Een verandering van geest

Diana Bianchi was voorstander van tests die het syndroom van Down vroeg in de zwangerschap opsporen. Kan ze nu een manier vinden om het te behandelen? Door

• Bonnie Rocheman archiefpagina

16 december 2015

Jerome Lejeune is de Fransman die een halve eeuw geleden de chromosomale fout ontdekte die verantwoordelijk is voor het veroorzaken van het syndroom van Down. Lejeune, die in 1994 stierf, was een vroom katholiek en hij was verbijsterd toen hij besefte dat zijn ontdekking zou leiden tot prenatale tests en abortussen. Volgens hem was dit het elimineren van de patiënten in plaats van ze te behandelen. Op een dag, hij was er zeker van dat er een remedie zou worden gevonden. We zullen deze ziekte verslaan, schreef hij. Het is ondenkbaar dat we dat niet doen. Het kost veel minder intellectuele inspanning dan een man naar de maan te sturen.

Een ingelijste brief van Lejeune hangt buiten het kantoor van Diana Bianchi, die misschien wel de bekendste neonatale geneticus van Amerika is. Ze wordt gevierd vanwege de rol die ze heeft gespeeld bij het introduceren van niet-invasieve prenatale tests en het documenteren van de nauwkeurigheid en nadelen ervan (zie 10 Breakthrough Technologies 2013: Prenatal DNA Sequencing). De bloedonderzoeken die ze onderzoekt, zijn een verbeterde manier om chromosomale aandoeningen op te sporen, zoals het syndroom van Down, ook wel trisomie 21 genoemd, de meest voorkomende genetische aangeboren afwijking die een verstandelijke beperking veroorzaakt. Sinds de tests in 2011 debuteerden, zijn er volgens berekeningen van Bianchi's onderzoeksinstituut voor maternale en foetale geneeskunde in het Tufts Medical Center meer dan twee miljoen uitgevoerd.

Dit verhaal maakte deel uit van ons nummer van januari 2016

• Zie de rest van het nummer
• Abonneren

De tests zijn zeer nauwkeurig en kunnen het syndroom van Down al in het eerste trimester detecteren. Maar de medische opties bij een positieve uitslag blijven even beperkt als in de tijd van Lejeune: doorgaan met de zwangerschap en een meervoudig gehandicapt kind krijgen, of niet. Volgens een collegiaal getoetst artikel in het tijdschrift kiest zestig tot 70 procent van de vrouwen die prenatale diagnose van het syndroom van Down krijgen in de Verenigde Staten voor abortus. Prenatale diagnose .

Dat is de reden waarom Bianchi's rol in de snelle verspreiding van niet-invasieve tests haar ook het doelwit heeft gemaakt van critici, met name mensen met het syndroom van Down en hun ouders, die zeggen dat ze gelukkig zijn zoals ze zijn. Voor degenen die kritiek op Bianchi op het web of persoonlijke aanvallen op de Facebook-pagina van haar ziekenhuis hebben gepost, kan het doel van verbeterde tests alleen zijn minder mensen met het syndroom van Down.

Elke vorm van foetale geneeskunde is nog steeds erg ongebruikelijk. Slechts één medicijn, het vitamine foliumzuur, wordt regelmatig ingenomen om het verloop van de prenatale ontwikkeling te sturen.

Voor degenen die willen luisteren, heeft Bianchi echter een heel ander scenario naar voren gebracht. Ze zegt dat vroeg testen zal leiden tot de eerste behandelingen voor het syndroom van Down. Met het vermogen om het syndroom routinematig te detecteren al vanaf 10 weken zwangerschap, zegt ze, creëren de tests de kans om medicijnen te ontwikkelen die cognitieve gebreken in de baarmoeder aanpakken. Veel mensen denken dat hun kinderen met het syndroom van Down perfect zijn zoals ze zijn, zegt Bianchi. Maar er zijn ook genoeg mensen die, als ze de keuze zouden krijgen, zouden willen proberen hun kinderen te behandelen. Critici van testen kennen niet het volledige plaatje, zegt ze. Ze realiseren zich niet dat er nog een andere helft is.

