211service.com
Een nieuwe (oude) manier om kanker te bestrijden
Matthew Vander Heiden hielp de vergeten maar kritische studie van kankermetabolisme nieuw leven in te blazen. 21 februari 2018
buck squibb
Op een dag in oktober vorig jaar verscheen Matthew Vander Heiden, professor biologie van het MIT, in een van zijn kenmerkende geruite overhemden om zijn niet-gegradueerde cursus kankerbiologie te geven. Zoals gewoonlijk vulde hij zijn lezing met vragen en vulde zes verschuifbare schoolborden met pijlen die cellulaire paden in kaart brachten; hij moest halverwege de les de borden wissen om ruimte te maken voor meer aantekeningen. Maar wat een gewone lezing had kunnen lijken, was in één opzicht verre van gewoon: hoewel Vander Heiden enkele van de meest fundamentele aspecten van hoe tumoren groeien uitlegde, zou het meeste van wat hij zijn studenten leerde afwezig zijn geweest in bijna elke inleidende cursus over kankerbiologie een decennium geleden. De wetenschap die Vander Heiden die middag besprak, kwam neer op een eens verloren gegaan, maar onlangs herontdekt hoofdstuk in de geschiedenis van kankeronderzoek.
Wat hij in de klas niet vermeldde, is dat hij net zo'n grote rol had gespeeld als iedereen om het terug te brengen.
Dat verloren hoofdstuk richt zich op het metabolisme en hoe kankers voedingsstoffen gebruiken voor energie en als bouwstenen voor nieuwe kankercellen. Het begon met een ontdekking in het begin van de jaren twintig dat de meeste kankers zichzelf volstoppen met glucose en het vervolgens op een ongebruikelijke manier gebruiken. Terwijl normale cellen glucose doorgaans afbreken door het met zuurstof te verbranden, halen kankercellen veel van hun energie uit fermentatie - in wezen hetzelfde proces dat micro-organismen gebruiken om yoghurt, bier en ander voedsel te maken. Vroeg-20e-eeuwse onderzoekers merkten inderdaad op dat kankercellen zich meer als gist leken te gedragen dan de cellen van een dier. Maar hoewel het kortstondig een belangrijke school voor kankeronderzoek zou worden, viel het metabolisme in de jaren zestig uit de boot toen onderzoekers hun aandacht richtten op hoe kankerverwekkende genen cellen signaleren om te delen.
Onderzoek naar het metabolisme van kanker leek dood te zijn, totdat Vander Heiden ongeveer twee decennia geleden hielp de heropleving te lanceren. Tegenwoordig is het een van de populairste gebieden van het veld, waar conferenties, tijdschriften en veelbelovende nieuwe therapieën uit voortkomen. En het heeft de manier waarop veel onderzoekers kanker en zijn oorsprong begrijpen fundamenteel veranderd.
Bescheiden revolutionair
De ondergang van het metabolisme als onderzoeksgebied aan het einde van de 20e eeuw was grotendeels een weerspiegeling van de modieuze aard van de wetenschap. Het hielp niet dat Otto Warburg, de Duitse wetenschapper die het ongebruikelijke metabolisme van kankercellen ontdekte, zo arrogant was dat een groot deel van de wetenschappelijke gemeenschap een hekel aan hem had. Dus het is waarschijnlijk een goede zaak dat Vander Heiden, een nuchter type waarvan bekend is dat hij zijn eigen rol in onderzoekspapers bagatelliseert om zijn studenten en postdocs eerste-auteur facturering te geven, zo centraal is geweest in de heropleving van het metabolisme.
Vander Heiden, 45, groeide op in Port Washington, Wisconsin, een klein stadje aan Lake Michigan dat ooit bekend stond om zijn grasmaaierfabrieken, en hij voldoet aan elk stereotype van zijn achtergrond. Hij draagt zijn Midwesten-gevoeligheden overal met zich mee, zegt zijn vrouw, Brooke Bevis, een bioloog en de operations manager voor het laboratorium van Vander Heiden aan het Koch Institute for Integrative Cancer Research van het MIT. Ik heb hem een paar jaar geleden eindelijk mijn oude Honda Civic uit 1995 laten opgeven.
