DNA-verwerking

Leonard Adleman stuurt zijn spijt. In een e-mail met veelgestelde vragen die hij gebruikt om journalisten die op zoek zijn naar interviews af te weren, bekent de computerwetenschapper van de University of Southern California en de wereldberoemde cryptograaf die het gebied van DNA-computing heeft uitgevonden dat het onwaarschijnlijk is dat DNA-computers op zichzelf staande concurrenten voor elektronische computers zullen worden. Hij vervolgt, enigszins verontschuldigend: we kunnen op dit moment eenvoudigweg geen moleculen besturen met de behendigheid waarmee elektrotechnici en natuurkundigen elektronen besturen.

In 1994 gebruikte Adleman voor het eerst DNA, het molecuul waaruit onze genen zijn gemaakt, om een ​​simpele versie van het handelsreizigersprobleem op te lossen. In dit klassieke raadsel is het de taak om het meest efficiënte pad door verschillende steden te vinden - als er genoeg steden zijn, kan het probleem zelfs een supercomputer uitdagen. Adleman toonde aan dat de miljarden moleculen in een druppel DNA ruwe rekenkracht bevatten die silicium zou kunnen overweldigen. Maar sindsdien zijn wetenschappers op zware praktische en theoretische barrières gestuit. Zoals Adleman en anderen in het veld zijn gaan beseffen, zal er misschien nooit een computer gemaakt van DNA zijn die rechtstreeks kan wedijveren met de op silicium gebaseerde micro-elektronica van vandaag.

Dit verhaal maakte deel uit van ons nummer van mei 2000

• Zie de rest van het nummer
• Abonneren

Maar dat betekent niet dat ze het hebben opgegeven. Verre van. Hoewel computerwetenschappers geen duidelijk pad hebben gevonden van de reageerbuis naar de desktop, verbaast en inspireert wat ze hebben gevonden. Digitaal geheugen in de vorm van DNA en eiwitten. Uitstekend efficiënte bewerkingsmachines die door de cel navigeren en moleculaire gegevens knippen en plakken in de dingen van het leven. Bovendien verpakt de natuur al deze moleculaire hifi-apparatuur in een bacterie die niet veel groter is dan een enkele transistor. Gezien door de ogen van computerwetenschappers heeft evolutie de kleinste, meest efficiënte computers ter wereld voortgebracht - en de beige-box set is verslaafd.

Zoals Adleman het nu ziet, is DNA-computing een vakgebied dat minder gaat over het verslaan van silicium dan om verrassende nieuwe combinaties van biologie en informatica die de grenzen verleggen op beide terreinen, soms in onverwachte richtingen. Wetenschappers werken nog steeds hard aan manieren om gebruik te maken van de geweldige rekencapaciteiten van DNA voor gespecialiseerde soorten toepassingen, zoals het breken van codes. Maar daarnaast kan de aangeboren intelligentie die in DNA-moleculen is ingebouwd, helpen bij het fabriceren van kleine, complexe structuren - in wezen met behulp van computerlogica, niet om getallen te kraken, maar om dingen te bouwen.

Een van de meest veelbelovende van deze nieuwe benaderingen zijn slimme DNA-tegels die zijn uitgevonden door Erik Winfree, een 30-jarige computerwetenschapper aan het California Institute of Technology (zie 100 Young Innovators, TR november/december 1999). Winfree's brainstorm is om nanoscopische bouwstenen uit DNA te maken die niet alleen gegevens kunnen opslaan, maar die zijn ontworpen - Winfree wil zeggen geprogrammeerd - om wiskundige bewerkingen uit te voeren door op specifieke manieren in elkaar te passen. Normaal gesproken bestaat DNA als twee met elkaar verweven strengen van de chemische letters A, G, C en T - de bekende dubbele helix. Maar de DNA-tegels van Winfree worden gemaakt door drie of meer van deze strengen aan elkaar te knopen, waardoor tegels van ongeveer 15 nanometer (miljardsten van een meter) aan hun langste zijde worden gevormd. Door gebruik te maken van het vermogen van DNA om selectief andere DNA-strengen te herkennen, heeft Winfree de randen van deze tegels gecodeerd zodat ze op de juiste manier samenkomen om kleine, op bestelling gemaakte structuren te vormen.

