Geneesmiddelproeven en fouten

In maart, Harper's magazine, gewoonlijk stijlvol, bohemien en betrouwbaar goed geschreven en gerapporteerd, werd aap. Het eerbiedwaardige tijdschrift publiceerde een verslag van klinische proeven met geneesmiddelen dat onheilspellender (en fantastischer) was dan het verslag van John le Carré in zijn roman uit 2000 De constante tuinman , waar farmaceutische bedrijven en regeringen moorddadig samenspannen om de waarheid over een experimenteel medicijn te verbergen.

De Harper's verhaal, Out of Control, door Celia Farber, is een buitengewoon, oververhit document. Farber is een polemist, berucht voor het naar voren brengen van de Duesberg-hypothese: het argument, voorgesteld door University of California, Berkeley, viroloog Peter Duesberg, dat HIV geen aids veroorzaakt. In plaats daarvan, zoals Farber schrijft in: Harper's Het zou heel goed kunnen dat hiv een ongevaarlijk passagiersvirus is dat een klein percentage van de bevolking besmet en voornamelijk van moeder op kind wordt verspreid. Net als Duesberg gelooft Farber dat in de Verenigde Staten en Europa aids-patiënten zichzelf hebben vergiftigd: veel gevallen van aids zijn het gevolg van zwaar drugsgebruik, zowel recreatief (poppers, cocaïne, methamfetamines, enz.) als medisch (AZT, enz. ). In Afrika, zo stelt ze, is aids een soort vertrouwensspel dat wordt gespeeld door farmaceutische bedrijven en nationale regeringen: ze geeft kritiekloos de stelling van Duesberg weer dat aids in Afrika het best kan worden opgevat als een overkoepelende term voor een aantal oude ziekten, voorheen bekend onder andere namen , dat ... geen hoge tarieven van internationale hulp afdwingen. Duesberg (en we nemen aan, Farber) is bijgevolg van mening dat: allemaal anti-hiv-medicijnen zijn giftige schijnvertoningen die worden gepromoot door zelfzuchtige onderzoekers, leidinggevenden en activisten: als de giftige aids-therapieën zouden worden stopgezet, zouden volgens [Duesberg] duizenden levens vrijwel van de ene op de andere dag kunnen worden gered.

Dit verhaal maakte deel uit van ons nummer van mei 2006

• Zie de rest van het probleem
• Abonneren

Natuurlijk ondersteunt het epidemiologische bewijs de Duesberg-hypothese niet. De meeste virologen en bijna alle aids-onderzoekers accepteren dat hiv aids veroorzaakt. Farbers eigen opvattingen over hiv- en aidsmedicijnen lijken politiek, gebaseerd op een idiosyncratische reeks antipathieën: van aids-activisten, van grote bedrijven, van farmaceutische en recreatieve medicijnen, en van iets dat het wetenschappelijk-medische complex wordt genoemd.

Farbers aanval op wat zij de hiv-theorie van aids noemt, is niet nieuw: sinds eind jaren tachtig schrijft ze goedkeurend over Duesberg. Nieuw in Out of Control is haar kritiek op een hiv-medicijnproef, HIVNET 012 genaamd, die eind jaren negentig plaatsvond in Kampala, Oeganda. Alleen maar hoe geneesmiddelenonderzoeken in de arme wereld moeten worden beheerd, is een reële en zeer actuele kwestie. Dezelfde maand dat Harper's ontketende Farber, Bedrade tijdschrift publiceerde A Nation of Guinea Pigs, een verhaal van Jennifer Kahn over de uitbesteding van geneesmiddelenonderzoeken naar India. Afbeeldingen van corrupt of dubieus medisch onderzoek zijn plotseling een mediagenre geworden, een genre dat gebaseerd is op wantrouwen onder de bevolking van de motieven en methoden van farmaceutische bedrijven (een psychologie die wetenschapsschrijver Jon Cohen pharmanoia heeft genoemd).

HIVNET 012, gefinancierd door de National Institutes of Health, ontdekte dat een kort, goedkoop regime van een medicijn genaamd nevirapine – een injectie voor een moeder aan het begin van de bevalling en een voor haar baby kort na de geboorte – het aantal moeders drastisch kon verminderen -overdracht van het virus op kinderen. Maar sindsdien zijn problemen met HIVNET 012 aan het licht gekomen: uit audits en beoordelingen is gebleken dat het bijhouden van de gegevens slordig was en dat er te weinig bijwerkingen werden gerapporteerd door onderzoeksonderzoekers. Farber is van mening dat deze mislukkingen wijzen op een samenzwering om drugs te promoten die giftig zijn.