Toen Vander Heiden zich in 1990 inschreef aan de Universiteit van Chicago, dacht hij al aan medicijnen. Zijn jongere broer leed als kind aan een zeldzame bloedziekte en Vander Heiden bracht een groot deel van zijn eigen jeugd door in kinderziekenhuizen. Maar hij had er weinig aan om academisch wetenschapper te worden totdat hij begon met een werk-studiebaan om apparatuur uit te wassen in een biologielaboratorium van de Universiteit van Chicago. Het werk was niet glamoureus, maar had een extraatje: de afgestudeerde studenten in het lab lieten Vander Heiden oplossingen voor hen maken en lieten hem zien hoe ze hun experimenten uitvoerden.
Na zijn afstuderen schreef hij zich in voor het MD-PhD-programma in Chicago en belandde in het laboratorium van Craig B. Thompson. Tegenwoordig is Thompson de president en CEO van het Memorial Sloan Kettering Cancer Center, maar in die tijd studeerde hij immunologie en keek hoe het lichaam enorme aantallen immuuncellen elimineerde zodra ze niet langer nodig waren.
Toen Vander Heiden in 1996 in het laboratorium van Thompson aankwam, was een deel van de verklaring al begrepen. Die cellen zouden gewoon zelfmoord plegen, een proces dat bekend staat als apoptose. Het was ook bekend dat een familie van eiwitten, Bcl-2 genaamd, een cel ervan kon weerhouden zelfmoord te plegen - en dat ze dit leken te doen door hun impact op mitochondriën, kleine organellen die bekend staan als de krachtpatsers van de cel vanwege hun rol in de energieproductie.
Vander Heiden was net lid geworden van een hypermodern immunologisch laboratorium dat geïnteresseerd was in eiwitsignalering. Toch was hem gevraagd te onderzoeken hoe Bcl-2-eiwitten de mitochondriën beïnvloeden, een overblijfsel van het oude, achterhaalde metabolismeonderzoek. Toen duidelijk werd dat niemand in het laboratorium veel wist over metabolisme, herlas Vander Heiden de relevante secties van zijn studieboek over biochemie. Hij werkte ook samen met Navdeep Chandel, een metabolisme-onderzoeker aan de Northwestern University die toen een afgestudeerde student was in een cellulair fysiologisch laboratorium van de Universiteit van Chicago.
Toen een ander laboratorium aantoonde dat eiwitten die vrijkomen uit de mitochondriën apoptose kunnen veroorzaken, kregen Vander Heiden en Chandel een belangrijke aanwijzing: de beslissing om zelfmoord te plegen kon nu rechtstreeks worden herleid tot de mitochondriën. En toch bleef de diepere vraag wat er in hen gebeurde mysterieus totdat de twee onderzoekers tot een antwoord kwamen, dankzij een reeks elegante experimenten ontworpen door Vander Heiden (die Chandel een experimentator van wereldklasse noemt) om te bestuderen hoe moleculen door de mitochondriaal membraan. Ze ontdekten dat de afgifte van de mitochondriale eiwitten een teken was van een falende krachtpatser, een bericht aan de cel dat er een brownout gaande was, dus het was tijd om af te breken. Maar brownouts waren niet onvermijdelijk; de Bcl-2-eiwitten kunnen, zoals hulpverleners die naar de plaats van een dreigende ramp worden geroepen, de metabolische functie van de mitochondriën weer tot leven wekken en voorkomen dat de zaken zover komen. Het zelfmoordsignaal zou op zijn beurt nooit worden vrijgegeven.
Daniel Schmidt, een postdoc in het laboratorium van Vander Heiden, bereidt cellen voor om te bestuderen hoe metabolisme de proliferatie van kankercellen beïnvloedt. BUCK SQUIBB
Voor Vander Heiden was dit een keerpunt. Het betekende onder meer dat metabole enzymen niet alleen energie uit voedsel leverden. Het metabolisme beheerste de meest fundamentele beslissing die een cel moet nemen: leven of sterven. Dat betekende dat het verweven moest worden met de signaalcascades die moleculair biologen bestudeerden. Zijn gevoel op dat moment, herinnert hij zich, was Oh mijn god. We begrijpen het metabolisme niet echt.