In feite zou het op deze manier programmeren van DNA scheikundigen het soort behendige controle kunnen geven waarmee ze complexere structuren kunnen bouwen dan tot nu toe is overwogen, zegt Paul Rothemund, een doctoraalstudent in het USC-lab van Adleman.

DNA Domino's

Het idee van slimme DNA-tegels ontstond vijf jaar geleden in Caltech's Red Door-café, toen Winfree en Rothemund elkaar ontmoetten om Adlemans eerste DNA-computerpaper te bespreken. De publicatie had de verbeelding over de hele wereld en in wetenschappelijke disciplines doen oplaaien. Waren er andere manieren om met DNA te rekenen? Zou het silicium kunnen verslaan? Rothemund bracht een stapel papieren mee met daarop de gekste dingen die met DNA waren gedaan. Een daarvan was van Nadrian Seeman, een chemicus aan de New York University die kubussen, ringen, octaëders en andere onwaarschijnlijke vormen had gemaakt van de dubbele DNA-helix. Winfree, die werkte aan een doctoraat met betrekking tot artificieel leren in robots, zag meteen een manier waarop de vreemde versies van DNA van Seeman konden worden gebruikt om te berekenen.

Winfree's intellectuele doorbraak werd geïnspireerd door de theorie van Wang-tegels - een beetje verborgen wiskunde met betrekking tot de patronen die kunnen worden gemaakt met vierkanten met genummerde zijden. Net als bij dominostenen bepalen de cijfers op elke Wang-tegel welke andere tegels hij mag aanraken. Door deze afstemmingsregels zorgvuldig vast te stellen, kunnen complexe en interessante patronen ontstaan ​​naarmate er meer tegels worden toegevoegd. Maar het is meer dan alleen een spelletje wiskundige dominostenen. Omdat Wang-tegels zowel gegevens (de getallen) als eenvoudige regels voor het combineren ervan bevatten, bewezen wiskundigen in de jaren zestig dat de tegels konden worden gebruikt om getallen op te tellen of te vermenigvuldigen. Ze toonden zelfs aan dat je met de juiste set van deze hypothetische constructies in theorie alles zou kunnen doen wat een elektronische computer kan, van schaken tot schaapjes tellen. Het grote idee van Winfree was een eenvoudige synthese: gebruik de DNA-moleculen van Seeman als kleine, levensechte Wang-tegels.

Toegepast op DNA-computing, zou de strategie een van de fundamentele problemen kunnen omzeilen die het veld vanaf het begin hebben geteisterd: te veel laboratoriumwerk. Hoewel DNA-computing goed is in het snel produceren van een groot aantal antwoorden, gaat het langzamer als het gaat om het kiezen van de juiste antwoorden uit de mix. Neem het handelsreizigersprobleem dat oorspronkelijk is opgelost door Adleman, waarbij het doel is om de meest efficiënte route te vinden door zeven steden die verbonden zijn door 14 enkele vluchten. Adleman creëerde DNA-strengen om elke vlucht weer te geven, en combineerde ze vervolgens in een reageerbuis om elke mogelijke route te genereren.

Hoewel het DNA in een vijftigste van een theelepel 100 biljoen antwoorden produceerde in minder dan een seconde, waren de meeste van die antwoorden herhalingen - en de meeste waren onjuist. Dus de volgende taak van Adleman was om de verkeerde antwoorden weg te gooien, iets dat in een handomdraai op een pc kon worden gedaan, maar in het geval van Adleman enkele tientallen handmatige laboratoriumprocedures vereiste. En daar ligt het probleem met de meeste DNA-rekenschema's: elke bewerking van de gegevens betekent weer een tijdrovende laboratoriumstap.