Om HIVNET 012 verder in diskrediet te brengen en haar argument te ondersteunen dat anti-hiv-medicijnen dodelijk zijn, vertelt Farber ook het verhaal van Joyce Ann Hafford, een hiv-positieve, zwangere moeder in Tennessee, die in 2003 meedeed aan een ander medicijnonderzoek genaamd PACTG 1022, bedoeld om anti-hiv-medicijnen testen op zwangere vrouwen. Tijdens het gebruik van nevirapine in combinatie met andere geneesmiddelen, en gedurende een langere tijd dan de HIVNET 012-proefpersonen, ontwikkelde Hafford vreselijke symptomen, waaronder huiduitslag, misselijkheid, pijn en ademhalingsproblemen. Ze stierf kort na de bevalling, waarschijnlijk door medicijnvergiftiging. Farber beweert dat de proef onethisch was, dat nevirapine onaanvaardbaar gevaarlijk en nutteloos is, en dat Hafford nooit aids heeft gehad, of zelfs maar iets op de diagnostische schaal van aids. Ze suggereert dat Hafford waarschijnlijk niet eens hiv-positief was.

De klinische proef waaraan Joyce Ann Hafford zich inschreef deed vinden dat nevirapine meer dan verwachte toxiciteit heeft bij gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen in een bepaald regime. Deze resultaten werden gerapporteerd en gepubliceerd en leidden tot een herziening van de richtlijnen van de Federal Drug Administration voor het gebruik van het medicijn. De dood van Hafford, waarbij nevirapine vrijwel zeker een bijdragende oorzaak was, was een tragedie. Hieruit volgt echter niet dat de risico's van nevirapine altijd opwegen tegen de voordelen, of dat het medicijn nooit een goede behandeling is. HIV is een potentieel dodelijk virus en sommige behandelingen die het in toom kunnen houden, hebben gevaarlijke bijwerkingen (zoals ook geldt voor sommige behandelingen tegen kanker, zoals chemotherapie). Ook moet worden opgemerkt dat de bewering van Farber dat Hafford geen aids had of niet hiv-positief was, niet wordt gestaafd.

Farbers behandeling van HIVNET 012 is even arrogant. Ze schrijft: Hoewel HIVNET was ontworpen als een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbelblinde, Fase III-studie van 1.500 moeder/kind-paren, werd het uiteindelijk een niet-placebo, noch dubbel- of zelfs enkelblinde Fase II-studie van 626 moeder/kind-paren. Ze suggereert dat deze degradatie in normen plaatsvond omdat de Oegandezen werden gecorrumpeerd door de lucratieve belofte van aids-geneesmiddelenonderzoek en is verontwaardigd dat de resultaten van het onderzoek enthousiast werden ontvangen. Ze concludeert: Met de resultaten van de studie die nu gepubliceerd zijn in de lancet , Boehringer [een Duits farmaceutisch bedrijf]... drong aan op goedkeuring door de FDA om nevira-pine in licentie te geven voor gebruik bij het voorkomen van de overdracht van HIV tijdens de zwangerschap.

Daarom leidde HIVNET impliciet tot de dood van Joyce Ann Hafford.

De meeste van deze beweringen zijn onjuist of misleidend. HIVNET 012 was , in feite een gerandomiseerde, enkelblinde fase III-studie - dat wil zeggen een studie die voornamelijk is ontworpen om de werkzaamheid van een nieuw medicijn (in dit geval nevirapine) te bestuderen, waarbij patiënten willekeurig het nieuwe medicijn of de standaardbehandeling krijgen voor een ziekte (hier, AZT). Het was niet dubbelblind, omdat de procedures voor het toedienen van geneesmiddelen in de twee onderzoeksarmen verschillend waren; maar hoewel fase III-onderzoeken idealiter dubbelblind zijn, vereist de FDA dat niet absoluut. Evenzo zijn placebo's, hoewel wenselijk, niet strikt noodzakelijk om wetenschappelijk geldige onderzoeksresultaten op te leveren. In het geval van HIVNET 012 verzetten ziekenhuisartsen zich tegen het geven van placebo's aan patiënten, waardoor AZT op hun plaats kon blijven voor controledoeleinden: ze wilden behandelingen bieden aan zieke mensen.

