Een herinnering traceren

Susumu Tonegawa kan muizen dingen laten herinneren die nooit zijn gebeurd. In een opmerkelijke reeks onderzoeken die zijn laboratorium de afgelopen vier jaar heeft gepubliceerd, heeft zijn team manieren bedacht om de herinneringen van de dieren te volgen en te manipuleren - door valse herinneringen te implanteren, slechte herinneringen in goede te veranderen en zelfs herinneringen te herstellen bij muizen met geheugenverlies . Deze studies hebben het gebied van geheugenonderzoek vooruit geholpen en de 77-jarige Tonegawa als een van zijn leiders bevestigd.

Maar als hij dit werk vertelt in zijn kantoor aan het Picower Institute for Learning and Memory van MIT, lijkt Tonegawa het meest geanimeerd als hij praat over vragen die hij nog niet heeft beantwoord, zoals die over het lot van herinneringen op de lange termijn. Zijn onderzoek heeft zich grotendeels gericht op de hippocampus, een hersengebied dat cruciaal is voor het onthouden van ervaringen. Wetenschappers weten al decennia dat de hippocampus slechts een tijdelijke opslagplaats is, legt hij uit. Een herinnering die we jarenlang bewaren, wordt vastgehouden in de neocortex.

Ik vraag hem hoe het mogelijk is dat een herinnering van de ene plek in de hersenen naar de andere gaat.

Hoe is het mogelijk dat een ervaring als een film die je gisteravond hebt gezien, op de een of andere manier in je brein is ingebed?

Dat is wat we nu bestuderen, zegt hij, terwijl zijn gezicht oplicht. Zijn lab volgt de interactie tussen de twee hersengebieden om erachter te komen hoe herinneringen in de neocortex terechtkomen. Als de onderzoekers precies kunnen identificeren welke cellen een langetermijngeheugen bevatten, kunnen ze deze herinneringen gaan bestuderen en manipuleren zoals ze hebben gedaan met kortetermijngeheugens. Maar dit is op het snijvlak van ons onderzoek, zegt hij lachend, alsof hij iets weggeeft. Dit is de volgende stap. We doen veel dingen, maar dit is een van de dingen waar ik erg enthousiast over ben.

Wetenschappers die Tonegawa kennen, zeggen dat hij altijd aan de volgende stap denkt. Een van de dingen die Susumu als wetenschapper kenmerken, is een niet-aflatende focus op wat volgens hem het belangrijkste probleem in zijn vakgebied is, zegt David Anderson, neurowetenschapper bij Caltech. Hij is een totale wetenschapper. Hij wil weten wat het antwoord op de vraag is; hij geeft om het juiste antwoord.

Het laboratorium van Tonegawa vond een hersencircuit dat helpt bij het vormen van episodische herinneringen. Het voedt informatie over een ervaring naar de hippocampus via twee verschillende routes: oceaancellen (groen) sturen contextuele gegevens; eilandcellen (rood) geven timinginformatie door.

Hij is niet groot in sociale evenementen, en hij staat niet bekend om zijn praatjes (tenzij het over de Red Sox gaat). In plaats daarvan wordt hij gedreven door nieuwsgierigheid. Specifiek over vragen als deze: hoe is het mogelijk dat een ervaring als een film die je gisteravond hebt gezien, op de een of andere manier in je brein is ingebed?

Geheugen is iets dat je niet kunt vastpinnen, zegt Tonegawa. Conceptueel is er een sprong van een fysieke entiteit naar een niet-fysiek fenomeen - informatie. De vraag is: hoe sla je de informatie op? Er moet een soort fysieke basis zijn voor deze opslag.

Schokkende herinneringen

Hersenwetenschap is echt een tweede carrière voor Tonegawa, die voor het eerst bekendheid verwierf voor werk dat hielp verklaren hoe het immuunsysteem werkt. Geboren in Nagoya, Japan, in 1939, studeerde hij scheikunde voordat hij gefascineerd raakte door moleculaire biologie op de universiteit. Hij promoveerde aan de Universiteit van Californië, San Diego, en werkte aan het Salk Institute en vervolgens aan het Basel Institute for Immunology in Zwitserland. Daar ging hij in op het probleem hoe het immuunsysteem verschillende antilichamen kan genereren om zich tegen ziekteverwekkers te verdedigen. Zijn experimenten, die aantoonden dat het DNA dat wordt gebruikt om antilichamen te maken, wordt geschud om tijdens het leven van een persoon veel nieuwe combinaties op te leveren, leverden hem in 1987 de Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde op.

