Gene-veranderende behandelingen zijn het beste medicijn tot nu toe tegen de ziekte van Huntington

Afbeeldingen van cases met dank aan A.Prof Frank Gaillard, Dr Mostafa Mahmoud El Feky | Radiopaedia.org

Vijftien jaar lang keek Michelle Dardengo hulpeloos toe hoe haar vader zijn geheugen verloor en steeds depressiever werd. Omdat ook zijn lichaam het begaf, kon hij niet meer voor zichzelf zorgen. Hij stierf in 2003 op 68-jarige leeftijd. De ziekte van Huntington had hem beroofd van een langer leven.

Maar voor Dardengo, die in Vancouver, Canada woont, zat de pijn niet alleen in het verlies van hem. Ze wist dat er een kans van 50-50 was dat ze de genetische mutatie had geërfd die verantwoordelijk was voor zijn dood.

Ze begon de waarschuwingssignalen bij zichzelf op te merken in 2015, toen ze 52 was. Op haar werk, waarbij software debuggen was, had ze moeite om het bij te houden. Elke dag haar honden uitlatend, zag ze haar evenwicht beginnen te wankelen. Toen ze naar een dokter ging over de symptomen, kende ze de grimmige diagnose al.

Maar als ze het onder ogen ziet, heeft Dardengo een sprankje hoop. Ze heeft deelgenomen aan een studie waarin een experimenteel medicijn wordt getest dat bedoeld is om de verwoestingen van de ziekte af te wenden.

Huntington is een genetische aandoening die ervoor zorgt dat zenuwcellen in de hersenen geleidelijk afbreken, wat leidt tot onomkeerbare hersenbeschadiging. Er is geen remedie - alleen medicijnen om de bijwerkingen, zoals depressie en onwillekeurige bewegingen, te helpen beheersen. Uiteindelijk verliezen mensen hun vermogen om te denken, lopen en spreken.

Het medicijn dat Dardengo probeert, gemaakt door Ionis Pharmaceuticals, is een van de weinige nieuwe therapieën in ontwikkeling die tot doel hebben de genetische wortel van de ziekte te veranderen en zo de schade te vertragen of ongedaan te maken. Wetenschappers kennen de oorzaak van de ZvH al 25 jaar: een fout in een bepaald gen. Maar omdat medicijnen zo lang nodig hebben om zich te ontwikkelen, beginnen genetische behandelingen nu pas uit het laboratorium te druppelen om de eerste patiënten te behandelen.

Een lange weg

Michelle Dardengo in 2016. Met dank aan Michelle Dardengo

Onderzoekers ontdekten het gen van Huntington, HTT , in 1993 door families te bestuderen die door de ziekte zijn getroffen. Alle mensen dragen dit gen, maar mensen met de ZvH hebben een gemuteerde versie die herhaalde segmenten bevat – extra letters van het DNA die er niet zouden moeten zijn, zoals een genetisch stotteren.

Uiteindelijk realiseerden wetenschappers zich dat deze herhalingen ervoor zorgen dat het gen abnormale versies maakt van een eiwit dat huntingtine wordt genoemd. In zijn normale vorm is dit eiwit nodig voor de ontwikkeling van de hersenen, maar afwijkende klonteren samen in de zenuwcellen van de hersenen als spaghettibollen en veroorzaken na verloop van tijd schade.

Het bleek moeilijk om de ziekte te behandelen met conventionele medicijnen met kleine moleculen, waarvan gemakkelijk tabletten of capsules kunnen worden gemaakt. Nu werken wetenschappers aan behandelingen die, in plaats van zich te richten op het huntingtine-eiwit, proberen te voorkomen dat het überhaupt wordt geproduceerd. Deze nieuwe therapieën zijn bedoeld om de ziekte een halt toe te roepen, in plaats van alleen symptomen te behandelen zoals traditionele medicijnen.

Het experimentele medicijn van Ionis maakt gebruik van een techniek die bekend staat als gen-uitschakeling, of antisense, waarbij strengen van chemisch gemodificeerd DNA worden gebruikt om het genetische kopieermechanisme in wezen op te ruimen voordat het schadelijke huntingtine-eiwitten kan produceren uit de HTT gen.

In een kleine klinische studie, waarvan de eerste resultaten in december werden gerapporteerd, verlaagde het medicijn de niveaus van huntingtine bij 46 mensen met vroege ZvH, waardoor het de eerste ooit was om dit te doen. De reacties die we zien zijn zo goed als we maar konden hopen, zegt Blair Leavitt van de University of British Columbia, die de proef in Canada leidde. De Zwitserse drugsgigant Roche is een samenwerking aangegaan met Ionis om de ontwikkeling van het medicijn voort te zetten.

Verwant verhaal

Verwant verhaal De bewerkingstool richt zich normaal gesproken op DNA, maar wetenschappers richten het op een ander molecuul.

