Generieke Biotech

Sinds hun oprichting in de jaren tachtig zijn biotechgeneesmiddelen op basis van natuurlijke eiwitten het verschil tussen leven en dood gaan betekenen voor miljoenen patiënten, bij de behandeling van diabetes, kanker, multiple sclerose, hartaanvallen en tal van genetische ziekten. Ze verhogen de kwaliteit van leven van nog eens miljoenen mensen, mensen met aandoeningen als reumatoïde artritis en de ziekte van Parkinson. Maar zulke medicijnen met grote moleculen hebben ook grote prijskaartjes. Interferon bèta, gebruikt om multiple sclerose te behandelen, kost $ 10.000 tot $ 14.000 per jaar. Kankerbehandelingen zoals Herceptin kunnen $ 20.000 tot $ 30.000 kosten. En de prijzen van medicijnen voor sommige zeldzame ziekten kunnen jaarlijks oplopen tot $ 200.000. Mensen hebben deze medicijnen nodig om te overleven, zegt Abbey Meyers, oprichter en voorzitter van de Nationale Organisatie voor Zeldzame Aandoeningen. Als ze het niet kunnen betalen, zijn ze dood.

Octrooien op de eerste biotech-medicijnen liepen drie jaar geleden af ​​( zien Sommige potentiële biogenerics ), maar de goedkopere generieke versies die meestal verschijnen zodra een medicijn de octrooibescherming verliest, moeten nog op de Amerikaanse markt komen. Als je de argumenten van baanbrekende biotechbedrijven zoals Genentech en Amgen gelooft, is het probleem de complexiteit van op eiwitten gebaseerde medicijnen - of biologische geneesmiddelen - die hun duplicatie buitengewoon moeilijk maakt. Zonder exacte duplicatie lopen producenten van generieke geneesmiddelen het risico medicijnen te introduceren die mogelijk niet werken of zelfs patiënten kunnen schaden. Alles kan worden reverse-engineered en gekopieerd, vertelde Robert Garnick, senior vice-president van Genentech voor regelgeving, kwaliteit en naleving, in september aan een panel van de Amerikaanse Food and Drug Administration. Sommige dingen zijn echter veel veiliger [te kopiëren] dan andere.

Dit verhaal maakte deel uit van ons nummer van december 2004

• Zie de rest van het nummer
• Abonneren

Maar feit is dat verschillende bedrijven al generieke versies van eiwitgeneesmiddelen verkopen in bijvoorbeeld China en Latijns-Amerika. De Europese Unie is waarschijnlijk de volgende. Dergelijke biogenerics bestaan ​​niet in de Verenigde Staten, voornamelijk omdat er geen mechanisme is voor hun goedkeuring en verkoop. De FDA heeft herhaaldelijk beloofde richtlijnen uitgesteld over wat voor soort testen biogenerics zullen moeten ondergaan om goedkeuring te verkrijgen; zelfs als het richtlijnen levert, heeft het misschien niet de wettelijke bevoegdheid om generieke versies van veel biotech-geneesmiddelen goed te keuren. En de biotech-industrie is natuurlijk al begonnen met lobbyen tegen biogenerics.

Maar hun tijd kan desalniettemin rijp zijn. Naarmate de kosten voor biologische geneesmiddelen stijgen en het aantal verlopen patenten toeneemt, dringen patiëntengroepen, betalers in de gezondheidszorg en fabrikanten van generieke geneesmiddelen aan op verandering. Er zijn maar weinig patiënten die zich biologische geneesmiddelen kunnen veroorloven, en zelfs als verzekeraars hun kosten dekken, vormen de medicijnen een ondraaglijke en groeiende last voor de gezondheidszorg. Medicare besteedt bijvoorbeeld naar schatting $ 1 miljard per jaar aan erytropoëtine, een eiwit dat wordt gebruikt voor de behandeling van bloedarmoede bij kanker- en nierfalenpatiënten. Kaiser Permanente, de grootste HMO in de Verenigde Staten, zag zijn uitgaven voor biologische geneesmiddelen tussen 1998 en 2003 meer dan verdrievoudigen en verwacht dat dat cijfer tegen het einde van 2005 opnieuw zal verdubbelen.

Deze situatie, waarin de enige hoop van sommige patiënten een ruïneus gepatenteerd medicijn is, was ook kenmerkend voor traditionele medicijnen met kleine moleculen tot de komst van conventionele generieke geneesmiddelen - en het hielp de farmaceutische industrie een reputatie van hebzucht op te bouwen. De biotech-industrie is over het algemeen gespaard gebleven van het negatieve publieke imago dat de farmaceutische bedrijven hebben gekregen, zegt MIT-econoom Ernst Berndt. Het hele probleem van generieke toegang plaatst ze in een zeer ongemakkelijke positie waardoor ze eruitzien als grote farmaceutische bedrijven.