Tonegawa werd in 1981 gerekruteerd voor MIT om te werken in het Center for Cancer Research. Zijn onderzoek omvatte het genetisch manipuleren van muizen om de rol van genen in het immuunsysteem te bestuderen, en het was die technologie die hem voor het eerst naar de neurowetenschap leidde. Halverwege de jaren tachtig liet hij een postdoc, Alcino Silva (nu directeur van het Integrative Center for Learning and Memory aan de UCLA), een onderzoekspiste verkennen waar hij al aan dacht: het gebruik van genetische manipulatie om de hersenen te bestuderen. In 1992 rapporteerden ze dat het verwijderen van een bepaald gen het vermogen van muizen om ruimtelijke informatie te leren aantastte. Het was een belangrijke bevinding: een enkel gen kan een complex cognitief proces beïnvloeden.

Geleidelijk aan werd dergelijk werk de enige focus van het laboratorium van Tonegawa. Ik voelde dat de hersenen een echt onderwerp voor de toekomst zijn, zegt hij. Neurowetenschap was een snelgroeiend veld en genetisch gemanipuleerde muizen openden een nieuwe manier om het te onderzoeken.

Susumu Tonegawa

Tonegawa besloot zich te concentreren op leren en geheugen. Hij zag in dat uitzoeken hoe de hersenen informatie verzamelen en herinneringen opslaan, een van de meest kritische vragen in de neurowetenschappen is. Hoewel de hersenen net als elk ander orgaan uit cellen zijn samengesteld, zijn ze in één belangrijk opzicht anders. De hersenen hebben het vermogen gekregen om wat informatie van buitenaf op te nemen en op te slaan en te gebruiken, zegt hij. Het is echt een fundamenteel kenmerk van de hersenfunctie.

Tonegawa verzamelde aanzienlijke middelen om deze vraag aan te pakken en richtte in 1994 het Center for Learning and Memory (later het Picower Institute genoemd) aan het MIT op. Hij zou tot 2006 de directeur zijn. In 1996 had zijn laboratorium geholpen bij het ontwikkelen van een techniek voor het uitschakelen een gen dat van belang is in specifieke hersengebieden en celtypen, waardoor het mogelijk wordt om in ongekend detail te onderzoeken hoe de eiwitten die door die genen worden geproduceerd de cognitieve processen van dieren beïnvloeden. Meer recentelijk is het laboratorium van Tonegawa, net als vele andere in de neurowetenschappen, begonnen met het gebruik van nieuwe technologieën zoals optogenetica, die het mogelijk maken om onderling verbonden netwerken van cellen in de hersenen van levende dieren te bestuderen. Dit is een belangrijke vooruitgang, zegt hij, omdat een enkel geheugen wordt gevormd uit een patroon van verbindingen tussen een unieke subset van cellen.

Deze technologieën stellen Tonegawa in staat om de bijzonderheden van geheugenvorming te onderzoeken. Eerder onderzoek stelde wetenschappers in staat hersengebieden te identificeren die in het algemeen betrokken zijn bij geheugenvorming en -opslag. Maar het identificeren van een enkele, unieke herinnering is veel uitdagender. Een Duitse zoöloog, Richard Semon, bedacht de term engram in het begin van de 20e eeuw om de fysieke handtekening van een enkele herinnering te beschrijven. Wanneer je nieuwe informatie ervaart of leert, speculeerde hij, veranderen sommige hersencellen, en wanneer je later een soortgelijke stimulus tegenkomt, worden diezelfde cellen opnieuw geactiveerd, waardoor je de herinnering oproept.

De theorie werd decennialang genegeerd, maar de afgelopen jaren hebben wetenschappers vooruitgang geboekt bij het opsporen van de fysieke handtekening van specifieke geheugen-engrammen in de hippocampus. Ze toonden bijvoorbeeld aan dat het verwijderen van de hersencellen die actief waren tijdens de vorming van een geheugen, dieren ertoe bracht die informatie te vergeten. Maar zoals alle tactieken die gebaseerd zijn op hersenbeschadiging, is deze benadering beperkt, zegt Sheena Josselyn, een senior wetenschapper bij het Hospital for Sick Children in Toronto. Je kunt veel doen om ervoor te zorgen dat een muis zich iets niet herinnert of een taak niet kan uitvoeren, zegt ze. Er is daar geen specificiteit.

