Een Renaissance-vrouw voor het Nano-tijdperk

Als afgestudeerde student aan de Harvard-MIT Division of Health Sciences and Technology, ontdekte Sangeeta Bhatia een manier om levercellen buiten het lichaam in leven te houden, waarbij ze wekenlang hun functie behouden. Ze werkte met microgefabriceerde oppervlakken die vergelijkbaar zijn met die voor computerchips en rangschikte de kieskeurige cellen in patronen van strepen en stippen. Door voedingsstoffen en andere celtypen toe te voegen, kwam ze tot een architectuur die de verzameling cellen deed functioneren als kleine levers, medicijnen metaboliseren en eiwitten produceren. Haar doorbraakmodel en zijn opvolgers hebben Bhatia, nu een bio-ingenieursprofessor aan het MIT, in staat gesteld om de toxiciteit en het metabolisme van geneesmiddelen te onderzoeken, evenals een groot aantal ziekten die de lever aantasten.

Ze stopte niet alleen met te zeggen: 'Ik kan sommige cellen in een schaal laten groeien en ze functioneren beter', zegt Tejal Desai, een professor en voorzitter van de afdeling bio-engineering en therapeutische wetenschappen aan de Universiteit van Californië, San Francisco. In plaats daarvan duwde ze ons begrip helemaal van de basiswetenschap naar klinische toepassingen. Farmaceutische bedrijven over de hele wereld, merkt ze op, gebruiken een apparaat op basis van Bhatia's microlevers om de toxiciteit van potentiële medicijnen te testen en te bestuderen hoe ze worden gemetaboliseerd.

Dit verhaal maakte deel uit van ons nummer van maart 2016

• Zie de rest van het nummer
• Abonneren

Het laboratorium van Bhatia werkt ook aan projecten die gericht zijn op het gebruik van gerichte nanodeeltjes om kanker te diagnosticeren en te behandelen. Zelfs op een gebied dat bekend staat om haar interdisciplinair werk, heeft ze een ongebruikelijk talent voor het integreren van ideeën uit verschillende gebieden, waaronder sensortechnologie, chemische biologie, nanotechnologie en engineering, zegt Desai.

Bhatia werd geboren in Boston, uit immigrantenouders. Haar moeder, zegt ze, was een van de eerste vrouwelijke MBA's in India. Haar vader was ingenieur. Traditioneel in hun visie, dachten Bhatia's ouders dat de drie acceptabele banen voor hun dochter ingenieur, arts en ondernemer waren. Ze lachen nu om het feit dat ik, zoals zij het zegt, alle drie ben geworden. (In feite alleen al Bhatia's formele titels aan het MIT verleggen de grenzen van een visitekaartje: ze is directeur van het Laboratory for Multiscale Regenerative Technologies, de John J. en Dorothy Wilson Professor of Health Sciences and Technology & Electrical Engineering and Computer Science, en een lid van zowel het Institute for Medical Engineering and Science als het Koch Institute for Integrative Cancer Research.En dat wil nog maar niet zeggen van haar banden met het Broad Institute, het Howard Hughes Medical Institute, het Ludwig Center for Molecular Oncology, het Harvard Stem Cell Institute , en Brigham en Women's Hospital.)

Van linksboven naar rechts: 1. Levercellen (rood) omgeven door een 3D-rooster van bloedvatcellen (groen) modelleren de microschaalorganisatie van menselijke weefsels. 2. Papieren teststrips, die werken als een zwangerschapstest, onthullen de aanwezigheid van eiwitten die geassocieerd zijn met kanker bij muizen. 3. Deze cellen, die door Bhatia's groep zijn gegenereerd uit geherprogrammeerde huidcellen, zijn een stap op weg naar het creëren van functionele menselijke levercellen. 4. Jeff Hasty van Bhatia en UCSD heeft deze bacteriën gemanipuleerd om een ​​uitbarsting van fluorescerend eiwit af te geven. Hun doel is om ervoor te zorgen dat bacteriën medicijnen vrijgeven in een tumor. 5. Als hydrogelbolletjes kunnen worden opgesloten in arrays in een microfluïdische kamer, kunnen ze levercellen inkapselen voor gebruik in medicijnonderzoeken. 6. In 2011 kondigde het laboratorium van Bhatia de ontwikkeling aan van deze microlever die bij dieren kan worden geïmplanteerd.