Dardengo was de eerste patiënt in die proef die de injecties kreeg, die ongeveer 40 minuten duren en waarbij een grote naald in de wervelkolom moet worden gestoken, zodat de hersenvocht het medicijn naar de hersenen kan dragen. Ze weet nog steeds niet of ze het medicijn of een placebo heeft gekregen, en in feite zijn haar symptomen nog niet verbeterd. Maar, zegt ze, de kans om een ​​placebo te worden maakte me niet uit. Soms heb ik het gevoel dat ik de loterij heb gewonnen.

De volgende fase van de proef zal langer duren en honderden patiënten in heel Noord-Amerika inschrijven. Dardengo zal een van hen zijn.

Frank Bennett, hoofd onderzoek bij Ionis, zegt dat als het medicijn werkt, het doel zal zijn om patiënten zo vroeg mogelijk te behandelen, misschien zelfs voordat ze symptomen beginnen te vertonen. We hopen dat we mensen kunnen stabiliseren, en er is een mogelijkheid dat sommige van hun symptomen daadwerkelijk kunnen worden omgekeerd en dat ze beter kunnen worden, zegt hij.

Voor gezinnen zoals die van Dardengo kan dat levensveranderend zijn. In de VS hebben ongeveer 30.000 mensen de ziekte van Huntington en meer dan 200.000 mensen hebben de genetische mutatie geërfd van een ouder. Een persoon heeft slechts één kopie van het defecte gen nodig om de aandoening te ontwikkelen. Dat betekent dat een kind van een ouder met de ZvH 50 procent kans heeft om het te krijgen.

Zoals veel ouders met de ZvH, is Dardengo altijd bang geweest dat haar kinderen (ze heeft er twee, allebei in de twintig) en haar toekomstige kleinkinderen de ziekte zullen krijgen. Naast haar vader had haar grootvader de ziekte van Huntington, en vier van zijn broers en zussen ook. Nu maakt ze zich echter niet zoveel zorgen over de toekomst. Ze is optimistisch dat het Ionis-medicijn zal werken.

Het grootste verschil dat een succes in het proces zou maken, is een gevoel van hoop voor families, zegt Leavitt. Er is nooit iets geweest dat enig effect heeft gehad op deze ziekte.

andere benaderingen

Er zijn verschillende andere op genen gebaseerde aanvallen op de ZvH in de maak. Wave Life Sciences test twee genuitschakelingstherapieën in klinische onderzoeken. Sangamo Therapeutics, Spark Therapeutics en UniQure ontwikkelen gentherapieën die een gemanipuleerd virus gebruiken om genetisch materiaal naar hersencellen te transporteren om de productie van het abnormale huntingtine te stoppen.

Om deze therapieën te kunnen leveren, zou een hersenoperatie nodig zijn, maar onderzoekers denken dat het een eenmalige ingreep zou zijn, net als bij andere gentherapieën. Steven Zelenkofske, Chief Medical Officer bij UniQure, zegt dat het bedrijf van plan is om tegen het einde van dit jaar of begin 2019 een klinische proef te starten.

Sommige onderzoekers onderzoeken nog nieuwere technieken, zoals het inbrengen van de genbewerkingstool CRISPR in menselijke cellen, die het vervolgens kunnen gebruiken als een wapen tegen het gemuteerde gen.

Zelfs als deze benaderingen werken, kan het een jaar of langer duren voordat patiënten de effecten beginnen te zien. En aangezien de ZvH na verloop van tijd erger wordt, zal het nog langer duren om te weten of die effecten blijvend zijn.

Toch zijn families en onderzoekers enthousiast over de nieuwe golf van behandelingen, zegt George Yohrling, senior directeur wetenschappelijke zaken bij de Huntington's Disease Society of America. Het callcenter van de organisatie en website voor het verbinden van Huntingtonpatiënten met klinische onderzoeken, zag in december een verviervoudiging van het aantal oproepen en verkeer nadat Ionis de eerste resultaten bekendmaakte. Er is een opwinding in de gemeenschap die ik nog nooit eerder heb meegemaakt, zegt Yohrling.

Die opwinding kan nog steeds botsen op een aantal harde realiteiten. Hersenziekten zijn notoir moeilijk te behandelen. In de afgelopen twee decennia hebben medicijnmakers lanceerde 99 klinische proeven onderzoeken 41 verschillende verbindingen voor de ZvH, maar er zijn slechts twee medicijnen goedgekeurd - en die zijn alleen om symptomen te beheersen.

Dardengo weet dat ze misschien geen baat heeft bij het medicijn, maar dat heeft haar optimisme niet verminderd. Zelfs als dit me niet helpt, is het een kans om andere mensen met deze ziekte te helpen, zegt ze.

zich verstoppen