Een groeiend aantal traditionele producenten van generieke geneesmiddelen en startende biotechbedrijven hopen precies dat beeld van biotechpioniers te schetsen. Met nieuwe technologieën, zeggen ze, kunnen ze bewijzen dat hun veel goedkopere kopieën van medicijnen identiek zijn aan de originelen - en net zo veilig en effectief. Wetgevers en regelgevers letten op. In juni hield de rechterlijke commissie van de Amerikaanse Senaat hoorzittingen over de kwestie, en de FDA begon in september met een reeks workshops die waren ontworpen om de risico's die inherent zijn aan biogenerics en de beschikbare technologieën om deze te verminderen, te beoordelen. Hoewel de problemen ingewikkeld zijn, geloven steeds meer experts dat Amerikaanse patiënten uiteindelijk toegang zullen hebben tot biogenerics.

Sommige potentiële biogenerics
drugs	Conditie Behandeld	Vervaldatum van het Amerikaanse octrooi
Insuline	suikerziekte	2001
Menselijk groeihormoon	Kleine gestalte en spierverlies geassocieerd met aids	2003
Interferon bèta-1a	Multiple sclerose	2003
Erytropoëtine	Bloedarmoede geassocieerd met nierdialyse of kankerbehandeling	2004
Alteplase	Hartaanval, beroerte, bloedstolsels in de longen en andere aandoeningen waarbij bloedstolsels betrokken zijn	2005
filgrastim	Laag aantal witte bloedcellen en risico op infectie geassocieerd met kankerbehandeling	2006

Het eiwitprobleem

Aanstaande producenten van biogenerics hebben te maken met twee grote obstakels op de Amerikaanse markt. De grootste van de twee is het ontbreken van een regelgevend kader voor generieke eiwitgeneesmiddelen. Maar dit probleem hangt samen met het andere: hoe te bewijzen dat een generiek biologisch middel chemisch en therapeutisch equivalent is aan het origineel. Voor conventionele geneesmiddelen zoals aspirine, of zelfs geavanceerde medicijnen zoals Lipitor of Viagra, is het proces eenvoudig. Deze medicijnen bestaan ​​uit relatief eenvoudige, kleine moleculen die makers van generieke geneesmiddelen direct in het laboratorium kunnen synthetiseren en vervolgens chemisch kunnen analyseren om er zeker van te zijn dat ze puur en identiek zijn aan de merknaamversies. De FDA keurt generieke geneesmiddelen goed op basis van dit bewijs, plus kleine klinische onderzoeken die doorgaans ongeveer 30 patiënten omvatten, om aan te tonen dat het lichaam de kopieën op dezelfde manier metaboliseert als de originelen. Aangezien generieke bedrijven geen grote en dure klinische onderzoeken hoeven uit te voeren (of te betalen voor de oorspronkelijke R&D), kunnen ze de medicijnen goedkoop verkopen en toch winst maken.

Eiwitgeneesmiddelen daarentegen zijn enorme, gecompliceerde moleculen. Chemici kunnen ze niet goedkoop, of in sommige gevallen helemaal niet, produceren, dus biotechbedrijven genetisch manipuleren bacteriën en andere cellen om dit te doen. De afhankelijkheid van levende cellen geeft het proces een black-box-kwaliteit; kleine veranderingen in bijvoorbeeld temperatuur of zuiveringsomstandigheden kunnen onbedoelde resultaten hebben, die de werking van een medicijn beïnvloeden of zelfs ernstige bijwerkingen veroorzaken. Volgens Walter Moore, vice-president overheidszaken bij Genentech, het bedrijf dat voor het eerst recombinante insuline produceerde, worden onze producten niet bepaald door hun chemische samenstelling, maar door het proces waarmee ze worden gemaakt. Tot op zekere hoogte lijkt de FDA het daarmee eens te zijn; het agentschap keurt niet alleen het eindproduct voor biotechgeneesmiddelen goed, maar ook het productieproces, dat vaak onderworpen is aan afzonderlijke patenten of als handelsgeheim wordt gehouden.