Van linksboven naar rechts: 1. Levercellen (rood) omgeven door een 3D-rooster van bloedvatcellen (groen) modelleren de microschaalorganisatie van menselijke weefsels. 2. Papieren teststrips, die werken als een zwangerschapstest, onthullen de aanwezigheid van eiwitten die geassocieerd zijn met kanker bij muizen. 3. Deze cellen, die door Bhatia's groep zijn gegenereerd uit geherprogrammeerde huidcellen, zijn een stap op weg naar het creëren van functionele menselijke levercellen. 4. Jeff Hasty van Bhatia en UCSD heeft deze bacteriën gemanipuleerd om een ​​uitbarsting van fluorescerend eiwit af te geven. Hun doel is om ervoor te zorgen dat bacteriën medicijnen vrijgeven in een tumor. 5. Als hydrogelbolletjes kunnen worden opgesloten in arrays in een microfluïdische kamer, kunnen ze levercellen inkapselen voor gebruik in medicijnonderzoeken. 6. In 2011 kondigde het laboratorium van Bhatia de ontwikkeling aan van deze microlever die bij dieren kan worden geïmplanteerd.

Van linksboven naar rechts: 1. Levercellen (rood) omgeven door een 3D-rooster van bloedvatcellen (groen) modelleren de microschaalorganisatie van menselijke weefsels. 2. Papieren teststrips, die werken als een zwangerschapstest, onthullen de aanwezigheid van eiwitten die geassocieerd zijn met kanker bij muizen. 3. Deze cellen, die door Bhatia's groep zijn gegenereerd uit geherprogrammeerde huidcellen, zijn een stap op weg naar het creëren van functionele menselijke levercellen. 4. Jeff Hasty van Bhatia en UCSD heeft deze bacteriën gemanipuleerd om een ​​uitbarsting van fluorescerend eiwit af te geven. Hun doel is om ervoor te zorgen dat bacteriën medicijnen vrijgeven in een tumor. 5. Als hydrogelbolletjes kunnen worden opgesloten in arrays in een microfluïdische kamer, kunnen ze levercellen inkapselen voor gebruik in medicijnonderzoeken. 6. In 2011 kondigde het laboratorium van Bhatia de ontwikkeling aan van deze microlever die bij dieren kan worden geïmplanteerd.

Van jongs af aan was Bhatia een natuurlijke knutselaar. Ze haalde ooit het kapotte antwoordapparaat van het gezin uit elkaar, besloot dat een paar onderdelen niet op hun plaats leken en zette het weer in elkaar, zodat het weer werkte. Op de middelbare school werd ze aangetrokken door biologie, en haar vader moedigde haar aan om na te denken over biomedische technologie, toen een ontluikend vakgebied. Tijdens de universiteit, aan de Brown University, verkende Bhatia het werk aan zenuwregeneratie, enthousiast om zich te concentreren op projecten die gericht zijn op het bevorderen van de gezondheid.

In 1991, na een korte periode bij een farmaceutisch bedrijf, schreef Bhatia zich in voor een opleiding werktuigbouwkunde aan het MIT. Ze kwam rennend terug naar de middelbare school, herinnert ze zich, omdat haar baan in de farmacie te ver van de menselijke interface af stond. Uiteindelijk zou ze toetreden tot het laboratorium van Mehmet Toner, SM '85, PhD '89, een jonge biomedische ingenieur op de afdeling chirurgie van het Mass. General Hospital, wiens enthousiasme me gewoon overweldigde, zegt ze. Het doel van Toner was om een ​​apparaat te maken dat analoog is aan een dialysemachine voor patiënten met acuut leverfalen: levercellen in de machine zouden het bloed van de patiënt verwerken voordat het in het lichaam wordt teruggebracht. Bhatia's uitdaging was om een ​​manier te vinden om de cellen in een mechanische cartridge te ondersteunen.