Maar HIVNET 012 was zeker gebrekkig; NIH erkent dat zelf ook. Daarom vroeg het bureau in 2004 een evaluatie van de onderzoeksresultaten aan het Institute of Medicine (IOM), een onafhankelijke, quasi-academische instantie die overheidsinstanties en onderzoekers adviseert. De IOM concludeerde dat de conclusies van HIVNET 012 geldig waren. Hij was het ermee eens dat de dossiers van de onderzoekers rommelig waren (deels omdat het ziekenhuis in Kampala tijdens het onderzoek onder water kwam te staan) en dat sommige bijwerkingen niet waren gemeld (zowel bij patiënten die nevirapine gebruikten als bij degenen die AZT gebruikten). Maar de IOM stelde vast dat de gegevens over het aantal hiv-infecties en overleving wel degelijk het voordeel van het nevira-pine-regime voor de pasgeborenen aantoonden.

De tekortkomingen van HIVNET 012 zijn in ieder geval niet relevant. Ten minste vijf andere onderzoeken hebben nu de veiligheid en voordelen van het medicijn bevestigd. Inderdaad, zoals een groep gerenommeerde aids-experts, waaronder Robert Gallo, de mede-ontdekker van het hiv-virus, onlangs schreef in reactie op het artikel van Farber: Er is geen enkele levensbedreigende gebeurtenis met betrekking tot kortdurende nevirapine geregistreerd bij moeder of kind in tienduizenden van dergelijke toepassingen over de hele wereld. Uiteindelijk worden de beweringen van Farber vertekend door haar aannames. Voor iemand die gelooft dat hiv goedaardig is, wat zou een... goed anti-hiv-medicijn of proef?

Jennifer Kahn's Bedrade verhaal stelt andere en minder gemakkelijk te beantwoorden vragen over klinische proeven in de arme wereld. Haar relaas van medicijnproeven in India geeft toe aan zijn eigen soort excessen: ze beweert dat India, het briljante centrum van uitbestede arbeid, zichzelf positioneerde in een nieuwe lucratieve rol: proefkonijn voor de wereld. Maar het stuk van Kahn stemt echt tot nadenken. Het beschrijft een stille arts genaamd S.P. Kalantri die werkt in Sevagram, een stad in het midden van India, om te vragen of klinische proeven in de arme wereld onvermijdelijk moreel in het gedrang komen.

Kalantri legt uit dat hij en zijn ziekenhuis een groeiend aantal verzoeken ontvangen van farmaceutische bedrijven die op zoek zijn naar testlocaties voor medicijnen in hun ontwikkelingspijplijnen. Aan de ene kant merkt hij op dat verarmde patiënten die zich inschrijven voor deze onderzoeken een meevaller in de gezondheidszorg kunnen krijgen, inclusief regelmatige lichamelijke onderzoeken en toegang tot medicijnen die hen kunnen helpen. Maar het probleem, zegt Kalantri, is dat patiënten vaak vrij passief zijn en de neiging hebben om de aanbevelingen van hun arts niet in twijfel te trekken, waardoor het moeilijker wordt om ongedwongen, geïnformeerde toestemming te garanderen. En helaas hebben de medicijnen die in India worden getest vaak weinig relevantie voor de meest dringende medische problemen van hun ontvangers. Zo maakt het ziekenhuis van -Kalantri momenteel deel uit van een proef om te bepalen of een medicijn genaamd Aggrenox kan helpen om een ​​tweede beroerte te voorkomen. Veel andere mogelijke therapieën zouden ongetwijfeld nuttiger zijn voor de mensen van Sevagram. En zelfs degenen die behulpzaam zijn, kunnen voor hen te duur blijken te zijn.

In A Nation of Guinea Pigs maakt Kahn zich zorgen dat betalingen aan ziekenhuizen en artsen, die bedoeld zijn om de kosten van het uitvoeren van en toezicht houden op een proces te dekken, soms als steekpenningen dienen en ongepaste menselijke experimenten aanmoedigen. Ze vraagt ​​zich af of processen in afgelegen gebieden goed worden gecontroleerd, hetzij door de Indiase overheid of door buitenlandse instellingen. (Inderdaad, farmaceutische proeven die geen overheidsfinanciering ontvangen, staan ​​onder toezicht van commerciële institutionele beoordelingscommissies, die worden betaald door de bedrijven die ze zouden moeten controleren - een duidelijk belangenconflict.) Kahn toont geen specifiek wangedrag of schandaal aan. Maar ze legt duidelijk de perverse prikkels uit die... macht onethisch gedrag aanmoedigen.