Niets van dit alles sluit echter het kopiëren van eiwitgeneesmiddelen uit. In de Verenigde Staten worden meerdere gepatenteerde versies van erytropoëtine, insuline, menselijk groeihormoon en interferon-bèta verkocht. Maar elke versie verschilt enigszins van de andere en heeft het volledige scala aan klinische tests doorlopen die vereist zijn voor een nieuw medicijn - een kwalificatie waaraan sommige biotech-innovators beweren dat elk eiwitmedicijn, uniek of kopie, zou moeten voldoen. Deze handelsvereniging zou zich ongemakkelijk voelen bij een proces dat geen klinische proeven omvat, zegt Sara Radcliffe, algemeen directeur voor wetenschap en regelgeving voor de Biotechnology Industry Organization. Een dergelijke eis zou de generieke concurrentie in feite belemmeren.

Opkomende technologieën kunnen echter de precisie van de karakterisering van eiwitten verbeteren, helpen om biotechproducten te scheiden van de processen die worden gebruikt om ze te maken - en misschien de hoeveelheid klinische tests die nodig is, verminderen. Generieke bedrijven zoals het Israëlische Teva en GeneMedix in Engeland gebruiken bijvoorbeeld steeds betere analytische technieken en rekenmethoden om de driedimensionale structuren van eiwitten nauwkeurig te karakteriseren. Die structuren - de producten van buitengewoon gecompliceerde reeksen kronkels en vouwen terwijl de eiwitten in de cel worden vervaardigd - hebben een diepgaande invloed op de werkzaamheid, potentie en bijwerkingen van de moleculen.

Startups zoals Momenta Pharmaceuticals in de Verenigde Staten en het in het VK gevestigde Procognia hebben technologieën ontwikkeld om een ​​andere bron van wispelturigheid van eiwitten onder de loep te nemen: de suikermoleculen die er vaak aan worden gehecht tijdens hun productie. De enzymen in zoogdier- en menselijke cellen die deze suikers aan eiwitten toevoegen, volgen regels die lijken te variëren met de groeiomstandigheden van de cellen, dus het uitzoeken van het aantal en de soorten suikers die aan een bepaald eiwit zijn gehecht, is bijzonder uitdagend gebleken. Momenta heeft gepatenteerde enzymen, traditionele analytische technieken en unieke computationele algoritmen gecombineerd om dergelijke suikers nauwkeurig in kaart te brengen. Procognia gebruikt suikerdetecterende arrays, analoog aan genchips die gensequenties of activiteit analyseren, om hetzelfde te doen. Vanuit technisch oogpunt geloof ik dat het mogelijk is om een ​​eiwit volledig te karakteriseren, zegt Alan Crane, CEO van Momenta. Als je kunt aantonen dat het allemaal hetzelfde is, wat zijn dan de argumenten om een ​​generiek product niet toe te staan?

Biogeneric Bureaucratie

Afgezien van technische argumenten, beweren velen dat de FDA niet eens de bevoegdheid heeft om de meeste biogenerics goed te keuren. Toen de Amerikaanse wetten op generieke geneesmiddelen in de jaren tachtig werden aangenomen, stonden de gloednieuwe, complexe biotech-geneesmiddelen niet ter discussie. Op het moment dat ze aan het debatteren waren, kwam het niet bij iemand op dat technologie zo ver zou gaan dat het mogelijk zou zijn om generieke biologische geneesmiddelen te maken, zegt Janice Reichert, senior research fellow bij het Tufts Center for the Study of Drug Development. Als gevolg hiervan is de bestaande wetgeving voor generieke geneesmiddelen alleen van toepassing op geneesmiddelen met kleine moleculen, niet op biologische geneesmiddelen.

Tijdens een poging in 2003 om de toegang van patiënten tot medicijnen te verbeteren, kondigde de FDA plannen aan om richtlijnen uit te vaardigen die een goedkeuringsproces voor generieke eiwitgeneesmiddelen zouden beginnen te definiëren, maar ze zijn tot nu toe twee keer uitgesteld - misschien vanwege de onzekerheid van het agentschap over zijn juridische positie . Zelfs die richtlijnen, zo hebben regelgevers aangegeven, zouden slechts van toepassing zijn op een paar biologische geneesmiddelen: relatief eenvoudige, goed gedefinieerde eiwitten zoals menselijk groeihormoon en insuline. (In feite heeft Sandoz, de generieke tak van het Zwitserse geneesmiddelenbedrijf Novartis, al een aanvraag ingediend voor een generieke versie van menselijk groeihormoon in de overtuiging dat de FDA de bevoegdheid heeft om het goed te keuren.) De gemakkelijkste oplossing zou een uitbreiding zijn van bestaande generieke wetten voor alle op eiwitten gebaseerde medicijnen, en senatoren Orrin Hatch en Patrick Leahy lijken klaar om die actie te ondernemen. Het paar sponsorde in juni hoorzittingen over biogenetica binnen de Senaatscommissie voor justitie, en Leahy's stafleden zeggen dat hij hoopt in 2005 wetgeving in te voeren die het kader voor generieke geneesmiddelen met kleine moleculen zou toepassen op biologische geneesmiddelen.

