211service.com
Een sneller scherm voor toxiciteit
Kandidaten voor geneesmiddelen die veelbelovend lijken in voorlopige laboratoriumtests mislukken vaak als ze eenmaal zijn getest op toxiciteit bij dieren - een verspilling van tijd en geld voor een farmaceutisch bedrijf. Bovendien zoeken chemische en cosmetische bedrijven steeds meer naar goedkope en efficiënte manieren om potentiële producten te testen op toxiciteitsproblemen zonder toevlucht te nemen tot dierproeven. Nu hebben onderzoekers een biochip ontworpen die verbindingen met toxiciteitsproblemen veel eerder in het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen zou kunnen screenen. Het kan ook nuttig zijn voor het snel screenen van chemicaliën en cosmetica op mogelijke toxiciteit.
Giftige tester : Menselijke levercellen zijn verspreid over de nieuwe chip, die kan worden gebruikt om snel te bepalen of verschillende chemicaliën, medicijnen en kandidaat-geneesmiddelen giftig zijn. In combinatie met een andere biochip die eerder door dezelfde onderzoekers is ontwikkeld, zou de technologie een nauwkeurig alternatief kunnen bieden voor dierproeven.
Het wordt de DataChip genoemd (voor data-analyse-toxicologie-assay-chip), het zorgt voor een zeer snelle bepaling of een verbinding waarschijnlijk giftig is, zegt Jonathan Dordick , een biochemisch ingenieur aan het Rensselaer Polytechnic Institute (RPI), in Troy, NY, en medeoprichter van Solidus Biosciences, een startup die de technologie commercialiseert. De chip bevat een miniatuurarray van meer dan duizend 3D-celculturen, elk 20 nanoliter groot, op een glazen microscoopglaasje. Elke celcultuur kan de toxiciteit van een andere chemische stof testen. Door de miniaturisatie kunnen verbindingen met een hoge doorvoersnelheid worden getest, wat belangrijk is in de vroege stadia van de ontdekking van geneesmiddelen, wanneer duizenden kandidaat-geneesmiddelen moeten worden gescreend.
Dordick en Douglas Clark , een chemisch ingenieur aan de University of California, Berkeley, en medeoprichter van Solidus Biosciences, beschrijft de DataChip in de online vroege editie van 26 december van de Proceedings van de National Academy of Sciences .
Traditionele toxiciteitstesten omvatten het gebruik van dieren of weefselmonsters, methoden die tijdrovend en duur zijn. Ook zullen Europese cosmeticabedrijven vanaf 2009 worden beperkt in dierproeven, waardoor de behoefte aan nieuwe in vitro-methoden nog belangrijker wordt.
Verschillende groepen werken aan levermodellen voor het voorspellen van geneesmiddeltoxiciteit, aangezien veel verbindingen in de lever worden gemetaboliseerd. (Zie Levermodellen gaan naar de markt.) Zelfs als de medicijnen zelf niet giftig zijn, zijn hun metabolieten dat misschien wel. In 2005 rapporteerden de RPI- en Berkeley-onderzoekers de ontwikkeling van wat de groep de MetaChip noemt, een chip die nabootst hoe verbindingen door de lever worden gemetaboliseerd. Door de twee biochips te combineren, zeggen de onderzoekers, zou het nu mogelijk kunnen zijn om de toxiciteit van chemicaliën en kandidaat-geneesmiddelen nauwkeurig te voorspellen zonder het gebruik van dieren.
In de MetaChip worden leverenzymen op individuele plekken op een glaasje geplaatst en de testverbindingen worden op die plekken geplaatst om door de enzymen te worden gemetaboliseerd. Wanneer de MetaChip en de DataChip aan elkaar worden gesandwiched, kan de DataChip de metabolieten die door de MetaChip worden geproduceerd analyseren en bepalen of ze giftig zijn. De belangrijkste innovatie is het koppelen van een toxiciteitstest aan het metabolisme - allemaal gedaan in een high-throughput-scherm, zegt Salman Khetani, een postdoc aan het MIT en medeoprichter van Hepregen, een bedrijf dat ook levermodellen ontwikkelt.
Elk type cel kan in de DataChip worden opgenomen, dus je kunt niet alleen voorspellend zijn tegen een levercel, waar de meeste technologieën nu mee te maken hebben, maar verder gaan dan de lever naar andere orgaantypen, zegt Dordick. Huidcellen kunnen bijvoorbeeld worden gebruikt om nieuwe chemicaliën en cosmetica snel te screenen op huidtoxiciteit.
De individuele celculturen op de chip zitten in klodders hydrogel op het glasplaatje, waardoor de menselijke cellen op een driedimensionale manier kunnen groeien. Dat is belangrijk bij het nabootsen van hoe een verbinding echte weefsels in het lichaam zal beïnvloeden, zegt Dordick.
Om zeker te zijn, staat de nieuwe technologie voor veel uitdagingen voordat het een nauwkeurige methode voor het screenen van geneesmiddelen wordt. Om te beginnen beoordeelt de DataChip de toxiciteit door te kijken hoe verbindingen de celgroei beïnvloeden. Maar de groei kan ook worden beïnvloed door de omgeving van de cellen, in dit geval de hydrogel, zegt Linda Griffith , directeur van het Biotechnology Process Engineering Center aan het MIT, wiens groep werkt aan levermodellen die in een later stadium in het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen zouden worden gebruikt. De onderzoekers testten de DataChip bijvoorbeeld met cellen van een borstkankercellijn, en onderzoek van andere laboratoria heeft aangetoond dat de mechanische eigenschappen van de matrix celsignalering en genexpressie aansturen, zegt Griffith.
Maar ondanks dergelijke beperkingen bij het testen van geneesmiddelen, zou de nieuwe combinatie van biochips nuttig kunnen zijn als een vroege screeningtool voor kandidaat-geneesmiddelen. Nog directer, zeggen de RPI- en Berkeley-onderzoekers, zou de combinatie een snelle en gemakkelijke manier kunnen bieden om cosmetica te screenen zonder dierproeven.