211service.com
Genetische 'lichtschakelaars' regelen spierbeweging
Met behulp van lichtgevoelige eiwitten van een eencellige alg en een kleine LED-manchet die op een zenuw is geplaatst, hebben onderzoekers de beenspieren van muizen aangezet om samen te trekken als reactie op milliseconde lichtpulsen.
Lichte beweging: Deze afbeelding toont een dwarsdoorsnede van een heupzenuw van een muis die genetisch is gemanipuleerd om een lichtgevoelig eiwit te produceren (in groen weergegeven). Stanford-onderzoekers gebruikten dit eiwit om spierbewegingen in het been van het dier te veroorzaken.
De studie, gepubliceerd in het tijdschrift Natuurgeneeskunde , markeert het eerste gebruik van de ontluikende technologie die bekend staat als optogenetica om spierbewegingen te beheersen. Ontwikkeld door studie co-auteur Karl Deisseroth , een universitair hoofddocent bio-engineering en psychiatrie en gedragswetenschappen aan de Stanford University, maakt optogenetica het mogelijk om neuronen met licht te stimuleren door het gen in te voegen voor een eiwit genaamd channelrhodopsin-2, van een groene alg. Wanneer een gemodificeerd neuron wordt blootgesteld aan blauw licht, initieert het eiwit elektrische activiteit in de cel die zich vervolgens van neuron naar neuron verspreidt. Door te controleren welke neuronen het eiwit maken en welke cellen worden blootgesteld aan licht, kunnen wetenschappers de neurale activiteit bij levende dieren met ongekende precisie controleren. De andere senior auteur van de krant, Scott Delp , een professor in bio-engineering, werktuigbouwkunde en orthopedische chirurgie aan Stanford, zegt dat de optische controlemethode fantastische voordelen biedt ten opzichte van elektrische stimulatie voor zijn studie van spieren en de biomechanica van menselijke beweging.
Leden van het laboratorium van Deisseroth hadden muizen gemanipuleerd om channelrhodopsin-2 te produceren in zowel het centrale als het perifere zenuwstelsel. Michael Llewellyn, een voormalig afgestudeerde student in het laboratorium van Delp, ontwikkelde een kleine, implanteerbare LED-manchet om het licht gelijkmatig op de zenuw aan te brengen. Hij plaatste de manchet op de heupzenuwen van verdoofde muizen en veroorzaakte milliseconde lichtpulsen. Hierdoor spanden de beenspieren van de muizen zich samen. Toen Llewellyn de door licht gestimuleerde spiersamentrekkingen vergeleek met die welke werden opgewekt met een vergelijkbare elektrische manchet, ontdekte hij dat de door licht veroorzaakte samentrekkingen veel meer op normale spieractiviteit leken.
Spieren bestaan uit twee verschillende vezels: kleine, langzame, vermoeidheidsresistente vezels die doorgaans worden gebruikt voor taken die gedurende langere perioden fijne motoriek vereisen, en grotere, snellere vezels die hogere krachten kunnen produceren maar vatbaarder zijn voor vermoeidheid. In het lichaam worden eerst de kleine, langzame vezels geactiveerd, terwijl de grote, snelle vezels gereserveerd zijn voor snelle uitbarstingen van kracht of snelheid. Wanneer spieren worden gestimuleerd met elektrische pulsen, worden eerst de snelle vezels geactiveerd. Met de optogenetische omschakeling werden de vezels echter in de normale, fysiologische volgorde gerekruteerd: eerst trage vezels, daarna snelle vezels. Door de intensiteit van het licht te veranderen, ontdekte Llewellyn dat hij zelfs alleen de langzame vezels kon activeren - een prestatie die niet mogelijk was met elektrische stimulatie.