Dit bleek moeilijk. Bhatia werkte met dierlijke cellen en probeerde de architectuur van de lever opnieuw te creëren door ze te rangschikken op een patroon van wateraantrekkende en waterafstotende oppervlakken. Na twee jaar van mislukte pogingen realiseerde ze zich echter dat ze op een dood spoor was beland. Het ging gewoon niet gebeuren, zegt ze. Op aanraden van een klasgenoot ging ze uiteindelijk samenwerken met de microfabricagefaciliteit van het MIT, die zich tot dan toe bijna uitsluitend had gericht op het maken van computerchips. Het project van Bhatia, met een chip voor een cellulair onderzoek, was een van de eerste in zijn soort aan het MIT.

Ik probeer vrij open te zijn over het hebben van een leven, het krijgen van kinderen en een dankbare carrière, dus hopelijk zullen vrouwen hiervoor willen kiezen.

Tegen die tijd was Bhatia ingeschreven in de Harvard-MIT Division of Health Sciences and Technology. (Ze stapte over, nadat ze de eerste keer was afgewezen voor het programma, herinnert ze zich met een wrange glimlach.) Als onderdeel van het HST-programma volgde ze medische lessen en werd ze verliefd op het menselijk lichaam. Ze besloot een MD te behalen, maar ze kon het niet laten om ook haar hoed in de ring te gooien voor onderzoeksmogelijkheden; en tijdens haar derde jaar van de medische school kreeg ze een aanbod van de Universiteit van Californië, San Diego, om lid te worden van de faculteit. Opmerkelijk genoeg voltooide Bhatia haar vierde jaar van de medische school in San Diego terwijl ze de verantwoordelijkheden op zich nam van een junior professor. Ik werkte overdag in het ziekenhuis, deed rotaties en zette het lab 's nachts op, zegt ze. En hoewel de tenure clock al een jaar tikte voordat ze zich volledig aan onderzoek kon wijden, werd ze in 2002 benoemd tot universitair hoofddocent aan UCSD.

Een paar jaar later was ze echter klaar om terug te keren naar de oostkust. Zij en haar man, Jagesh Shah, SM '95, PhD '99, die ze op haar eerste dag bij HST had ontmoet en die met haar naar Californië was verhuisd, hadden in 2003 een dochter gekregen. Dichter bij familie wonend in Boston en Toronto werd een prioriteit: het was een groot deel van het leven dat ik altijd al wilde, zegt ze. Dus gingen zij en Shah samen op zoek, waarbij ze samen of bij naburige instellingen solliciteerden. Na twee aanbiedingen van MIT en Harvard te hebben ontvangen, verhuisden ze in 2005 naar de omgeving van Boston.

Bhatia speelt op de rekenmachine in het kantoor van haar moeder toen ze vier was.

Ondertussen schoot Bhatia's werk op microlevers vooruit. Ze begon menselijke in plaats van dierlijke cellen te gebruiken, en in een reeks cruciale experimenten toonde ze aan dat haar systeem farmaceutische verbindingen kon markeren die een gevaar voor mensen zouden kunnen vormen. Bijvoorbeeld, een medicijn genaamd fialuridine, dat in de jaren negentig was onderzocht als een therapie voor hepatitis B, had dierproeven ondergaan zonder bezorgdheid over de veiligheid te veroorzaken. Maar in klinische onderzoeken veroorzaakte het bij vijf proefpersonen leverfalen en de dood. Bhatia toonde aan dat haar systeem fialuridine als onveilig zou hebben geïdentificeerd. In 2008 was ze medeoprichter van een bedrijf genaamd Hepregen om het leverchip-apparaat te produceren en te distribueren naar farmaceutische bedrijven. Tegenwoordig gebruiken meer dan 40 bedrijven over de hele wereld Bhatia's methode om de veiligheid van geneesmiddelen in levercellen te testen voordat ze klinische proeven doen. We kunnen drugs vangen die anders niet zo vroeg zouden worden ontdekt, zegt ze. Bhatia en collega's hebben haar modellen ook gebruikt om ziekten van de lever te bestuderen, zoals hepatitis C, hepatitis B en malaria.

