211service.com
DNA-verwijdering gekoppeld aan cognitieve problemen
Een kleine deletie in een specifiek stuk DNA kan een breed scala aan cognitieve problemen veroorzaken, waaronder autisme, mentale retardatie en ontwikkelingsachterstand, volgens onderzoek dat vandaag is gepubliceerd in de New England Journal of Medicine . De bevindingen, mogelijk gemaakt door het toenemende vermogen van wetenschappers om kleine architecturale veranderingen in DNA te detecteren, kunnen ook een signaal zijn voor een verschuiving in de manier waarop nieuwe aandoeningen worden geïdentificeerd en gediagnosticeerd. Dezelfde technologie die werd gebruikt om deze deletie te detecteren, wordt nu snel klinisch gebruikt, waardoor artsen de oorzaak van onverklaarbare ontwikkelingsproblemen kunnen diagnosticeren.
Stamboom: Stamboomdiagrammen van kinderen met de 1q21.1-deletie laten zien hoe variabel de effecten kunnen zijn. Sommigen hebben alleen een verstandelijke beperking (linksboven), terwijl anderen last hebben van een verstandelijke beperking, hartproblemen, staar en microcefalie, een kleiner dan gemiddeld hoofd (tweede van onder, rechts). In de meeste gevallen ontstond de deletie spontaan, maar sommige kinderen erfden het van onaangetaste (linksonder en rechts) of aangetaste (tweede van boven, rechts) ouders.
Dit is echt een paradigmaverschuiving in de medische genetica. De genoomscan is diagnostisch meer informatief dan de symptomen van de patiënt, zegt Jonathan Sebat , een geneticus bij Cold Spring Harbor Laboratory, in Cold Spring Harbor, NY, die deelnam aan het onderzoek.
Vooruitgang in genmicroarray-technologieën hebben wetenschappers in staat gesteld het genoom veel breder dan ooit tevoren te screenen, wat heeft geleid tot een stroom aan informatie die specifieke genen aan ziekten koppelt. Veel van deze onderzoeken waren gericht op veranderingen van één letter in de DNA-code. Maar een aantal onderzoeken met vergelijkbare microarraytechnologie hebben aangetoond dat herschikkingen van grotere stukken DNA - het equivalent van het door elkaar schudden van hele woorden, zinnen of pagina's - verrassend vaak voorkomen en waarschijnlijk een belangrijke rol spelen bij de menselijke gezondheid en ziekte.
Omdat deze structurele veranderingen zo vaak voorkomen – wetenschappers hebben ontdekt dat iedereen ze heeft, vaak zonder effect – is het moeilijk geweest om onderscheid te maken tussen die welke schadelijk zijn voor onze gezondheid en die welke goedaardig zijn. In de nieuwe studie Heather Mefford , een pediatrische geneticus en wetenschapper aan de Universiteit van Washington (UW), in Seattle, in samenwerking met Evan Eichler , een geneticus bij UW, verzamelde gegevens van klinische genetische laboratoria over de hele wereld over variaties in een specifiek gebied van het chromosoom. Ze ontdekten dat 25 patiënten in een scherm van meer dan 5.000 mensen met mentale retardatie, autisme of aangeboren afwijkingen een vergelijkbaar stuk DNA van 1,35 megabase misten. Niemand binnen een vergelijkbare groep gezonde mensen had een variatie in die regio, wat betekent dat de verwijdering de waarschijnlijke oorzaak is - althans voor een deel - van de problemen van de patiënten.
Het is duidelijk dat deze regio van het genoom belangrijk is voor ontwikkeling, zegt Mefford. Maar het scala aan fenotypes is erg breed. We ontdekten dat de meerderheid cognitieve problemen had die varieerden van leerproblemen tot ernstige mentale retardatie. Bovendien, zegt ze, dragen sommige ouders die naar verluidt normaal waren, ook de herschikking.
De deletie omvat ten minste zeven genen, waarvan bekend is dat één een rol speelt bij de ontwikkeling van het hart en een tweede bij de ontwikkeling van de ooglens. (Sommige patiënten met de deletie hadden hart- en oogproblemen.) De functie van de andere genen is onbekend, zegt Mefford, en het is onduidelijk welke bijdragen aan abnormale cognitieve ontwikkeling.
De nieuwe bevindingen dragen bij aan een groeiend aantal bewijzen dat kleine structurele veranderingen in DNA een belangrijke rol spelen bij ziekte. Twee studies gepubliceerd in Natuur in juni koppelde een deletie in dezelfde regio aan een verhoogd risico op schizofrenie. En een derde studie identificeerde structurele variatie in een ander deel van het genoom dat verantwoordelijk lijkt te zijn voor ongeveer 1 procent van de gevallen van autisme - de grootste genetische boosdoener die tot nu toe is gevonden.
Dezelfde technologie die in deze onderzoeksstudies wordt gebruikt, kan worden gebruikt om kinderen met onverklaarbare ontwikkelingsstoornissen te screenen, en het wordt snel klinisch gebruikt. Ik verwacht dat het binnen een jaar of zo de primaire genetische test in de pediatrische setting zal worden voor kinderen met een onverwachte ontwikkelingsafwijking, zegt David Ledbetter , een klinisch geneticus aan de Emory University in Atlanta. Microarray-tests hebben 10 keer de gevoeligheid van de conventionele tests, die gebaseerd zijn op microscopie en alleen veel grotere structurele veranderingen kunnen identificeren, zegt hij.
Hoewel het nog niet duidelijk is of deze informatie artsen zal helpen bij het nemen van behandelbeslissingen, zeggen Ledbetter en anderen dat het een belangrijke diagnostische rol speelt. Het is belangrijk voor ouders om te begrijpen wat het fenotype bij hun kind veroorzaakt, zegt Charles Lee , een cytogeneticus in het Brigham and Women's Hospital, in Boston. Omdat de variaties ofwel van een ouder kunnen worden geërfd of de novo kunnen ontstaan - wat betekent dat de fout in de gameten of vroeg in de ontwikkeling is opgetreden - worden ouders meestal ook getest. Als de ouder het heeft, blijkt uit heronderzoek soms dat ze licht zijn aangetast, zegt Lee. De resultaten kunnen ook worden gebruikt voor prenatale counseling. Ouders van wie de kinderen een de novo-variant hebben, lopen geen groter risico om nog een getroffen kind te krijgen dan de rest van de bevolking.
Wetenschappers zeggen dat de volgende stap in het onderzoek is om enkele van de andere factoren te identificeren die het uiteindelijke effect van de verwijdering wijzigen - en verklaren waarom sommige mensen die het dragen onaangetast zijn en anderen ernstig mentaal gehandicapt. (Hoewel geen van de gezonde mensen in de controlegroep van het onderzoek de verwijdering had, bleek uit vervolgtesten dat sommige ouders zonder bekende cognitieve problemen dat deden.) De groep van Sebat zoekt bijvoorbeeld naar epigenetische veranderingen - niet-genetische factoren die genexpressie beïnvloeden – die van invloed kunnen zijn op verschillende verwijderingen.