211service.com
Genetische fontein van de jeugd
Door een gen uit te schakelen dat betrokken is bij een belangrijke biochemische signaalroute, hebben wetenschappers een manier ontdekt om de bekende anti-verouderingsvoordelen van caloriebeperking na te bootsen, waardoor muizen langer en gezonder kunnen leven. Deze bevinding, vandaag online gepubliceerd in Wetenschap , biedt een veelbelovend medicijndoelwit voor de bestrijding van de vele gezondheidsproblemen die gepaard gaan met veroudering.
Verouderingsmachines: Muizen die een functionele versie van het eiwit S6-kinase 1 missen, een belangrijke regulator van de reactie van het lichaam op de beschikbaarheid van voedingsstoffen, leven langer en gezonder dan hun normale tegenhangers. De muis links mist het eiwit.
Dit onderzoek wijst de weg naar mogelijke farmacologische benaderingen voor de behandeling van verouderingsgerelateerde ziekten bij mensen, zegt senior auteur Dominic Withers , hoogleraar diabetes en endocrinologie aan het University College London.
Het definieert dit echt als een pad dat veroudering beïnvloedt, van gist tot zoogdieren, wat volgens mij behoorlijk opvallend is, zegt Matt Kaeberlein , hoogleraar pathologie aan de Universiteit van Washington en co-auteur van een commentaar bij de nieuwe studie.
Het is al lang bekend dat caloriebeperking de levensduur verlengt en de incidentie van leeftijdsgerelateerde ziekten in een grote verscheidenheid aan organismen vermindert, van gist en rondwormen tot knaagdieren en primaten. Hoe een qua voedingswaarde compleet maar radicaal beperkt dieet deze voordelen bereikt, is onduidelijk gebleven. Maar recentelijk hebben verschillende onderzoeken aangetoond dat een bepaalde signaalroute, waarbij een eiwit is betrokken dat het doelwit van rapamycine (TOR) wordt genoemd, een cruciale rol kan spelen. Dit pad werkt als een soort voedselsensor en helpt de metabolische reactie van het lichaam op de beschikbaarheid van voedingsstoffen te reguleren.
Withers en collega's merkten op dat jonge muizen met een gehandicapte versie van het eiwit S6 kinase 1 (S6K1), dat direct wordt geactiveerd door TOR, sterke gelijkenis vertoonden met caloriebeperkte muizen: ze waren magerder en hadden een grotere insulinegevoeligheid dan normale muizen. De onderzoekers vroegen zich af of deze voordelen zouden blijven bestaan tot op middelbare en late leeftijd, en of de muizen langer zouden leven.
Om daar achter te komen, fokten ze twee grote groepen knock-out muizen die geen functionele versie van het gen voor S6K1 hadden. De ene groep leefde ongestoord hun leven, wat een maatstaf was voor de natuurlijke levensduur van de groep. De andere groep werd onderworpen aan uitgebreide tests van cognitieve en motorische prestaties en metabolische gezondheid.
Bij vrouwelijke muizen waren de resultaten diepgaand. Knock-out vrouwtjes leefden aanzienlijk langer dan hun normale tegenhangers. Op 600 dagen - het muisequivalent van menselijke middelbare leeftijd - blonken ze uit in motorische prestatietests en overtroffen ze normale muizen bij taken die balans, kracht en coördinatie vereisen. Ze waren ook nieuwsgieriger en waren geneigd nieuwe omgevingen te verkennen, wat een verbeterde cognitieve functie suggereert. Fysiologische metingen wezen ook op een betere gezondheid: de knock-outmuizen hadden sterkere botten, een betere insulinegevoeligheid en robuustere immuuncellen. Hoewel mannelijke knock-outmuizen geen langere levensduur hadden, hadden ze wel dezelfde gezondheidsvoordelen als vrouwtjes.
We hebben leven toegevoegd aan hun jaren, evenals jaren aan hun leven, zegt Withers.
De effecten van het uitschakelen van S6K1 waren vergelijkbaar met die van caloriebeperking, hoewel minder uitgesproken. Vrouwelijke muizen zonder S6K1 leefden tot 20 procent langer dan normale muizen; de verlenging van de levensduur met caloriebeperking kan 50 procent bereiken. Dat betekent waarschijnlijk dat het verwijderen van S6-kinase niet alle effecten van caloriebeperking vastlegt, zegt Withers, maar het scala aan gezondheidsvoordelen is vergelijkbaar.
De bevindingen van Withers volgen op de hielen van een in juli gepubliceerde studie die aantoonde dat het medicijn rapamycine - dat dezelfde route verstoort door TOR te remmen - de levensduur bij muizen verlengt. Hoewel rapamycine een uitgesproken effect had op de levensduur en de gezondheid, wordt het potentieel van het geneesmiddel bij mensen beperkt door de krachtige immunosuppressieve effecten. (Rapamycine wordt al gebruikt om orgaanafstoting bij transplantatiepatiënten te voorkomen.) Door S6K1 direct te targeten - waarbij effectief TOR wordt omzeild, dat inwerkt op een aantal andere eiwitten - kan deze gevaarlijke bijwerking worden omzeild.
We hebben een van de stroomafwaartse rapamycine-doelen, S6K1, uitgezocht en we lijken veel van de voordelen te hebben zonder grote bijwerkingen, zegt Withers.
De nieuwe studie impliceerde ook het eiwit AMPK, een onderdeel van de TOR-route zelfs verder stroomafwaarts dan S6K1, als een belangrijk potentieel medicijndoelwit. De rol van AMPK is vooral intrigerend omdat het wordt geactiveerd door metformine, een veel voorgeschreven medicijn voor de behandeling van type 2-diabetes. Withers zegt dat dit betekent dat het in de komende jaren mogelijk kan zijn om klinische proeven te ontwerpen die het vermogen van metformine om leeftijdsgerelateerde ziekten te voorkomen of te behandelen, zouden testen.
In toekomstige studies hopen Withers en zijn collega's de details van het verband tussen TOR-signalering en veroudering te ontrafelen. Op basis van het nieuwe artikel en andere recente onderzoeken wordt het steeds duidelijker dat een sleutel in het TOR-pad krachtige effecten kan hebben op het verouderingsproces bij een grote verscheidenheid aan soorten. En het lijkt waarschijnlijk dat caloriebeperking zijn voordelen gedeeltelijk bereikt door gebruik te maken van de TOR-route. Maar waarom dat zo is, is nog niet duidelijk.
Het is bekend dat de TOR-route fungeert als een soort brandstofmeter, die de beschikbaarheid van voedingsstoffen meet en reageert door te veranderen hoe efficiënt eiwitten worden vervaardigd. Wanneer voedsel bijvoorbeeld schaars is, reageert de TOR-route door de eiwitsynthese terug te schroeven. Een hypothese, volgens Kaeberlein, is dat hoewel de eiwitproductie in het algemeen wordt verminderd, een kleine subset van eiwitten daadwerkelijk kan worden opgereguleerd. Het is behoorlijk speculatief, zegt hij, maar het identificeren van de functies van die geselecteerde eiwitten zou kunnen leiden tot nieuwe inzichten in de manier waarop veroudering werkt.