De DNA-tegels zouden dat probleem kunnen oplossen. In tegenstelling tot het DNA dat Adleman gebruikte in zijn originele experimenten die willekeurig werden gecombineerd, volgen de tegels van Winfree eenvoudige regels om het juiste resultaat te krijgen. In het ideale geval stop je [de tegels] in de reageerbuis en whammo!, je hebt een goed antwoord, zegt John Reif, een computerwetenschapper van Duke University.

In samenwerking met Winfree en Thom LaBean, een biochemicus bij Duke, hoopt Reif het idee in de praktijk te brengen door een eenvoudig moleculair telraam te maken van DNA-tegels. Het doel is om binaire getallen op te tellen van nul tot acht. Met genetische letters die voor nullen en enen staan, heeft het team sets tegels ontworpen, die elk een mogelijke kolom in een toevoeging vertegenwoordigen. Regels voor het correct combineren van kolommen zijn gecodeerd in losse strengen DNA die uit de zijkanten van de tegels steken.

Als alles goed gaat, zal het experiment meerdere biljoenen multi-tile structuren genereren die elk een ordelijke toevoeging van drie binaire bits hebben uitgevoerd. De wetenschappers zullen vervolgens de resultaten aflezen met behulp van standaardmethoden voor het decoderen van DNA. Het experiment onderstreept de potentiële kracht van DNA-computers: enorm parallellisme en snelheid. Reif schat dat een enkele reageerbuis met DNA-tegels ongeveer 10 biljoen toevoegingen per seconde zou kunnen doen, ongeveer een miljoen keer sneller dan een elektronische computer.

Nanotech C++

De enorme rauwe kracht van dna-computing houdt het veld in beweging, ondanks alle ontmoedigende technische obstakels. Maar zelfs als die obstakels uiteindelijk onoverkomelijk blijken te zijn, kan het werk van Winfree een doorbraak betekenen in de constructie van ultrakleine apparaten. Winfree zelf denkt zelfs dat de meest opwindende toepassing van DNA-tegels is als intelligente bouwstenen die zichzelf stuk voor stuk op nanometerschaal samenvoegen tot grote en complexe structuren.

In samenwerking met Rothemund en Adleman van het USC wil Winfree een tweedimensionale vorm maken die bekend staat als de Sierpinski-driehoek. Vernoemd naar de Poolse wiskundige die het in 1915 ontdekte, is de driehoek een complexe en mooie fractal die wordt geproduceerd door een eenvoudige geometrische regel te herhalen. Het team is van plan om een ​​echte versie van de driehoek in een reageerbuis te bouwen met slechts zeven verschillende DNA-tegels. Winfree heeft elk type tegel ontworpen om een ​​eenvoudig programma uit te voeren - om zichzelf toe te voegen aan de groeiende vorm of niet, afhankelijk van de moleculaire aanwijzingen die door de buitenrand van de driehoek worden geleverd.

In de handen van nanofabricage-experts zoals NYU's Seeman, zouden de DNA-tegels kunnen leiden tot eenvoudigere methoden om exotische moleculaire structuren te maken - voor nanotech wat CAD en prefab-bouwmaterialen hebben gedaan voor de bouwsector. Meer controle leidt tot dingen die je je bijna niet kunt voorstellen, zegt Seeman. Onze verwachting is dat deze aanpak veel economischer kan worden toegepast om designermaterialen en interessante patronen te maken.

