211service.com
Een genetische link voor verlies van gezichtsvermogen
Leeftijdsgebonden maculaire degeneratie is de belangrijkste oorzaak van blindheid bij 65-plussers en treft meer dan 10 miljoen mensen in de Verenigde Staten. De ziekte tast de macula, het centrum van het netvlies, aan, waardoor het centrale zicht langzaam wordt verduisterd en mogelijk blindheid wordt veroorzaakt. Momenteel is er geen behandeling voor droge maculadegeneratie, de meest voorkomende vorm, waarbij steeds meer cellen in de macula langzaam afsterven.
Oog gen: Onderzoekers hebben een genetische link gevonden tussen een molecuul dat betrokken is bij de immuunrespons en een veel voorkomende vorm van maculaire degeneratie. Wanneer tlr3 wordt geactiveerd door genetische expressie, veroorzaakt het celdood vergelijkbaar met maculaire degeneratie in gebieden van het netvlies van muizen, aangegeven door de pijlen.
Nu een team van onderzoekers van meerdere instellingen, waaronder de Shiley Eye Instituut , aan de Universiteit van Californië, San Diego (UCSD), hebben een genetische link geïdentificeerd die verband houdt met droge maculaire degeneratie, die volgens hen kan leiden tot behandelingen voor de slopende ziekte. Ze waarschuwen echter dat een experimentele therapie voor een andere vorm van maculaire degeneratie nadelige effecten kan hebben bij patiënten die de genetische variant bezitten.
Kang Zhang, hoogleraar oogheelkunde en menselijke genetica bij UCSD, leidde de studie, die wordt gepubliceerd in de online editie van de New England Journal of Medicine . In hun experimenten richtten Zhang en zijn collega's zich op de genetische expressie van een sleutelmolecuul dat betrokken is bij de immuunrespons van het lichaam. Dit molecuul, tlr3 genaamd, komt in actie in aanwezigheid van RNA, dat de vorm kan aannemen van binnendringende virussen. Als onderdeel van de immuunrespons doodt het molecuul geïnfecteerde cellen, waardoor wordt voorkomen dat het virus zich verder verspreidt. Maar in sommige gevallen kan deze verdediging in de war raken.
De rol van de moleculen in het leven is om cellen te doden om het universum rond gezonde cellen te beschermen, zegt Nico Katsanis , Zhang's medewerker aan de studie en een universitair hoofddocent oogheelkunde, moleculaire biologie en genetica aan de Johns Hopkins School of Medicine. Maar als ze te gevoelig zijn voor virale aanvallen, zouden ze cellen misschien iets te gretig doden, en dat kan een predisponerende factor zijn die leidt tot maculaire degeneratie.
De groep veronderstelde dat een gen dat de activiteit van tlr3 verhoogt, in feite kan leiden tot overijverige celdood als reactie op RNA en virussen, en het kan iemands risico op droge maculaire degeneratie verhogen.
Om deze mogelijke link te onderzoeken, voerde het team eerst een genetische associatiestudie uit en nam bloedmonsters van drie groepen patiënten, elk met een andere vorm van maculaire degeneratie, waaronder die met natte maculaire degeneratie, een ernstige vorm die wordt gekenmerkt door een overgroei van bloed bloedvaten achter het netvlies. De onderzoekers namen ook meer dan 300 monsters van onaangetaste controles op.
Na DNA-analyse van de monsters te hebben gedaan, identificeerde de groep een genetische variant die lage tlr3-activering bevordert. Patiënten met deze variant waren in zekere zin genetisch beschermd tegen droge maculaire degeneratie, terwijl patiënten met een variant die hoge tlr3-activiteit bevordert 20 procent meer kans hadden om droge maculaire degeneratie te ontwikkelen.
Omdat tlr3 wordt geactiveerd als reactie op RNA, zegt Zhang dat deze genetische associatie aanleiding kan geven tot bezorgdheid over op RNA gebaseerde therapieën voor natte maculaire degeneratie. Momenteel zijn klinische proeven aan de gang voor RNAi-therapieën om natte maculaire degeneratie te behandelen en de genen uit te schakelen die verantwoordelijk zijn voor de overgroei van bloedvaten in het oog. Zhang zegt echter dat deze op RNA gebaseerde therapieën nadelige effecten kunnen hebben voor mensen met de genetische variant die de tlr3-activiteit verhoogt. In wezen zou het anders therapeutische RNA tlr3 activeren om cellen in het netvlies te doden, wat uiteindelijk zou kunnen leiden tot verlies van het gezichtsvermogen.
We kunnen zien of we een therapie kunnen ontwikkelen om tlr3 te moduleren of te remmen om droge maculaire degeneratie te behandelen, zegt Zhang. Ook moeten mensen die RNAi-therapie ondergaan zich bewust zijn van mogelijke schadelijke effecten van tlr3-activering.
Echter, Rando Allikmets, directeur van het moleculair-genetisch laboratorium aan de Columbia University, zegt dat, vergeleken met andere genen die verband houden met maculaire degeneratie, de tlr3-gekoppelde associatie die Zhang vond niet erg sterk is en niet veel effect zou moeten hebben op RNAi-therapieën. Uit hun gegevens blijkt dat [tlr3] technisch geassocieerd is met droge maculaire degeneratie, zegt Allikmets. Maar zelfs als er iets is, is het risico van 20 procent [op droge maculaire degeneratie] heel, heel klein.
Waarschijnlijker, zegt Katsanis, kunnen de bevindingen van de groep een maskerend effect illustreren voor anders gunstige RNAi-therapie. Zo kunnen patiënten die onbewust tlr3 tot overexpressie brengen en die worden behandeld met RNAi-therapie, nog steeds de positieve effecten van RNA ervaren, maar ook de negatieve effecten van celdood. Het totale effect kan helemaal geen effect zijn.
Het genotype kan de gunstige effecten van RNAi-behandeling compenseren, en de uiteindelijke analyse kan zijn dat deze behandeling niet effectief is, en dat u een perfect goede behandeling weggooit, zegt Katsanis. Wat dit zegt, is dat mensen met de juiste variant mogelijk betere kandidaten zijn voor RNAi-therapieën, en vice versa, en dat we ziekten effectiever kunnen aanpakken op basis van genotype.