Op een zonnige oktobermiddag, in een van de zes uitgestrekte kamers van haar lab, wijst Bhatia naar kleine bakken waar zij en haar team malariamuggen bewaren, besmet met bloed dat Nil Gural, een HST-afstudeerstudent in het laboratorium, verzamelde bij patiënten in Thailand. Om hun onderzoek te doen, snijden Gural en anderen de muggenkoppen af ​​en verwijderen hun speekselklieren, die vol zitten met parasieten. Vervolgens voegen ze deze parasieten toe aan een kweek van levercellen. Hun doel is om de voortgang van de infectie te volgen en in het bijzonder om te bestuderen wat er gebeurt als de parasiet in rust wordt, wat meestal na ongeveer drie weken gebeurt. Dit is hoe malaria zich in de lever verbergt, legt Bhatia uit, en het is waarschijnlijk de grootste barrière voor het uitroeien van de ziekte zodra deze zich in het lichaam heeft gevestigd. De slapende vorm van de parasiet was ook een uitdaging voor onderzoekers om te bestuderen, omdat het zo moeilijk is om levercellen buiten het lichaam in leven te houden. Sinds 2009 gebruikt de groep van Bhatia echter haar modelsysteem, waarin levercellen tot een maand kunnen overleven, om het proces te bestuderen waardoor de parasiet inactief wordt. Uiteindelijk, hoopt Bhatia, zal dit werk licht werpen op hoe de slapende ziekteverwekker precies weer wordt geactiveerd bij patiënten. Ze hoopt ook dat het onderzoekers zal helpen bij het testen van medicijnen die erop gericht zijn de parasiet volledig te overwinnen.

Elders in het laboratorium getuigt een reeks apparatuur van de breedte van het onderzoeksprogramma van Bhatia. Er is een 3D-printer voor prototyping, een anesthesieruimte voor kleine dieren en een magnetische robot die wordt gebruikt om magnetische nanodeeltjes te laten zweven. Dit is Maggie, zegt ze, terwijl ze liefdevol op de lange robotarm klopt. Naast het werken aan de lever, onderzoekt Bhatia's groep, die is gevestigd in het Koch Institute for Integrative Cancer Research, manieren om nanomaterialen naar tumoren te sturen om kanker in beeld te brengen, te diagnosticeren en uiteindelijk te behandelen. Deze mogelijkheid is al sinds het begin van haar carrière een interesse van Bhatia. In 2000 begon ze samen te werken met kankeronderzoeker Erkki Ruoslahti van de Universiteit van Californië, Santa Barbara, die peptiden had ontwikkeld die zich binden aan de markers die tumorbloedvaten produceren. Deze peptiden kunnen aan de oppervlakken van verschillende materialen worden gehecht om tumoren te huisvesten. Bhatia en Ruoslahti werkten ook nauw samen met materiaalwetenschapper Michael Sailor bij UCSD. In één project richtte de groep zich op het richten van contrastmiddelen op tumoren om de beeldvormingstechnologieën te verbeteren. Met hun technologie zouden materialen zoals nanodeeltjes van ijzeroxide, die worden gebruikt bij magnetische resonantiebeeldvorming, rechtstreeks naar de kanker gaan, waardoor een chirurg duidelijker kan zien of bijvoorbeeld een lymfeklier is geïnfiltreerd door ziekte.