Op de dag dat ik Bianchi bezocht in haar lab in Chinatown in Boston, droeg ze een zachte groenblauwe coltrui en een taupe blazer. Ze leidde me naar haar laboratorium, waar we gaasachtige elastische haarbedekkingen, lange mouwen japonnen, slofjes en handschoenen aantrokken voordat we bruine muizen bekeken, sommige met een aandoening die het syndroom van Down nabootste. Sommige van hun moeders waren behandeld met een gewoon medicijn of supplement (Bianchi zei dat het mogelijk is dat ze uiteindelijk combinaties van medicijnen zouden kunnen testen, maar voorlopig testen ze ze één voor één). Het is een poging om de groei van de neuronen van jonge muizen te verbeteren tijdens een kritieke fase van de hersenontwikkeling.

Bianchi's zoektocht naar medicijnen blijft een relatief kleine inspanning, gericht op veilige en reeds goedgekeurde medicijnen die in utero kunnen worden gebruikt. Anderen beginnen ook naar behandelingen te kijken. Een ziekenhuis in Texas bereidt een proef voor met Prozac bij zwangere vrouwen van wie de foetussen het syndroom van Down hebben, en een wetenschapper van Cornell onderzoekt suppletie met choline, een essentiële voedingsstof. Afgelopen zomer leidde Bianchi in Parijs wat ze een echt historische sessie noemt tijdens de Trisomy 21 Research Society-bijeenkomst, gewijd aan prenatale behandelingen. Alleen al het opwekken van interesse in behandeling voelt als een vrij grote prestatie, zegt ze.

Bianchi, nu 60, was een studente in 1973 toen ze Lejeune schreef om een ​​stageplaats te vragen. Ze zegt dat ze de correspondentie was vergeten tot 2012, toen ze een handgeschreven antwoord van hem ontdekte dat ze vier decennia geleden in een doos had verstopt - het antwoord dat nu buiten haar kantoor hangt. Daarin complimenteerde Lejeune haar Frans en betuigde zijn oprechte medeleven dat er geen plaats was in zijn lab. Ze zegt dat het symbolisch voelde toen ze de brief herontdekte toen ze aan een behandeling begon te werken: ik dacht: dit is een teken. Het laat zien dat ik hier al een tijdje over nadenk. Het was een teken dat dit de bedoeling was.

Een bekeerling tot Bianchi's campagne is Mark Bradford, vader van een zoon met het syndroom van Down en voorzitter van de Jerome Lejeune Foundation USA, de Amerikaanse tak van een in Parijs gevestigde groep. Hij zegt dat de mening van de stichting blijft dat niet-invasieve prenatale tests een ongelooflijke bedreiging vormen voor de gemeenschap met het syndroom van Down, maar hij is gaan geloven dat Bianchi een tegengif voor die bedreiging zal ontwikkelen en haar zoektocht naar een medicijn zal helpen financieren. Bianchi zegt dat Bradford het eerste lid van de gemeenschap van gepolariseerd Downsyndroom was die naar haar ideeën luisterde. Ik denk dat ze op een dag zal blijken een heldin te zijn geweest in de zin dat haar vooruitgang van [niet-invasieve tests] de toegangspoort tot vroege therapie zal zijn en talloze levens zal redden, zegt Bradford. Ze wordt zeer onrechtvaardig en hard bekritiseerd voor haar werk door mensen die prenatale diagnoses [in het verleden] niet in het toekomstige voordeel kunnen zien.

Zo vroeg mogelijk

De kern van een normale menselijke cel bevat 46 chromosomen. Maar bij mensen met het syndroom van Down zijn dat er 47: een fout die vóór de bevruchting in sperma of eicellen optreedt, resulteert in een toegevoegde kopie van het 21e chromosoom. Het extra chromosoom, dat meer dan 200 eiwitcoderende genen herbergt, wordt doorgegeven aan elke cel in het lichaam van een persoon. Dat resulteert in intellectuele vertragingen, hartproblemen en andere aandoeningen die de levensduur verkorten, en fysieke kenmerken zoals ogen die naar boven hellen. De alomtegenwoordige aard van de aandoening heeft het altijd moeilijk gemaakt om je voor te stellen hoe het zou kunnen worden behandeld.

