gestuurd voor een vruchtwaterpunctie, hoewel de kans om het syndroom van Down te vinden één op 270 was. Nu hebben we mensen die zeggen dat één op de 20 te hoog is voor microdeleties, zegt hij. Het is belachelijk.
Door de reikwijdte van niet-invasieve tests uit te breiden, zou de vraag ernaar kunnen toenemen. Sommige medische organisaties raden de dure tests nog niet aan voor jongere vrouwen, omdat de kans op het syndroom van Down erg klein is. Maar de microdeletiesyndromen, hoewel niet gebruikelijk, treffen alle leeftijden in gelijke mate. Dat creëert een argument om ook jongere vrouwen te testen. Ze lijken niet leeftijdsgebonden, dus we denken dat ze geschikt zijn voor alle zwangerschappen, zegt Zhou, de CEO van Berry Genomics.
De genoomtest van Sequenom is baanbrekend omdat het, in tegenstelling tot eerdere tests, die informatie hebben gezocht over specifieke medisch belangrijke microdeleties, alle chromosomen scant en elke gevonden DNA-verandering rapporteert, ongeacht of ze ziekte veroorzaken of niet. Van den Boom kon zelfs geen enkele specifieke geboorteafwijking of ziekte noemen die de nieuwe functie van de test moet detecteren.
Maar Van den Boom zegt dat in de praktijk alle gevonden wijzigingen serieus zullen zijn, aangezien het bedrijf alleen wijzigingen zal rapporteren die groter zijn dan zeven miljoen DNA-letters, ongeveer twee tot drie keer zo groot als de microdeleties waarnaar de tests momenteel zoeken. Andere experts zeggen dat DNA-fouten van die grootte kunnen leiden tot de dood in de baarmoeder of tot omstandigheden die zo zeldzaam zijn dat ze geen naam hebben.
De onzekerheid van Sequenom over waar het eigenlijk op test, wijst op een ander belangrijk punt van zorg: als artsen niet weten wat de DNA-fouten betekenen, hoe kunnen ze dan patiënten adviseren? Zelfs sommige goed bestudeerde vormen van chromosoombeschadiging zullen niet zeker ernstige gezondheidsproblemen veroorzaken. Vora's kliniek aan de Universiteit van North Carolina zegt dat het een aanstaande moeder adviseerde wiens bloed positief terugkwam voor de microdeletie die het Angelman-syndroom veroorzaakt. Het bleek dat de moeder degene was met de genetische fout, maar ze had er niet veel last van. Er lopen mensen rond met enkele van deze microdeleties die niet eens weten dat ze ze hebben, zegt Hardisty.
Van den Boom zegt dat Sequenom zich ook zorgen maakt over het vinden van DNA-fouten waarvan de betekenis niet zeker is en die patiënten en artsen kunnen blootstellen aan informatie die ze misschien niet weten, zoals risicofactoren voor autisme. Hij zegt dat Sequenom het gevaar heeft besproken dat informatie zou worden misbruikt om een zwangerschap te beëindigen of dat artsen niet eens zouden weten waar ze op testen. Dat is een van de redenen waarom het de grens op zeven miljoen basen heeft gesteld, zegt hij. We willen er zeker van zijn dat er klinische relevantie is.
De nieuwe test van Sequenom kost ongeveer $ 300 meer dan de $ 2.700-test die het al enkele jaren aanbiedt. Van den Boom zegt dat hij gelooft dat het waarschijnlijk is dat niet-invasieve tests uiteindelijk zullen worden gebruikt om veel kleinere fouten te rapporteren, evenals om veelvoorkomende erfelijke ziektegenen en stofwisselingsstoornissen in de baarmoeder te diagnosticeren, in plaats van bij de geboorte. Van haar kant vertelde Natera investeerders tijdens haar beursgang dat ze ook weinig grenzen aan de technologie ziet. Het zei dat het denkt het vermogen te hebben om bijna het volledige genoom van een individu te genereren, ongeveer negen weken nadat het individu is verwekt.
Voor Wapner betekent dit dat het debat van vandaag over het al dan niet nader kijken naar chromosomen slechts een generale repetitie is voor de dag dat het genoom van een foetus letter voor letter bekend zal zijn (zie 10 Breakthrough Technologies 2013: Prenatal Sequencing). We zullen ongetwijfeld in staat zijn om een foetus niet-invasief te sequensen, zegt hij. Of we het moeten doen, is een tweede.