Er zijn echter zeer sterke medische, wetenschappelijke en economische argumenten voor het uitvoeren van klinische proeven in de arme wereld. De geteste medicijnen kunnen bedoeld zijn voor de populatie die ze test; de proeven kunnen baat hebben bij genetische diversiteit; of de proeven, meestal het duurste deel van het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen, kunnen goedkoper zijn. Aangezien klinische proeven zullen worden uitgevoerd in de arme wereld, wat zou een beter systeem zijn?

De ethische vereisten voor menselijk onderzoek zijn vastgelegd in internationale overeenkomsten, zoals de Helsinki-verklaring van 1964. Ze bevatten verschillende regels van gezond verstand: artsen zouden bijvoorbeeld de gezondheid en het welzijn van proefpersonen boven andere overwegingen moeten beschouwen; eventuele nadelige effecten die optreden tijdens een studie moeten nauwgezet worden gecontroleerd, gerapporteerd en behandeld; onderzoekers moeten potentiële risico's en voordelen volledig communiceren; en proefpersonen mogen niet worden gedwongen om deel te nemen. Het belangrijkste is dat de proefpersonen persoonlijk voordeel moeten halen uit de resultaten van het onderzoek (d.w.z. ze mogen niet om louter economische redenen worden aangezet tot deelname aan een proef).

Maar er ontstaan ​​duidelijke moeilijkheden bij het interpreteren van deze principes en het toepassen ervan in verarmde omgevingen. Een veelvoorkomend dilemma is: wat is precies buitensporige aansporing? Als onderzoekers het vervoer en de lunch van hun proefpersonen betalen, of ze vergoeden voor het missen van een werkdag, is dat dan smeergeld? Wat als ze rechtstreekse betalingen aanbieden?

Geïnformeerde toestemming is met name ongrijpbaar op plaatsen waar patiënten niet goed zijn opgeleid en waar de autoriteit van artsen groot is. Overeenkomsten voor geïnformeerde toestemming zijn lange, bureaucratische documenten. Een recente verbetering is om documenten aan te vullen met visuele hulpmiddelen en patiënten te verplichten een korte quiz te beantwoorden om er zeker van te zijn dat ze de aard en voorwaarden van de transactie echt hebben begrepen. Het is belangrijk dat patiënten begrijpen dat ze de studie kunnen verlaten wanneer ze maar willen en dat ze noch gestraft zullen worden, noch hun eerstelijnsgezondheidszorg zullen verliezen.

Een van de meest irritante vragen is: Wie moet toezicht houden op de mensen die toezicht houden op klinische proeven? Bij NIH, waar HIVNET 012 een lange schaduw heeft geworpen, is er een groeiende belangstelling voor het ondersteunen van het werk van lokale ethische commissies. Maar lokale groepen hebben vaak niet de training en middelen om veel te doen. Een studie, die verschijnt in het maart-april nummer van IRB: ethiek en menselijk onderzoek , suggereert dat veel Afrikaanse groepen vatbaar zijn voor beïnvloeding en beperkte expertise hebben.

Een verscheidenheid aan veelbelovende initiatieven, gesponsord door internationale instanties zoals de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), kunnen deze groepen helpen sterker te worden. De WHO financiert projecten die ethiek onderwijzen en infrastructuur bieden. Dit klinkt logisch: Amerikaanse en Europese particuliere en openbare instellingen kunnen niet het toezicht bieden dat nodig is voor ethische klinische proeven in de arme wereld, vooral wanneer Amerikaanse en Europese farmaceutische bedrijven erbij betrokken zijn.

Samen lezen, de stukken Farber en Kahn, schijnbaar zo verschillend, storen. Hoewel Farbers kwaadaardige visie op klinische proeven duidelijk losgeslagen is, herinnert het ons er wel aan dat klinische proeven niet zonder risico's zijn voor hun proefpersonen. Kahn dramatiseert een ander ongemakkelijk feit: dat economische ongelijkheid tussen onderzoekers en proefpersonen in menselijk onderzoek mogelijkheden creëert voor misbruik en dwang - mogelijkheden waarvan we niet echt weten hoe we ermee om moeten gaan. Als ze in combinatie worden beschouwd, rechtvaardigen deze realiteiten misschien geen farmacokinetiek, maar ze verklaren het wel.

Uit de hand
Door Celia Farber
Harper's , maart 2006

een natie van
Cavia's
Door Jennifer Kahn
Bedrade , maart 2006

Amanda Schaffer schrijft voor Slate over wetenschap en geneeskunde.

zich verstoppen