En heel lang hielden wetenschappers op met zich af te vragen. Ze werkten aan betere tests om de aandoening prenataal op te sporen, maar zoals Bianchi erkent, besteedden ze vrijwel geen aandacht aan wat er feitelijk gebeurde bij zwangerschappen met het syndroom van Down. Bianchi denkt nu dat er een kans is wanneer de hersenontwikkeling van een foetus met het syndroom van Down begint af te wijken van het normale pad. Na ongeveer 15 weken zwangerschap, zegt ze, beginnen de hersenen langzamer te groeien dan normaal. In de meest ernstige gevallen kunnen de volledig ontwikkelde hersenen 75 procent zo groot worden als die van een typische pasgeborene. Misschien kan deze vertraging worden geminimaliseerd als de moeder het juiste medicijn krijgt zodra de diagnose is gesteld. Je wilt het probleem zo vroeg mogelijk aanpakken, zegt Tarik Haydar, hoofd van het Laboratory of Neural Development and Intellectual Disorders aan de Boston University en samen met Bianchi.

In 2013 haalden onderzoekers de krantenkoppen door met succes de extra kopie van chromosoom 21 in menselijke cellen van een patiënt met het syndroom van Down tot zwijgen te brengen.

Neurogenese - de aanmaak van neuronen - vindt grotendeels plaats in de baarmoeder. Tussen geboorte en puberteit rijpen neuronen en ondergaan ze een proces van myelinisatie, of isolatie, en vorming van synapsen of verbindingen. Neurogenese gaat ook door, maar in een slakkengang vergeleken met de snelle productie in de baarmoeder, waar in het begin van de zwangerschap gemiddeld 300 miljoen neuronen per dag worden aangemaakt. Er is nog steeds iets dat je kunt doen na de geboorte, maar als je echt hoopt neurogenese te redden, moet je het prenataal doen, zegt Renata Bartesaghi, een professor in de afdeling Biomedische en Neuromotorische Wetenschappen aan de Universiteit van Bologna.

Bianchi heeft deze mogelijkheid foetale gepersonaliseerde geneeskunde genoemd. Elke vorm van foetale geneeskunde is echter nog steeds erg ongebruikelijk. Er zijn een paar complexe foetale operaties om geboorteafwijkingen te herstellen, maar slechts één medicijn, het vitamine foliumzuur, wordt regelmatig gebruikt om het verloop van de prenatale ontwikkeling te sturen. Als vrouwen het supplement vanaf de conceptie tot de eerste weken van de zwangerschap in hun lichaam hebben, worden hun baby's beschermd tegen neurale buisdefecten, waaronder spina bifida, een misvorming van het ruggenmerg. Foliumzuur wijst op het belang van timing. Als het op het juiste moment wordt ingenomen, voorkomt het een ernstige ontwikkelingsfout. Maar geen enkele hoeveelheid foliumzuur zal helpen nadat de ontwikkeling zijn beloop heeft gehad.

Bianchi begon in 2011 met het testen van medicijnen voor het syndroom van Down op muizen, met de theorie dat het mogelijk zou zijn om de hersenen van baby's te veranderen met zoiets eenvoudigs als foliumzuur. Haar manier van denken was veranderd toen ze hoorde van pogingen om het fragiele X-syndroom te behandelen, een andere oorzaak van intellectuele stoornissen, en toen er nieuwe hulpmiddelen beschikbaar kwamen om de ontwikkeling te onderzoeken, waaronder de niet-invasieve tests, die dat jaar werden gelanceerd. Ik realiseerde me dat onderzoek naar neurocognitie snel aan het veranderen was, zegt ze.

Boven: Een onderzoeksassistent bij Tufts doet een genetische test bij muizen met een aandoening die lijkt op het syndroom van Down.

Bodem: Apparatuur helpt bij het zoeken naar medicijnen die de aandoening in de baarmoeder kunnen behandelen.