Bhatia geeft een lezing over kankerdiagnostiek op TEDMED in 2015.

In de loop der jaren hebben Bhatia, Sailor en Ruoslahti een vruchtbare samenwerking voortgezet. We zijn een drieledig team geweest, zegt Sailor, en hij voegt eraan toe dat hij en Bhatia het meteen met elkaar eens waren en dat ze tijdens hun eerste ontmoeting, eind jaren negentig, een tiental mogelijke projecten hebben bedacht. In recenter werk heeft het team zich gericht op het sturen van nanomaterialen naar tumoren die metastaseren. Ze introduceerden peptiden die zouden worden gesneden door de enzymen van de tumoren en die ook fluorescentie zouden produceren. En hoewel de oorspronkelijke bedoeling was om de tumor te markeren voor MRI-scans, merkten ze al snel dat de blaas van elk dier met kanker oplichtte met fluorescentie, zegt Bhatia. Het bleek dat de manier waarop de materialen interageerden met de enzymen een kleine fluorescerende biomarker creëerde die de nieren binnenging en in de urine werd vrijgegeven. We hadden een groot 'Aha'-moment waarop we ons realiseerden dat we de MRI-machine helemaal niet nodig hebben, zegt Bhatia. In plaats daarvan zouden ze urine kunnen testen op veelbetekenende biomarkers van kanker. Als aanvullend werk speelde het team met verschillende manieren waarop deze markers in urine konden worden gedetecteerd. Ze creëerden bijvoorbeeld een op papier gebaseerde test, vergelijkbaar met de soort die wordt gebruikt voor zwangerschap, die de aanwezigheid van tumoren zou kunnen signaleren. Onlangs was Bhatia medeoprichter van een bedrijf genaamd Glympse Bio, gericht op het commercialiseren van de technologie. Uiteindelijk zou het doel zijn om instrumenten te ontwikkelen om kanker in een vroeg stadium op te sporen. Hoewel ze dergelijke instrumenten beschrijft als een droom en waarschuwt dat ze nog ver weg zijn, hoopt ze dat ze ooit orgaanspecifieke tests kunnen bevatten, analoog aan mammografie voor borstkanker of colonoscopie voor darmkanker, die kanker zouden detecteren voordat de huidige testen zou kunnen.

De meeste projecten van Bhatia over medisch gebruik van nanomaterialen hebben betrekking op het injecteren van de materialen in dieren. Maar vorig jaar vonden haar laboratorium en medewerkers bij UCSD ook een nieuwe manier om deze kankerdetectiematerialen te leveren: in bacteriën die in yoghurt kunnen worden geconsumeerd . Toen deze gemodificeerde bacteriën de lichamen van de dieren binnendrongen, dit keer via het maagdarmkanaal, nestelden ze zich opnieuw in tumoren en creëerden ze biomarkers die in de urine konden worden gedetecteerd. Deze aanpak zal waarschijnlijk het beste werken voor tumoren van het maagdarmkanaal, inclusief de dikke darm, omdat het daar is, zegt Bhatia. Het zou ook goed kunnen werken voor het opsporen van levertumoren, omdat voedingsstoffen en metabolieten dat orgaan relatief direct bereiken. In een ander project gebruikt Bhatia gemodificeerde bacteriën om kanker te behandelen in plaats van het simpelweg te diagnosticeren. Daar is het doel dat bacteriën tumoren binnendringen en moleculen afleveren die ze volledig zullen doden. We noemen dit ons programmeerbare probiotische project, zegt ze.

