211service.com
Een gezin leert de geheimen van zijn genomen kennen
In november 2009 begon de familie West aan een ongewoon familieproject. Ouders John en Judy en tieners Anne en Paul lieten elk hun genomen sequensen en schakelden een team van wetenschappers van Stanford University in om de betekenis van de gecombineerde 24 miljard letters DNA in die genomen te interpreteren.
Volgorde team: John West, front, liet het genoom van zijn familie in kaart brengen. Een team van Stanford-onderzoekers, waaronder Euan Ashley, midden en Rick Dewey, terug, hielpen het te interpreteren.
De bevindingen, vandaag gepubliceerd in het tijdschrift PLoS Genetica , zijn de eerste poging om het genoom van een gezond gezin te analyseren, een prestatie die familieleden aanwijzingen geeft voor hun toekomstige risico op ziekte, wijst op veranderingen in levensstijl die die risico's kunnen helpen verminderen, en benadrukt de medicijnen die het meest waarschijnlijk zullen helpen of hen schaden. Een van de belangrijkste voordelen van het sequensen van een familie is dat het veel nauwkeurigere gegevens genereert, doordat wetenschappers sequentiefouten kunnen uitfilteren. Meer in het algemeen verwijst het project naar de toekomst van persoonlijke genomica, waarbij zowel het potentieel voor preventieve geneeskunde als de uitdagingen bij het interpreteren van de betekenis van het genoom voor mensen die grotendeels gezond zijn, worden vastgelegd.
Een belangrijk onderdeel van het project was het ontwikkelen van gestroomlijnde tools voor het interpreteren van de enorme complexiteit van het menselijk genoom. Dergelijke hulpmiddelen worden steeds belangrijker naarmate de kosten van sequencing kelderen - van ongeveer een miljoen dollar per genoom in 2007 tot tussen $ 4.000 en $ 10.000 nu - en naarmate het aantal gesequenced genomen dat beschikbaar is voor analyse groeit. (John West, voorheen hoofd van Solexa, een sequencing-startup gekocht door Illumina in 2007, betaalde Illumina $ 40.000 per genoom in 2009.)
Gegevens komen snel en dik naar buiten, en als gemeenschap van wetenschappers en clinici moeten we nadenken over wat we daarmee gaan doen, zegt Euan Ashley , een cardioloog en hoofd van het Stanford-team. Nadat hij vorig jaar collega Stephen Quake hielp bij het interpreteren van zijn genoom - een project waarbij tientallen jaren van verspreid onderzoek naar het menselijk genoom moesten worden gesynthetiseerd en hoe het op een levend, ademend persoon kon worden toegepast - kreeg Ashley's team telefoontjes van zowel individuen als onderzoekers , en vragen om hulp bij het interpreteren van genomen.
Genoomsequencing bevindt zich inderdaad op een kantelpunt. De kosten van sequencing zijn nu vergelijkbaar met diagnostische tests die slechts een paar genen analyseren, wat betekent dat het voor degenen die verdacht worden van erfelijke aandoeningen, nu economisch zinvol is om het hele genoom te sequensen in plaats van alleen verdachte genen. Zelfs als deze zeer voorspellende en bruikbare [variaties] collectief als zeldzaam worden beschouwd, loopt iedereen risico en zou iedereen net zo bereid moeten zijn om hieraan te besteden als aan brandverzekering en andere onwaarschijnlijke onvoorziene omstandigheden, zegt George Church, een geneticus aan Harvard die aan beide deelnamen. het Westen en Quake-projecten. De groep van Church heeft een vergelijkbare analyse van 64 genomen gedaan als onderdeel van het persoonlijke genoomproject, een non-profit inspanning om duizenden genomen te sequensen en interpreteren.