De fysieke verschillen bij het syndroom van Down zijn te zien op een echo: meer vochtophoping achter in de nek, of een afwezig neusbeen. Maar een van Bianchi's eerste stappen was om te proberen een moleculaire signatuur van de aandoening te vinden door vruchtwater van zwangere vrouwen te verzamelen, om het transcriptoom van foetale cellen te meten - een uitlezing van welke genen aan of uit staan. Ze vond ongeveer 300 genen die zich anders gedroegen bij het syndroom van Down, en de meeste lagen niet op chromosoom 21. Dat onderstreepte de complexiteit van de ziekte, maar het leverde ook op wat Bianchi zegt dat haar belangrijkste bevinding is. De genpatronen bij foetussen met het syndroom van Down suggereerden hoge niveaus van oxidatieve stress, een indicatie dat cellen werden beschadigd. We hebben allemaal oxidatieve stress, zegt Bianchi, maar onze systemen zorgen ervoor. Zit er meer in een foetus met het syndroom van Down, of kunnen ze het gewoon niet aan? Bianchi's hypothese is dat de abnormale biochemische omgeving stamcellen uitschakelt die anders nieuwe neuronen zouden maken.

Bianchi is op zoek naar medicijnen die oxidatieve stress kunnen verminderen en mogelijk neurogenese kunnen redden, althans gedeeltelijk. Het is het soort prospectie in een vroeg stadium dat een farmaceutisch bedrijf zou kunnen doen, als er al een prenatale therapie voor het syndroom van Down zou volgen. Haar zoektocht was zeer conservatief, beperkt tot medicijnen die al voor andere doeleinden worden verkocht en een goede veiligheidsgeschiedenis hebben. Haar team heeft kandidaat-geneesmiddelen gevonden met behulp van een database die wordt bijgehouden in een ander onderzoekscentrum in Boston, het Broad Institute, dat gegevens bevat over hoe 1.300 verschillende verbindingen het transcriptoom van menselijke cellen die in het laboratorium zijn gekweekt, beïnvloeden. Die database heeft lijsten verwijderd van verbindingen waarvan de effecten op genactiviteit in wezen het omgekeerde zijn van wat wordt gezien bij het syndroom van Down en dit zou kunnen tegengaan.

Van die 1.300 medicijnen en chemicaliën verkleinde Bianchi's groep de lijst tot 10. In haar laboratorium worden de verbindingen in voedsel gemengd en aan muizen gevoerd, inclusief zwangere vrouwtjes die pups dragen, van wie ongeveer de helft een aandoening heeft die het syndroom van Down nabootst.

Voor mensen die twijfelen over het opvoeden van een kind met het syndroom van Down, kan de belofte van een medicijn dat het denken verbetert, de weegschaal doen doorslaan in het voordeel van het voortzetten van de zwangerschap.

Bianchi en postdoctoraal onderzoeker Faycal Guedj demonstreerden voor mij hoe ze zeven dagen oude muizen testen, sommige gezond en andere met de knaagdierversie van het syndroom van Down (de onderzoekers verbergen voor zichzelf welke welke zijn). Met een gehandschoende hand vangt Guedj een bruinachtige muis die ongewoon klein lijkt, slechts 53 millimeter.

In één test heeft de muis 17 seconden nodig om van rug naar buik te draaien en worstelt om zijn rechtervoet onder zijn lichaam uit te krijgen. In een andere test verzamelt het slechts voldoende kracht om drie seconden aan een metalen draad te hangen. Bianchi vermoedt dat het een muis met het syndroom van Down is. Een tweede muis houdt het bijna acht seconden vol en draait behendig in vier seconden om. Kijk hoe snel het was, verbaast ze zich.

Guedj, die uit Algerije komt, was zes toen zijn zus, Imene, werd geboren met het syndroom van Down. Ze kan niet lezen en haar toespraak is beperkt tot een paar woorden die ze met vertrouwen gebruikt (ik wil dat chocolade een bekende zin is). Guedj vraagt ​​zich af hoe het leven van Imene er anders uit zou hebben gezien als ze de mogelijkheid had gehad om in utero te worden behandeld. Je ziet je neefjes en nichtjes opgroeien en zij blijft op een bepaald niveau hangen, zegt hij. We hebben de kans gemist om haar vroeg te behandelen.