Vander Heiden had zich misschien niet voorgesteld dat hij zich zou verdiepen in onderzoeksgebieden die decennia eerder waren afgedankt, maar wat nog verrassender was, was hoe weinig onderzoek er toen werd gedaan op een gebied dat zo fundamenteel was als je kunt krijgen in termen van hoe biologie werkt, zegt hij . Ik keek om me heen en niemand bestudeerde het.
De bevinding betekende dat metabolisme de meest fundamentele beslissing was die een cel moet nemen: leven of sterven.
Thompson, die de kans zag, verlegde de focus van zijn laboratorium naar metabolisme. Vander Heiden ging ondertussen door met Thompsons bredere vraag hoe het lichaam ongewenste immuuncellen elimineert. Hij wist al dat groeifactoren, berichten die van de ene cel naar de andere werden gestuurd, cellen ervan weerhielden zelfmoord te plegen, maar hoe de signalen hun overlevingsbericht afleverden, bleef onduidelijk. Wat hij ontdekte in een reeks onderzoeken die eind jaren '90 werden uitgevoerd, volgde perfect op zijn eerdere onderzoek. Groeifactoren hielden cellen in leven door ze toestemming te geven om te eten. Zonder die toestemming kreeg een cel al snel te maken met een energiecrisis en gaven de mitochondriën hun doodsignalen af.
De afhaalmaaltijd was duidelijk: ons lichaam verwijdert ongewenste cellen door ze uit te hongeren.
Het mysterie van het metabolisme oplossen
Toen Vander Heidens MD-PhD-programma ten einde liep, was hij zich nog niet gaan concentreren op kanker, maar de mogelijke verbanden met zijn onderzoek naar celzelfmoord waren intrigerend. Kankercellen waren de andere kant van de medaille: cellen die resistent waren tegen zelfmoord, die zich niet langer bekommerden om instructies van andere cellen. Dus in 2004, na het voltooien van een residentie in oncologie aan het Brigham and Women's Hospital in Boston, wilde hij graag het metabolisme van kanker onderzoeken voor zijn postdoc-onderzoek.
Het vinden van het juiste lab was niet eenvoudig. Toen ik vooraanstaande onderzoekers vertelde dat hij wilde bestuderen hoe kankercellen glucose consumeerden, was het alsof je een hightechfabrikant benaderde en aankondigde dat je de vrachtwagens wilde bestuderen die brandstof naar de fabriek brachten. Het klonk, zegt Vander Heiden, als iets heel belachelijks.
Vander Heiden vond uiteindelijk een thuis in het Harvard-lab van Lewis Cantley, die nu het Meyer Cancer Center in Weil Cornell leidt. Zijn onderzoek in het laboratorium van Cantley zou helpen een van de centrale raadsels van het kankermetabolisme op te lossen: waarom kankercellen zo hongerig zijn naar glucose. Onderzoekers hadden ooit aangenomen dat kankercellen overgingen op fermentatie omdat ze het vermogen hadden verloren om zuurstof op de juiste manier te gebruiken en een andere manier nodig hadden om energie te produceren. Maar het onderzoek van Vander Heiden naar een gemuteerde vorm van het enzym pyruvaatkinase toonde iets anders aan. In plaats van te worden gebruikt voor energie, werd een groot deel van de glucose naar paden geleid die werden gebruikt om nieuwe moleculen te bouwen. Wat een groeiende kankersoort vooral van zijn voedsel nodig heeft, zo suggereerde het onderzoek, zijn meer reserveonderdelen - grondstoffen voor het maken van nieuw DNA, membranen en eiwitten.