Ashley, West en twee andere medewerkers hebben sindsdien een startup opgericht genaamd persoonlijk om de tools die ze hebben ontwikkeld te commercialiseren. De eerste focus van het bedrijf zal liggen op het analyseren van genoomsequenties voor onderzoekers, maar het is uiteindelijk bedoeld om naar het klinische rijk te gaan. Wat gaat er gebeuren als er duizenden gezinnen zijn zoals wij? zegt West. We waren het erover eens dat het zinvol zou zijn om het als bedrijf op te richten.
Familie genoom: De familie West, die hier op vakantie in Alaska wordt getoond, is de eerste gezonde familie waarvan de genomen van alle leden is gesequenced en geïnterpreteerd voor medische doeleinden.
West kreeg zijn eerste kennismaking met de kracht van genomische geneeskunde in 2003, nadat hij een longembolie had opgelopen, een bloedstolsel dat naar zijn longen migreerde. Hij hoorde dat hij een mutatie had in een gen genaamd Factor V Leiden dat leidt tot abnormale bloedstolling en wordt aangetroffen bij ongeveer 2 tot 3 procent van de Amerikaanse bevolking.
Het blijkt dat je er vrij gemakkelijk mee om kunt gaan als je het weet, zegt West, die eenvoudige veranderingen in levensstijl aanbracht nadat hij de mutatie had ontdekt, bepaalde voedingsmiddelen vermijdde en ervoor zorgde dat hij zich op lange vluchten verplaatst. Dit risico te weten komen door een e-mail te krijgen met je genoomsequentie is beter dan erachter te komen door in het ziekenhuis te belanden, zegt hij.
West vroeg zich af of soortgelijke inzichten te vinden zijn in zijn genoom, of dat van zijn familieleden.
De familie West behoort tot de eerste gebruikers van 23andMe, een direct-to-consumer bedrijf dat genetische analyse biedt van enkele van de meest voorkomende genetische variaties. Ze kwamen erachter dat John zijn bloedstollingsmutatie had doorgegeven aan dochter Anne. Ze gebruikte de kennis ook om haar eigen beslissingen over de gezondheidszorg te nemen. Toen haar arts anticonceptiepillen voorstelde om haar huid op te ruimen, wist Anne dat ze geen op oestrogeen gebaseerde medicijnen moest nemen, wat het risico op stolling kan vergroten.
We weten allemaal dat we ziektes hebben die in de familie voorkomen, zegt Ashley. De volgorde stelt ons in staat om te weten welke risico's u heeft geërfd en van welke persoon.
Toen de kosten laag genoeg waren gedaald, stortten de Wests zich volledig op sequencing van het hele genoom. Een van de belangrijkste voordelen van het rangschikken van een familie is dat het veel nauwkeurigere gegevens genereert. Door intergenerationele genomen te vergelijken, kunnen wetenschappers waarschijnlijke fouten identificeren door te zoeken naar plekken waar het genoom van het kind verschilt van dat van de ouders. Vorig jaar hebben Leroy Hood en medewerkers de sequentie van een gezin van vier personen gesequenced in een poging de genetische variaties te identificeren die ten grondslag liggen aan een zeldzame aandoening, het Miller-syndroom, geërfd door de twee kinderen. Ze schatten dat fouten 1000 keer vaker voorkomen dan echte mutaties.
Nauwkeurigheid wordt echt verbeterd door familiegebaseerde sequencing te gebruiken, zegt Eric Topol , hoofd van het Scripps Translational Science Institute, in San Diego, die niet betrokken was bij het onderzoek. Topol voorspelt dat deze benadering steeds gebruikelijker zal worden naarmate sequencing van het hele genoom toeneemt.
De meeste van de medisch relevante sequencing-inspanningen tot nu toe waren gericht op kinderen met zeldzame genetische ziekten; het doel is om de oorzaak van de ziekte te vinden - meestal een enkele mutatie - in plaats van de betekenis van de rest van het genoom te doorzoeken. Maar het team van Ashley kreeg de taak om het genoom te benaderen zoals een huisarts van de toekomst het zou kunnen doen: zoveel mogelijk bruikbare medische informatie zoeken en deze gebruiken om manieren aan te bevelen om gezondheidsproblemen waar mogelijk te voorkomen.