Bhatia, 47, heeft een indrukwekkende lijst van onderscheidingen en prijzen verzameld, waaronder de Lemelson-MIT Prize, de Packard Fellowship en de Heinz Award. Ze is ook lid van de American Academy of Arts and Sciences en de National Academy of Engineering. Maar zelfs als haar carrière snel groeit, is ze zich bewust van de uitdagingen waarmee vrouwelijke wetenschappers worden geconfronteerd en besteedt ze veel tijd aan het ondersteunen van anderen. Toen ik bij Brown begon [in het midden van de jaren tachtig], keken mijn beste vriendin en ik rond in onze eerstejaars techniekklas en zagen 50 procent mannen en 50 procent vrouwen en dachten: 'Waar is al die ophef over?' zegt ze. Ze dachten dat het slechts een kwestie van tijd was voordat vrouwen goed vertegenwoordigd zouden zijn. Maar tegen de tijd dat ze afstudeerde, was slechts 16 procent van de ingenieurs in haar klas vrouw.

Bhatia onderzoekt in haar laboratorium in 2013 een microgefabriceerde mal die werd gebruikt om microlevers voor malaria te laten werken.

Deze uitputting is wat sociale wetenschappers de lekkende pijpleiding noemen. En voor Bhatia is het al lang een passie om meisjes voor wetenschap te interesseren - en een actief rolmodel te zijn om hen aan te moedigen zich eraan te houden. Ze maakte tijd vrij om (met Shah) een aantal jaren de wetenschapsbeurs op de basisschool van hun dochters te organiseren. Als afstudeerstudent hielp ze bij het opzetten van een programma genaamd Sleutels tot empowerment van jongeren , die elk jaar middelbare scholieren naar het MIT brengt om deel te nemen aan laboratoriumwerk. Die ervaring kan hun zelfvertrouwen al vroeg vergroten, misschien vergroten ze de kans dat ze ervoor kiezen om wetenschap te studeren en krijgen ze de veerkracht om door te zetten in wetenschappelijke carrières. Ze probeert zich ook publiekelijk zichtbaar te maken, vooral voor jonge vrouwen. Mijn natuurlijke neiging is om in het lab te willen zijn en mijn werk te doen, maar ik heb het gevoel dat je geen rolmodel kunt zijn als mensen je niet kunnen zien, zegt ze. In persoptredens komt ze zowel gegrond en herkenbaar als wetenschappelijk serieus over. EEN 2009 Nieuw profiel , liet haar twee dochters bijvoorbeeld zien die wetenschappelijke experimenten met haar deden in de keuken, gingen winkelen voor speelgoed (maar geen Barbies) en lieten 's ochtends met haar en haar man in bed springen - een zeldzame blik in het persoonlijke leven van een senior wetenschapper. Ze praat over wekelijkse date-avonden met Shah. En studievriendin Theresia Gouw (nu durfkapitaliste) bevestigt dat Bhatia nauw contact houdt met haar vrienden; een jaarlijks meisjesweekend omvat meestal winkelen en spa's. Ik probeer vrij open te zijn over het hebben van een leven, het krijgen van kinderen en een lonende carrière, dus hopelijk zullen vrouwen hiervoor willen kiezen, zegt Bhatia.

Ook in haar lab bevordert ze een ondersteunende intellectuele kameraadschap. Ze is goed in het creëren van een omgeving waarin mensen elkaar echt willen helpen en willen samenwerken, zegt promovendus Gural. Bhatia is ook adviseur van de MIT Society of Women Engineers en pleit voor vrouwelijke wetenschappers, zowel aan het MIT als elders. Voor mij is het een verplichting om het bewustzijn te vergroten, zegt ze, waarbij ze onbewuste vooroordelen tegen vrouwelijke onderzoekers noemt bij het aannemen, promoten en spreken als een probleem waarvan sommige wetenschappers zich misschien nog steeds niet bewust zijn. Landelijk wordt slechts ongeveer een kwart van de technische doctoraten behaald door vrouwen, ongeveer 15 procent van de technische faculteiten met vaste aanstelling of tenure-track is vrouw en slechts een klein deel van de tech-startups heeft vrouwelijke oprichters. Mensen zeggen nog steeds dat het een kwestie van tijd is, en het wordt beter, zegt ze. Maar ik ben behoorlijk ongeduldig over de helling van de lijn.

zich verstoppen