Radicale maatregelen

Van de 10 verbindingen die Guedj en Bianchi hebben geïdentificeerd, lijken er twee bijzonder veelbelovend. Een daarvan is apigenine, dat in planten wordt aangetroffen, maar Bianchi zal de andere nog niet publiekelijk identificeren. Elk heeft therapeutische, maar niet baanbrekende effecten aangetoond. Hoe succesvol de medicijnen ook zijn, Bianchi verwacht niet dat ze het fysieke uiterlijk van mensen met het syndroom van Down zullen veranderen; het is ook niet waarschijnlijk dat ze de incidentie van hartafwijkingen verminderen, die voorkomen bij ongeveer de helft van de baby's met de aandoening. Van wat ik tot nu toe heb gezien, is er geen wondermiddel waar je het medicijn neemt en iedereen is genezen, zegt ze.

Onderzoeker Faycal Guedj is postdoc in het lab van Bianchi.

Sommige onderzoekers overwegen echter meer ingrijpende maatregelen. Jeanne Lawrence, een professor in de afdeling Cel- en Ontwikkelingsbiologie aan de Universiteit van Massachusetts, haalde in 2013 de krantenkoppen toen ze erin slaagde de extra kopie van chromosoom 21 in menselijke cellen van een patiënt met het syndroom van Down tot zwijgen te brengen. Ze deed dit door met behulp van genbewerking een gen te splitsen voor een RNA-coating die het extra chromosoom met een moleculair blok schilderde, zodat geen van de 250 genen eiwitten produceerde.

Voor Lawrence is dit een eerste stap in de richting van een chromosoomtherapie die gebruik zou maken van genetische manipulatie in de baarmoeder. Meerdere paden zijn verstoord en één medicijn is niet genoeg om ze te repareren, zegt ze. Als je de 250 genen tot zwijgen kunt brengen, heb je geen medicijn nodig.

Foetale genmanipulatie blijft waarschijnlijk ver weg. Maar de eerste prenatale tests van medicijnen bij mensen zullen waarschijnlijk binnenkort beginnen. Een groep artsen aan de University of Texas Southwestern in Dallas staat op het punt een kleine studie te starten om fluoxetine, de generieke vorm van Prozac, te geven aan vrouwen die ervoor hebben gekozen om hun zwangerschap met het syndroom van Down voort te zetten, en vervolgens voor de eerste keer aan de kinderen twee jaar van hun leven. Het idee komt voort uit het werk van Bartesaghi, de onderzoeker in Bologna, die opmerkelijke resultaten heeft gemeld door fluoxetine toe te dienen aan een andere muizenstam met een aandoening die het syndroom van Down nabootst. Het antidepressivum verhoogt de beschikbaarheid van serotonine, een neurotransmitter die belangrijk is bij de ontwikkeling van neuronen. In 2014 in het tijdschrift Brein , meldde Barteaghi dat de getroffen muizen een normaal aantal neuronen hadden na de geboorte en 45 dagen later. De muizen kregen een geheugentest. Ze gedroegen zich hetzelfde als normale muizen, zegt ze. Ze waren perfect.

Bianchi zegt dat de Italiaanse muisgegevens indrukwekkend zijn, maar ze maakt zich zorgen over het geven van grote doses Prozac - de proef vereist maar liefst 80 milligram per dag - aan vrouwen die geen psychiatrische stoornis hebben. Veiligheidsoverwegingen zullen altijd een obstakel zijn voor foetale behandeling. We zouden ons vreselijk voelen als we zouden bedenken wat in theorie de perfecte behandeling is en dan in een klinische proef schade toebrengt aan moeder en baby, zegt ze.

Ook kunnen studies op muizen niet betrouwbaar voorspellen wat er met de hersenen van een persoon zal gebeuren. Melissa Parisi, hoofd van de afdeling Intellectual and Developmental Disabilities van het National Institute of Child Health and Human Development, vindt het werk van Barteaghi en Bianchi veelbelovend, maar denkt dat een behandeling nog ver weg kan zijn. We hebben duizend keer ALS bij muizen genezen, maar we hebben nog steeds geen behandeling bij mensen, zegt Parisi. Mensen zijn veel ingewikkelder.

Help mijn kind

Toen ik Bianchi vroeg of het haar echte doel is om het aantal abortussen voor foetussen met het syndroom van Down te verlagen, sloeg ze de vraag van de hand. Ons doel is om hopelijk de neurocognitie te verbeteren en daarmee aanstaande stellen een boodschap van hoop te geven, zegt ze. Wat mensen met die informatie doen, is hun zaak.