Het Stanford-team concentreerde zich op algemene genetische variaties (die aanwezig zijn in meer dan 5 procent van de bevolking), genetische variaties die verband houden met het metabolisme van geneesmiddelen en daarom de effectiviteit van bepaalde medicijnen en het risico op bijwerkingen kunnen beïnvloeden. Het zocht ook naar zeldzame variaties die kunnen worden gekoppeld aan ernstige erfelijke aandoeningen, zoals cystische fibrose. Het gebruikte databases ontwikkeld door twee leden van het team, Atul Butte en Russ Altman , waarin onderzoek is opgenomen dat is verzameld uit duizenden wetenschappelijke artikelen.
Het team ontdekte dat zowel Anne als John een tweede variatie delen die verband houdt met een bloedstollingsstoornis. Het is echter nog niet duidelijk of deze mutatie heeft bijgedragen aan de eerdere medische problemen van John, wat een van de uitdagingen in de genoominterpretatie benadrukt. Het struikelblok is het samenbrengen van alle verschillende varianten die met ziekte te maken hebben, zegt Ashley. We hebben een goede inschatting van individuele effecten, maar wat moeilijker is, is proberen om het effect van meerdere varianten te berekenen.
Moeder Judy ontdekte dat ze een mutatie had die verband hield met het risico op carotisstenose, een vernauwing van de slagader die het hart en de hersenen verbindt, die ze aan beide kinderen had doorgegeven.
Sommige wetenschappers, artsen en beleidsmakers hebben hun bezorgdheid geuit over het feit dat genetische tests die een verhoogd risico op veelvoorkomende ziekten aan het licht brengen, ertoe zullen leiden dat mensen onnodige diagnostische tests ondergaan, waardoor een reeds overbelast medisch systeem wordt belast. West is echter van mening dat voorspellende tests daadwerkelijk zullen helpen om medische middelen effectiever toe te wijzen en kostbare complicaties te voorkomen, evenals de noodzaak van een serieuzere behandeling later in het leven. Ziekenhuisopname en behandeling voor een beroerte, hartaanval of embolie kost tienduizenden dollars. Van de duizenden mogelijke tests, wijzen genetische tests op een handvol om in de gaten te houden, zegt hij.
Een van de gebieden van de geneeskunde die genomische analyse het snelst kan herzien, is farmacologie. Onderzoekers hebben uitgebreide analyses gedaan naar het effect van variaties in genen die verschillende medicijnen metaboliseren. West slikt bijvoorbeeld dagelijks de bloedverdunner warfarine, een medicijn dat zorgvuldig gedoseerd moet worden om geen overmatige bloeding te veroorzaken. Door variaties te analyseren in genen die betrokken zijn bij het metabolisme van geneesmiddelen, konden onderzoekers de optimale dosis voorspellen die West enkele jaren eerder had bereikt via een moeizaam proces van vallen en opstaan. Met dit type analyse kun je beginnen met het matchen van omstandigheden in een gezin en begeleiding voor drugs, zegt Topol. Dat is uniek en opmerkelijk.
Als onderdeel van de analyse ontwikkelden onderzoekers een alternatieve versie van de referentiesequentie - de genoomsequentie die is gegenereerd in het menselijke genoomproject, die genetici gebruiken om nieuwe genomen te vergelijken. Het legt niet veel genetische variatie vast en heeft geen etnische informatie, zegt Frederick Dewey , een van de onderzoekers van het project. Ze gebruikten de HapMap en het 1.000 Genomes Project, twee internationale projecten die zijn ontworpen om de menselijke genetische diversiteit te catalogiseren, om een meer uitgebreide referentiesequentie te creëren.