Het laboratorium genas symptomen van depressie bij muizen door gelukkige herinneringen kunstmatig te reactiveren. Deze pasgeboren cellen in de hippocampus waren het gevolg van geheugenreactivering.

Om het proces beter te begrijpen, zegt Tonegawa, moesten ze een herinnering kunnen reactiveren, niet alleen vernietigen. Die doorbraak kwam in 2012, toen lableden Xu Liu en Steve Ramirez, PhD ’15, een paper publiceerden in Natuur wat aantoont dat ze naar believen een specifieke herinnering in een muis kunnen opwekken.

Om dit te doen, hebben Liu en Ramirez (een TR35-winnaar van 2013) twee technologieën die in andere laboratoria zijn ontwikkeld, samengebracht en uitgebreid. Een daarvan is optogenetica, die een lichtgevoelig eiwit in cellen introduceert zodat ze met licht kunnen worden geactiveerd. De andere is een techniek voor het taggen van hersencellen die betrokken zijn bij geheugenvorming. Liu en Ramirez hielden de muizen op het medicijn doxycycline, dat de tagging onderdrukt; daarna namen ze de muizen voor een korte tijd van het medicijn af, zodat ze zich konden richten op geheugencellen die actief waren tijdens een specifieke gebeurtenis. Het resultaat: cellen waarvan ze identificeerden dat ze een specifiek geheugen vormen - wat de onderzoekers de engramcellen noemen - kunnen later worden geactiveerd met licht.

Liu en Ramirez gebruikten de techniek om cellen in de hippocampus van een muis te taggen terwijl deze een lichte voetschok ondervond in een kooi. Normaal gesproken zou een muis die naar dezelfde kooi terugkeerde, bevriezen, geïmmobiliseerd door de herinnering aan zijn slechte ervaring, maar hij zou zich zoals gewoonlijk gedragen wanneer hij in een kooi werd geplaatst die hij niet associeerde met de schok. In dit geval plaatsten de onderzoekers de muis echter in een veilige kooi en leverden lichtpulsen door kleine vezels om de engramcellen in de hippocampus te activeren. Het dier bevroor net alsof het zich herinnerde dat het in die omgeving geschokt was.

Ramirez, die nu hoofdonderzoeker is bij het Center for Brain Science van Harvard, zegt dat hij en Liu werden geïnspireerd door de film Aanvang en werd echt verliefd op dit idee om een ​​nieuwe of valse herinnering te creëren. (Liu stierf in 2015, kort nadat hij assistent-professor was geworden aan de Northwestern University.) In een vervolgpaper taggen ze geheugenvormende cellen wanneer muizen een normale kooi aan het verkennen waren. De volgende dag stopten ze de muizen in een andere kooi en gaven ze een voetschok terwijl ze de gemerkte cellen activeerden. Toen de muizen weer in de veilige kooi werden geplaatst, bevroor ze van angst, wat suggereert dat ze de valse herinnering hadden gekregen dat ze in die kooi waren geschokt.

Hard duwen

Tonegawa geeft de 40 leden van zijn groep buitengewone vrijheid, autonomie en tijd om het juiste antwoord te krijgen of het perfecte experiment te ontwerpen. Ramirez noemt het lab, dat zich uitstrekt over twee verdiepingen van het Picower Institute, een speeltuin voor de wetenschap, eraan toevoegend dat Tonegawa niet gebonden is aan een bepaald dogma of resultaat. Hij spoort mensen aan om de data te volgen, zegt hij.

Tonegawa staat ook bekend om het duwen van zijn laboratoriumleden. Afgestudeerd student Dheeraj Roy herinnert zich zijn opwinding toen hij in september 2014 Tonegawa ontmoette om de laatste gegevens te tonen die hij had verzameld. Roy onderzocht of hij verloren herinneringen kon herstellen bij muizen met een aandoening die lijkt op de vroege ziekte van Alzheimer. Hij had de techniek die Liu en Ramirez hadden ontwikkeld om bij deze muizen te werken nauwgezet aangepast, en zijn gegevens zagen er geweldig uit: door engramcellen met licht te activeren, kon hij de Alzheimer-muizen herinneren dat ze een paar dagen eerder een voetschok in een kooi hadden gekregen, iets ze zouden het normaal gesproken vergeten zijn.