Chemotherapie heroverwegen
Vander Heidens onderzoek met Cantley zou ook leiden tot zijn betrokkenheid bij Agios Pharmaceuticals, het bedrijf achter een van de meest veelbelovende nieuwe geneesmiddelen die voortkomen uit de opleving van het metabolisme. (Cantley zegt dat hij in het begin een belangrijke rol speelde bij het opbouwen van de wetenschap van het bedrijf.) Het medicijn, AG-221, behandelt acute myeloïde leukemie, een kanker van het bloed en het beenmerg. Het werkt door het product van een gemuteerde vorm van het mitochondriale enzym IDH-2 te blokkeren. Goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration in augustus, wordt het geprezen als de eerste echte vooruitgang voor de ziekte in 30 jaar.
De goedkeuring van AG-221 is niet het enige dat opwinding veroorzaakt in de kankerwereld. In tegenstelling tot bijna alle andere kankergeneesmiddelen, doodt AG-221 de kankercellen niet, maar laat ze ze eerder uit hun gestoorde toestand ontwikkelen tot niet-kankerachtige, volwassen, functionerende cellen. Dat een enkel metabool enzym zulke diepgaande effecten zou kunnen hebben op de genen die in een cel tot expressie worden gebracht, is nu een van de vele tekenen dat veranderingen in het metabolisme niet alleen een reactie zijn op de behoeften van een groeiende kanker. Vaak kunnen ze de kanker zelf veroorzaken. Het vertegenwoordigt een belangrijke verschuiving in het denken: veel kankerverwekkende genen die lang bekend stonden om hun vermogen om cellen te signaleren om te blijven delen, hebben nu aangetoond dat ze een extra rol spelen bij het signaleren van cellen om te blijven eten. Sommige onderzoekers geloven nu dat te veel eten meestal op de eerste plaats komt en de transformaties die volgen aanstuurt.
Sinds zijn aankomst aan het MIT en de opening van zijn laboratorium aan het Koch Institute in 2009 heeft Vander Heiden kankerpatiënten behandeld en is hij blijven zoeken naar betere therapieën. De afgelopen jaren heeft hij zich gericht op het verbeteren van het begrip van chemotherapie. Hoewel ze doorgaans worden beschouwd als algemene vergiften, werken de meeste geneesmiddelen voor chemotherapie omdat ze de metabolische functies verstoren. Zoveel is al lang bekend, maar minder duidelijk is waarom een bepaald medicijn voor sommige kankers werkt en niet voor andere, zelfs wanneer twee kankers dezelfde mutaties hebben.
Terwijl hij aan zijn bachelorstudenten kankerbiologie uitlegde hoe gerichte medicijnen werken, bedacht Vander Heiden voor het eerst een antwoord. Als kankerdokter wist hij dat chemotherapie vaak wordt gekozen op basis van waar in het lichaam een tumor voor het eerst ontstond, maar wat maakte aan deze locatie het verschil?
Het onderzoek van Vander Heiden bij muizen suggereert nu dat het antwoord kan liggen in welk voedsel beschikbaar is voor de kanker wanneer deze zich vormt. Melanoom en darmkanker hebben bijvoorbeeld vaak dezelfde mutaties, en toch, zoals hij uitlegt, omdat de twee kankers op heel verschillende plaatsen in het lichaam groeien, hebben ze waarschijnlijk toegang tot verschillende voedingsstoffen. Hij voegt eraan toe: Het heeft niets te maken met de genetica. Als hij gelijk blijkt te hebben, kan dat leiden tot een fundamentele verandering in hoe oncologen denken over welke medicijnen ze hun patiënten moeten geven.
Terwijl Vander Heiden zijn aandacht richt op oude chemotherapiemedicijnen en opnieuw nadenkt over waarom en hoe ze werken, kijkt hij opnieuw naar het verleden voor nieuwe inzichten over kanker. Het is misschien meer dan toeval. Zoals Bevis, zijn vrouw, zegt, is de verouderde Honda Civic niet het enige item waar hij moeite mee heeft om los te laten. De lijst gaat maar door, zegt ze. Hij heeft een hekel aan afval en zal items gebruiken lang nadat iemand anders ze zou hebben vervangen door een nieuwer, glanzender model.