Het laboratorium van Seeman probeert bijvoorbeeld al nanodeeltjes van goud aan DNA-tegels te hechten om kleine elektrische circuits te prototypen. Deze DNA-assemblages zouden ongeveer 10 keer kleiner zijn dan de kleinste kenmerken die in siliciumchips zijn geëtst. Rothemund merkt echter op dat er grenzen zijn aan de patronen die kunnen worden berekend met DNA-tegels. We kunnen niets maken wat we willen, zegt Rothemund. Maar de eenvoudige assemblages die we tot nu toe hebben gemaakt, laten zien hoe goed de basisbewerkingen werken.

Ze laten ook zien hoeveel wetenschappers nog moeten leren. Winfree vergelijkt zijn inspanningen tot nu toe met programma's van één regel die zijn geschreven in biochemical Basic. Wat hij heel graag zou willen doen, is biochemische reacties programmeren in C++. Hij verwacht dat deze meer geavanceerde taal zal evolueren naarmate onderzoekers nieuwe operaties onder de knie krijgen, zoals het selectief verwijderen van tegels uit een assembly. Winfree speculeert dat het op een dag mogelijk zal zijn om dit groeiende repertoire van programmeerbare componenten samen te brengen om synthetische systemen te bouwen - noem ze nanorobots als je wilt - die in staat zijn om zelfstandig nuttige taken uit te voeren. De echt interessante richting die DNA-computing ons opgaat, is om te zien hoe ver we kunnen leren om biochemische reacties te programmeren, zegt Winfree.

Dat klinkt misschien als een futuristische hype, maar onderzoekers beginnen al manieren te bedenken om het te doen. Bij Lucent Technologies' Bell Labs werkt natuurkundige Bernie Yurke bijvoorbeeld met DNA in de hoop ultrakleine moleculaire motoren te assembleren. Yurke stelt zich voor dat het op een dag mogelijk zal zijn om een ​​DNA-motor te bouwen die over Winfree's DNA-tegels kan lopen en op specifieke punten chemische veranderingen aanbrengt. Je zou een willekeurig complex patroon kunnen neerleggen, zegt Yurke, dat vervolgens kan worden overgebracht naar een siliciumsubstraat om circuits en transistors op nanometerschaal te fabriceren. Ik hoop dat in de toekomst ingewikkelde elektronische structuren zoals computers op deze manier zullen worden gemaakt.

Elektronische computers geassembleerd met behulp van DNA dat rekent? Het klinkt misschien als een onwaarschijnlijke wending in de evolutie van DNA-computing, maar het is er een die volgens Adleman volledig in overeenstemming is met het veld dat hij hielp lanceren. Net als kwantumcomputing is DNA-computing erg futuristisch, en beide maken duidelijk dat de berekening niet hoeft plaats te vinden in de doos die op onze bureaus staat, zegt Adleman, dit keer in een telefonisch interview. Zelfs als ze in de toekomst geen levensvatbare computer worden - en ik weet niet of ze dat wel zullen doen - kunnen we misschien leren hoe de echte computer van de toekomst eruit zou moeten zien.

Rekenen (en construeren) met DNA Organisatie Sleutelonderzoekers Focus Bell Labs Bernie Yurke, Allan Mills Fabricage van DNA-motoren voor het samenstellen van elektronische componenten Duke University/Caltech John Reif, Thomas LaBean, Erik Winfree (Caltech) Werken aan massale parallelle toevoeging met behulp van DNA-tegels New York University Nadrian Seeman Assembleren van complexe nanostructuren uit DNA Princeton University Laura Landweber, Richard Lipton Op RNA gebaseerde computer gebruikt om schaakpuzzels op te lossen die bekend staan ​​als het ridderprobleem University of Southern California Leonard Adleman Automatiseren van een op zichzelf staand laboratoriumsysteem voor DNA-computing; bewees in theorie dat DNA DES-gegevenscoderingsstandaard kan kraken Universiteit van Wisconsin Robert M. Corn, Lloyd M. Smith, Anne E. Condon, Max G. Lagally Aanpassing van DNA-chiptechnologie om DNA-berekeningen uit te voeren op een vast oppervlak

zich verstoppen