De groep van Tonegawa identificeerde de cellen (in rood weergegeven) waar geheugensporen zijn opgeslagen in de hippocampus van de muis. De onderzoekers konden valse herinneringen planten door die cellen te reactiveren.

Maar de reactie van Tonegawa was niet precies waar Roy op had gehoopt. Na de eerste twee minuten van onze ontmoeting was hij al verder, herinnert Roy zich. Wat als er een manier was om de herinnering permanent te herstellen, vroeg hij zich af, niet alleen wanneer het licht aan was? Het was een idee waar ze nog nooit eerder over hadden gesproken, maar Roy vermoedt dat het al die tijd in Tonegawa's gedachten heeft gezeten.

Het was wat Roy de beroemde 'maar' noemt.

Hij zegt: ‘Kunnen we nog maar één experiment doen.’ We hebben dit allemaal vierhonderd keer gehoord, zegt Roy. Hij zal je het pad niet vertellen, maar hij zal je de finish laten zien.

Na die ontmoeting duurde het nog eens 12 maanden van experimenten, maar Roy ontdekte verder dat verbindingen tussen engramcellen zwakker waren in geheugen-deficiënte muizen, en hij ontwikkelde een protocol voor het herhaaldelijk pulseren van licht op de cellen waardoor de verbindingen sterker werden en herinneringen blijven bestaan, zelfs als het licht uit was. Het eerder dit jaar gepubliceerde onderzoek toonde niet alleen aan dat herinneringen aanhouden bij de zieke muizen; het bood een nieuw concept voor het herstellen van het geheugen bij neurodegeneratieve ziekten.

Ander onderzoek in het laboratorium van Tonegawa heeft de rol van engramcellen bij normaal gedrag en bij ziekte onderzocht. Ramirez en Liu leidden een onderzoek dat aantoonde dat ze depressie-achtig gedrag bij muizen die aan chronische stress waren blootgesteld, konden elimineren door engramcellen geassocieerd met een eerdere positieve ervaring te reactiveren. Onderzoek onder leiding van Roger Redondo, toen een postdoc, en afgestudeerde student Joshua Kim onderzocht of de perceptie van een herinnering als negatief of positief kan worden omgekeerd. En een recente studie in Science identificeerde een gebied van de hippocampus dat betrokken is bij het onthouden van sociale interacties. Toen Teruhiro Okuyama met muizen werkte om engramcellen te activeren die gekoppeld waren aan de herinnering aan een ontmoeting met een andere muis, reageerde het dier alsof een nieuwe muis bekend was.

Deze studies hebben het publiek gefascineerd met de suggestie dat onze herinneringen kneedbaar zijn, maar Tonegawa wijst erop dat het vertalen van knaagdierexperimenten naar menselijke resultaten nog ver weg is. We hopen dat wat we doen met dierstudies nuttig is voor toekomstige therapie, zegt hij. Maar het veilig stimuleren van menselijke hersencellen en circuits met zo'n precisie is nog steeds niet mogelijk.

In plaats daarvan concentreerde hij zich op verschillende vragen die uit dit onderzoek naar voren zijn gekomen. Hij onderzoekt de relatie tussen de hippocampus en andere hersengebieden, blijft de rol van emotie in het geheugen ontrafelen en onderzoekt hoe we reeksen van gebeurtenissen uit het verleden onthouden.

Tonegawa, die het RIKEN-MIT Center for Neural Circuit Genetics en het RIKEN Brain Science Institute in Japan leidt, heeft onlangs de omvang van zijn laboratorium verkleind en zegt dat hij mogelijk minder van de verkennende projecten zal uitvoeren die zijn onderzoek vaak in nieuwe richtingen hebben geleid. Zijn interesses zijn kleiner geworden, zegt hij, in de nasleep van een persoonlijke tragedie: de zelfmoord van zijn zoon Satto, een MIT-student, in 2011. Maar zijn blijvende focus op zijn wetenschappelijk werk heeft hem geholpen om met zijn verdriet om te gaan.

Zolang ik leef en energie heb, wil ik graag doorgaan, zegt hij, maar hij voegt er grinnikend aan toe: ik denk dat ik bij het geheugen blijf.

Opmerking: dit verhaal is gewijzigd op 16 november 2016.

zich verstoppen