211service.com
Dopamine produceren in de hersenen met gentherapie
Parkinsonpatiënten die het medicijn levodopa of levodopa gebruiken, zijn onvermijdelijk teleurgesteld. In eerste instantie, tijdens een wittebroodswekenperiode, worden hun symptomen (waaronder trillingen en evenwichtsproblemen) onder controle gebracht. Maar na verloop van tijd wordt het medicijn minder effectief. Ze kunnen ook ultrahoge doses nodig hebben, en sommigen beginnen uren per dag door te brengen in een staat van bijna bevroren verlamming.
Een biotechbedrijf genaamd Voyager Therapeutics denkt nu de effecten van L-Dopa te kunnen verlengen door een verrassende aanpak te gebruiken: gentherapie. Het bedrijf, gevestigd in Cambridge, Massachusetts, test het idee bij Parkinsonpatiënten die hebben ingestemd met een hersenoperatie en een injectie met nieuw DNA.
Illustratie door Sergio Membrillas
Parkinson treedt op wanneer dopamine-makende neuronen in de hersenen beginnen af te sterven, wat bewegingssymptomen veroorzaakt die bokskampioen Muhammad Ali en acteur Michael J. Fox troffen, wiens liefdadigheidsstichting de ontwikkeling van de experimentele behandeling van Voyager heeft helpen betalen.
De oorzaak van Parkinson is niet goed begrepen, maar de reden waarom het medicijn verdwijnt, is dat wel. Het is omdat de hersenen ook een enzym beginnen te verliezen dat bekend staat als aromatisch L-aminozuur decarboxylase, of AADC, dat nodig is om levodopa om te zetten in dopamine.
De strategie van Voyager, die het in een kleine studie bij patiënten heeft uitgeprobeerd, is om virussen die het gen voor AADC dragen in de hersenen te injecteren, een benadering waarvan het denkt dat het de klok kan terugdraaien zodat levodopa weer gaat werken bij vergevorderde parkinsonpatiënten als het deed in hun wittebroodsweken periodes.
Video's van patiënten voor en na het innemen van levodopa maken duidelijk waarom ze willen dat het medicijn bij een lagere dosis werkt. In de ‘uit’-stand bewegen mensen in slow motion. Het aanraken van de neus kost moeite. In een 'aan'-toestand, wanneer het medicijn werkt, zijn ze wankel, maar lang niet zo ernstig gehandicapt.
Ze doen het eerst goed, maar reageren dan zeer grillig op L-Dopa, zegt Krystof Bankiewicz, de wetenschapper van de University of California die het gentherapieplan bedacht en medeoprichter is van Voyager. Deze proef is om het enzym te herstellen en ze voor een langere periode te laten ontwaken, of 'aan'.
Krystof Bankiewicz, medeoprichter van Voyager Therapeutics, begon 30 jaar geleden met gentherapie voor Parkinson.
Voyager werd opgericht in 2013 en ging later naar de beurs en haalde ongeveer $ 86 miljoen op. Het bedrijf maakt deel uit van een golf van biotechbedrijven die geld hebben weten in te zamelen voor gentherapie, een technologie die zijn vruchten begint af te werpen: na drie decennia van onderzoek komen er enkele producten op de markt.
In tegenstelling tot conventionele geneesmiddelenonderzoeken, hebben onderzoeken met gentherapie vaak zeer hoge verwachtingen dat de behandeling zal werken. Het corrigeert namelijk DNA-fouten waarvan de exacte biologische gevolgen bekend zijn. Genzyme, een onderdeel van de Europese geneesmiddelenfabrikant Sanofi, betaalde Voyager $ 65 miljoen en beloofde honderden miljoenen meer om behandelingen te verkopen die het in Europa en Azië ontwikkelt.
We werken met 60 jaar dopamine-farmacologie, zegt Steven Paul, CEO van Voyager, en voorheen een executive bij de drugsgigant Eli Lilly. Als we het gen op het juiste moment in het juiste weefsel kunnen krijgen, zou het verrassend zijn als het niet zou werken.
Maar dat zijn grote ifs. Het concept voor de gentherapie van Parkinson dateert zelfs uit 1986, toen Bankiewicz voor het eerst vaststelde dat te weinig AADC de reden was dat L-Dopa stopt met werken. Hij dacht dat gentherapie een manier zou kunnen zijn om dat op te lossen, maar pas 20 jaar later kon hij het idee testen bij 10 patiënten, in een onderzoek van UCSF.
In die proef, zegt Bankiewicz, was de genafgifte niet zo succesvol als verwacht. Er zijn niet genoeg hersencellen bijgewerkt met de nieuwe genetische informatie, die erin wordt gepompt door virussen die in de hersenen worden geïnjecteerd. Patiënten leken te verbeteren, maar niet veel.
Hoewel de behandeling niet werkte zoals gepland, benadrukte die vroege studie een voordeel dat de aanpak van Voyager heeft ten opzichte van andere. Het is mogelijk om AADC te labelen met een markerchemicaliën, zodat artsen het echt kunnen zien werken in de hersenen van patiënten. In feite is de voortdurende productie van het dopamine-makende enzym enkele jaren later nog steeds zichtbaar in de hersenen van de UCSF-patiënten.
Het is mogelijk om AADC te labelen met een markerchemicaliën, zodat artsen het echt kunnen zien werken in de hersenen van patiënten.
In sommige eerdere onderzoeken naar gentherapie daarentegen moesten artsen wachten tot patiënten stierven om erachter te komen of de behandeling correct was toegediend. Dit is een eenmalige behandeling, zegt Paul. En anatomisch vertelt het ons of we het op de juiste plaats hebben.
Een nieuwe proef die aan de gang is, deze wordt uitgevoerd door Voyager, is ontworpen om veel hogere niveaus van DNA in de hersenen van patiënten te krijgen in de hoop betere resultaten te behalen. Om dat te doen, ontwikkelde Bankiewicz een systeem om de met genen beladen virale deeltjes door buizen onder druk te injecteren terwijl een patiënt in een MRI-scanner ligt. Op die manier kan de chirurg het putamen zien, het hersengebied waar het DNA moet komen, en ervoor zorgen dat het onder de behandeling valt.
Er zijn andere gentherapieën voor de ziekte van Parkinson gepland of in onderzoek. Een proef ontwikkeld bij de National Institutes of Health probeert een groeifactor toe te voegen en cellen te regenereren. Een Europees bedrijf, Oxford BioMedica, probeert dopamine te vervangen.
In totaal waren er dit jaar 48 klinische onderzoeken gaande naar gen- of celvervanging in de hersenen en het zenuwstelsel, volgens de Alliance for Regenerative Medicine, een handelsgroep. Het zenuwstelsel is het vierde meest voorkomende doelwit voor deze vorm van experimentele behandeling, na kanker, hartaandoeningen en infecties.
Het personeel van Voyager is enthousiast over een studiedeelnemer die ze patiënt nummer 6 noemen, die ze al enkele maanden volgen - sinds hij de behandeling kreeg. Vóór de gentherapie kreeg hij een hoge dosis levodopa, maar hij bracht nog steeds zes uur per dag door in een toestand van rust. Nu is hij slechts twee uur per dag vrij en neemt hij minder van het medicijn.
Die patiënt kreeg tot nu toe de hoogste dosis DNA, het grootste hersengebied. Dat is een van de redenen waarom Voyager denkt dat hogere doses effectief zouden moeten zijn. Ik geloof dat eerdere mislukkingen van gentherapie-onderzoeken bij Parkinson te wijten waren aan suboptimale levering, zegt Bankiewicz.