211service.com
Geneesmiddelontdekking met computationele chemie
De meeste farmaceutische bedrijven gebruiken software om chemische interacties te modelleren, in de hoop het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen te versnellen. Maar het is meestal een klein onderdeel van een complexe reeks benaderingen. Nimbus-ontdekking , een startup gevestigd in Cambridge, Massachusetts, gebruikt computationele chemie om het hele proces aan te sturen.
Ongelukkig water: Chemische modelleringssoftware genaamd WaterMap kan voorspellen hoe watermoleculen, hier weergegeven in rood en groen, kunnen beïnvloeden hoe sterk kandidaat-geneesmiddelen zich binden aan hun beoogde doelwit.
Het bedrijf is voortgekomen uit een samenwerking met Schrödinger, een maker van computersoftware voor het ontdekken van geneesmiddelen, en een durfkapitaalbedrijf Atlas Venture . Nimbus zal de software, rekenkracht en modelleringsexperts van Schrödinger gebruiken om medicijnen te ontwikkelen voor ziektegerelateerde eiwitten die van oudsher moeilijk te targeten waren.
Indien succesvol, zou deze computergestuurde benadering de ontwikkeling van geneesmiddelen sneller en goedkoper kunnen maken door een groot deel van het proces van vallen en opstaan virtueel te maken. Nimbus heeft onlangs $ 24 miljoen aan durfkapitaal opgehaald. Bill Gates was een van de investeerders.
De software van Schrödinger, die door veel farmaceutische bedrijven wordt gebruikt, modelleert de verschillende chemische krachten die een kandidaat-medicijnmolecuul ertoe aanzetten om zich aan een specifieke plek op het doeleiwit te binden. Dat stelt medicijnontwikkelaars in staat om te voorspellen hoe goed verschillende kandidaat-moleculen binden aan interessante doelen. Hoewel deze benadering al ongeveer twee decennia in gebruik is, moet het het proces van het ontdekken van geneesmiddelen nog echt transformeren.
Nimbus-onderzoekers denken dat een deel van de reden is dat de meeste gereedschappen er niet in slagen om de thermodynamica van de aanwezige watermoleculen in de bindingsplaats van het eiwit op te nemen. De behoefte aan verbeterde watermodellen is een algemeen erkende maar zelden aangepakte beperking van de huidige methoden, zegt Christopher Snow, een postdoctoraal onderzoeker bij Caltech die niet bij het bedrijf betrokken is. Het is moeilijk om de energie van watermoleculen te modelleren.
WaterMap, een nieuwe tool van Schrödinger die voorspelt hoe water de bindingsreactie zal beïnvloeden, zou die barrière kunnen overwinnen. We denken dat we onze technologie kunnen gebruiken om de manier waarop geneesmiddelen worden ontwikkeld te transformeren, zegt Ramy Farid, president van Schrödinger en medeoprichter van Nimbus. Onderzoekers hebben WaterMap gebruikt om het succes of falen van sommige moleculen te verklaren en om nieuwe kandidaatmoleculen te ontwikkelen. Het leidde in een aantal gevallen tot een snelle ontwikkeling van kandidaat-geneesmiddelen die van hogere kwaliteit waren dan wat anders mogelijk leek, zegt Farid.
De startup bracht het eerste jaar door met het gebruik van de software om een lijst van 1.200 potentiële medicijndoelen, chemische bindingsplaatsen op verschillende ziektegebonden eiwitten, te verkleinen tot een lijst van 20 die het meest geschikt leken voor de technologie. (Dat hing af van een aantal factoren, waaronder kennis van de driedimensionale structuur van het eiwit, de wenselijkheid ervan als doelwit voor ziekten en het aantal watermoleculen dat zich op de bindingsplaats bevindt.) Het bedrijf zal zich richten op de betrokken doelwitten bij ontstekingen, oncologie, stofwisselingsziekten en antibiotica.
Het meest geavanceerde doelwit tot nu toe heet IRAK4, een kinase-enzym dat een rol speelt bij ontstekingen en een agressieve vorm van non-Hodgkin-lymfoom veroorzaakt. Onderzoekers voerden een virtueel medicijnscherm uit, op zoek naar moleculen die zouden binden aan IRAK4, en testten die virtuele moleculen vervolgens door ze te synthetiseren en echte chemische reacties uit te voeren. We hebben snel een zeer selectief molecuul met medicijnachtige eigenschappen kunnen vinden, zegt Rosana Kapeller, Chief Scientific Officer van Nimbus. Het duurde slechts negen maanden om van virtuele screening naar testen in diermodellen van ziekten te gaan.
We hebben krachtige voorbeelden gezien van hoe kleine veranderingen aan het molecuul kunnen resulteren in diepgaande veranderingen in binding, zegt Bruce Booth, een van de medeoprichters van Nimbus. Door één ongelukkig molecuul, een hoogenergetisch watermolecuul in de bindingsplaats, te verdringen, kunnen we de binding honderdvoudig verbeteren, zegt hij.
Hoewel WaterMap beschikbaar is voor farmaceutische bedrijven, zegt Farid, heeft de nieuwheid van de technologie, en het feit dat er veel rekenkracht voor nodig is, het moeilijk gemaakt om het effectief te implementeren. Een deel van de reden voor de oprichting van Nimbus, zegt hij, was om te laten zien hoe krachtig de tool kan zijn.
Maar het valt nog te bezien in hoeverre de WaterMap-tool de ontdekking van geneesmiddelen zal versnellen of hoe breed toepasbaar deze zal zijn. Het kan voor sommige doelen erg nuttig blijken te zijn, maar voor andere niet.