Maar als Bianchi of anderen slagen met een medicamenteuze behandeling, zou de optie nieuwe en gecompliceerde keuzes opleveren voor aanstaande ouders en voor hun artsen. Degenen die vandaag de dag geneigd zouden zijn om een ​​abortus te ondergaan, zouden het kunnen heroverwegen. Andere ouders kunnen zich afvragen wat het betekent om te proberen de cognitie te veranderen.

Wanneer je voor het eerst ontdekt dat je een baby krijgt met het syndroom van Down, is je gevoelsreactie: 'Dit is een probleem - hoe kunnen we het oplossen?', zegt Amy Julia Becker, die een dochter heeft, Penny, met de aandoening. Becker, die in Connecticut woont en vaak over het syndroom van Down schrijft, zegt dat haar houding is veranderd: Penny is bijna 10. Ik zie het niet langer als een probleem dat moet worden opgelost. Ze zou het gemakkelijker vinden om een ​​behandeling te ondersteunen voor de hartproblemen die veel mensen met het syndroom van Down treffen, maar de cognitie? Ik ben daar nogal neutraal in, zegt ze. Er is een gevoel dat cognitie meer verweven is dan hartafwijkingen met wie je bent.

Een zwangere muis bij het Mother Infant Research Institute in het Tufts Medical Center.

Maar veel ouders zouden bereid zijn om voor een veelbelovend medicijn te springen. Ik was erg bang dat ik niet alles deed wat ik kon doen, zegt Liz O'Hara, een basisschoollerares uit Connecticut, over haar zwangerschap met haar zoon Michael, die in juli werd geboren en prenataal werd gediagnosticeerd met het syndroom van Down . Ze nam megavitaminen en cholinesupplementen, probeerde acupunctuur en verminderde gluten en zuivel. Ze besloot Prozac niet te nemen uit angst voor bijwerkingen, maar ze zou een behandeling hebben toegejuicht die goed was bestudeerd en veilig was verklaard. Een deel van mij zou er alles aan doen om … Ik wil niet zeggen dat ik mijn kind moet repareren, maar mijn kind kan helpen, zegt ze.

Tot nu toe zijn foetale therapieën gereserveerd voor kritieke gevallen, bijvoorbeeld een hartoperatie om het leven van een baby te redden. Haydar zegt dat hij en Bianchi hebben gesproken over de grote sociale hindernissen van het proberen in te grijpen om een ​​andere reden dan om te voorkomen dat het kind doodgaat. Het is duidelijk een uitdaging om over foetale therapie te praten, zegt hij. Je wilt niet spelen met een zich ontwikkelende foetus, die mogelijk de rest van hun leven van invloed is op die persoon en zijn gezin, tenzij je het moet doen om het leven van de baby te redden.

Haydar zegt dat hij en Bianchi zich voorstellen hoe ze ouders zouden adviseren. Bijvoorbeeld: een vrouw wordt in de spreekkamer van een dokter geïnformeerd dat haar foetus het syndroom van Down heeft, met de bijbehorende kans op verstandelijke handicaps en hartafwijkingen. Dan zou de dokter zeggen: er is een nieuwe doorbraak, een pil die de kans op een verstandelijke beperking met 50 of 80 procent vermindert, zegt Haydar. Dat is het beste scenario. Maar elke keer dat je een gesprek aangaat over prenataal iets, zijn die gesprekken gevoelig, omdat er een breed scala aan gevoelens is die mensen hebben. Diana en ik praten hier veel over.

Bianchi zegt dat ze regelmatig e-mails ontvangt met vragen over prenatale behandeling. Voor mensen die twijfelen over het opvoeden van een kind met het syndroom van Down, kan de belofte van een medicijn dat het denken verbetert, de weegschaal doen doorslaan in het voordeel van het voortzetten van de zwangerschap. Ik hoop dat het het gesprek zal veranderen, zegt ze. Het geeft de boodschap weer dat we uw kind niet opgeven, dat uw kind mogelijkheden heeft om beter te worden.

Bonnie Rochman is een gezondheids- en wetenschapsschrijver in Seattle die werkt aan een boek over hoe genetica de ervaring van de kindertijd hervormt.

zich verstoppen