Biotechbedrijven zullen onvermijdelijk tegen dergelijke wetgeving strijden, net zoals traditionele medicijnfabrikanten zich verzetten tegen de komst van generieke geneesmiddelen met kleine moleculen. Veel van de huidige argumenten lopen parallel met die van twee decennia geleden. Bedrijven beweren bijvoorbeeld dat copycat-eiwitten zo sterk in de inkomsten zullen snijden dat het dure onderzoek dat nodig is om nieuwe levensreddende medicijnen te ontwikkelen, zal vertragen of zelfs stoppen. Het innovatietempo van geneesmiddelen met kleine moleculen onderging echter niet zo'n vertraging. Generieken hebben farmaceutische bedrijven inderdaad gedwongen om verbeteringen te ontwikkelen, zoals formuleringen met een vertraagde afgifte of langer werkende formuleringen, in een poging om marktaandeel te behouden.

In de tussentijd is de FDA begonnen met een reeks openbare workshops die zijn ontworpen om de beschikbare technologie te beoordelen en feedback te krijgen van belanghebbenden. De eerste sessie, die in september werd gehouden en bedoeld was om regelgevers te helpen bij het beoordelen van wetenschappelijke argumenten, werd een sterk gepolariseerd heen en weer tussen biotechpioniers en makers van biogenerics. Het bureau heeft tot dusver gezwegen over de vorm die eventuele regels zouden kunnen aannemen en heeft een tweede workshop gepland voor begin 2005.

Maar zelfs als biogenetica in de Verenigde Staten verschijnen, zien patiënten en verzekeraars misschien niet dezelfde kostenbesparingen als traditionele generieke geneesmiddelen. De prijzen zullen misschien niet zo veel dalen, zegt Momenta's Crane, omdat de drempels in de eerste plaats hoger zijn. De lagere prijzen van generieke geneesmiddelen – doorgaans 50 tot 66 procent van die van de originelen – vloeien voort uit hun verkorte goedkeuringsproces en uit het feit dat veel staten generieke vervanging bij apotheken verplicht stellen, zodat fabrikanten dure marketing kunnen afschaffen. Biogenerics zullen vrijwel zeker te maken krijgen met strengere testvereisten voorafgaand aan goedkeuring dan generieke geneesmiddelen met kleine moleculen, tenminste totdat de FDA het vertrouwen krijgt dat copycat-eiwitten goed genoeg kunnen worden geanalyseerd om te bewijzen dat ze identiek zijn aan de originelen. En de meeste biologische geneesmiddelen worden in ziekenhuizen toegediend in plaats van in apotheken; aangezien generieke geneesmiddelenbedrijven een zware strijd kunnen aangaan om artsen te overtuigen van de veiligheid en werkzaamheid van hun medicijnen, betekent dit meer uitgaven voor marketing.

Toch, zegt Carole Ben-Maimon, president van de ontwikkelaar van biogenerics Duramed Research, blijkt uit een back-of-the-envelope berekening dat biogenerics - met name zelf-toegediende medicijnen zoals insuline en menselijk groeihormoon - op de lange termijn de helft kunnen bereiken. -off teken. John Langstaff, CEO van het Canadese biogenericsbedrijf Cangene, is eveneens van mening dat een prijsdaling van 40 procent voor sommige medicijnen mogelijk is. Anderen zien dalingen van 10 tot 20 procent als realistischer. Hoewel niet ideaal, zou zelfs een korting van 10 procent aanzienlijk zijn voor medicijnen die duizenden dollars per jaar kosten.

Biogenerics zullen vrijwel zeker hun Amerikaanse debuut maken binnen de komende vijf jaar: de kosten zullen het dwingen, de technologie zal het mogelijk maken en de politiek zal het vertragen. In de meest optimistische visie van de biogenere toekomst zullen diabetici in staat zijn hun toestand onder controle te krijgen voor de prijs van een dagelijkse latte, en zullen kankerpatiënten in staat zijn hun ziekte te bestrijden zonder hun families failliet te laten gaan. Lagere kosten kunnen er ook voor zorgen dat verzekeraars, waaronder federale en staatsinstanties, meer bereid zijn om biologische geneesmiddelen te dekken, waardoor hun beschikbaarheid verder wordt uitgebreid. Naarmate het aantal onschatbare eiwitgeneesmiddelen toeneemt, zullen biogenerics niet alleen nuttig maar ook essentieel worden - en een nieuw soort biotechrevolutie aandrijven.

zich verstoppen