Op de korte termijn, zegt Delp, zal de technologie de studies die zijn laboratorium en anderen doen naar spieractiviteit in diermodellen voor beroerte, verlamming, ALS en andere neuromusculaire aandoeningen, verbeteren. Hij hoopt ook dat dergelijke optische schakelaars na verloop van tijd - een lange tijd, geeft hij toe - kunnen worden gebruikt om patiënten te helpen met lichamelijke handicaps die worden veroorzaakt door zenuwbeschadiging, zoals een beroerte, dwarslaesie of hersenverlamming. Een mogelijkheid, zegt hij, zou zijn om optische stimulatie te gebruiken in plaats van functionele elektrische stimulatie (FES), waarbij elektrische stroom wordt toegepast op specifieke zenuwen of spieren om spiercontracties te veroorzaken. De Amerikaanse Food and Drug Administration heeft al FES-apparaten goedgekeurd die de handfunctie en blaascontrole kunnen herstellen bij sommige verlamde mensen. FES kan echter snel leiden tot spiervermoeidheid. Delp hoopt dat, met name bij grijpfuncties, het gebruik van optische stimulatie kan leiden tot een betere weerstand tegen vermoeidheid en misschien een betere spiercontrole.
Dit is een briljante studie, echt mooie wetenschap, zegt Robert Kirsch , een bio-ingenieur aan de Case Western Reserve University en associate director van het Cleveland Functional Electrical Stimulation Center; hij was niet betrokken bij het onderzoek. Ik denk dat er veel [klinische implicaties] zijn, zegt hij, hoewel hij, net als Delp en Llewellyn, opmerkt dat veel hoge hindernissen moeten worden genomen - niet in de laatste plaats de ontwikkeling van een veilige, effectieve manier om het channelrhodopsine-2-gen aan zenuwcellen af te geven. cellen bij de mens. Anders, zegt Kirsch, zou mijn enige bezwaar zijn dat ze impliceren dat ze het vermoeidheidsprobleem met FES hebben opgelost. Ik ben er vrij zeker van dat dat niet is gebeurd. In plaats daarvan gelooft Kirsch dat de meeste vermoeidheid die bij FES-patiënten wordt gezien, te wijten is aan spieratrofie en zwakte die zich ontwikkelen bij chronisch verlamden.
C.J. Heckman , een professor in de fysiologie aan de Feinberg School of Medicine van de Northwestern University, is het ermee eens: het is waar dat veel van de vermoeidheid die bij FES-patiënten wordt gezien, te wijten is aan chronische spieratrofie. Maar, zegt hij, als je de spieren in de loop van de tijd herhaaldelijk in de juiste volgorde zou kunnen stimuleren, zou je mogelijk veel spierfunctie kunnen herstellen. Dit zou verlammingspatiënten kunnen helpen hun langzame spiervezels te behouden, wat een enorm probleem zou zijn, zegt Heckman. Dit komt omdat die vezels een enorm percentage van het werk doen dat de spieren doen - alles van het handhaven van een houding tot typen op een toetsenbord.
Delp denkt ook dat op stimulatie gebaseerde oefening een belangrijke toepassing zou kunnen zijn voor optische spiercontrole, evenals het helpen van rolstoelgebonden mensen om te reiken naar boeken of borden in een kast. Ik ben echter niet superhoog in het beheersen van motoriek - dat wil zeggen lopen - met elektrische of optische stimulatie, zegt Delp. Het is een ongelooflijk ingewikkeld command-and-control-schema dat echt moeilijk te coördineren is.
In de tussentijd zijn Delp en Llewellyn begonnen met een poging om een ander lichtgevoelig eiwit, halorhodopsine, te gebruiken om motorische zenuwen bij muizen te remmen, met het idee om spierspasticiteit te behandelen of zelfs te genezen, vaak een ernstige bijwerking van hersen- of ruggenmergletsel . De huidige behandelingen zijn verre van ideaal; artsen kunnen om de paar maanden botulinumtoxine in de aangedane spieren injecteren om ze te verlammen, orale medicatie zoals valium gebruiken die het hele lichaam aantast in plaats van alleen de aangedane spier, of, in de meest ernstige gevallen, de zenuwen of pezen van de spastische spier - een permanente behandeling waarbij de patiënt geen controle over die spier heeft. Delp hoopt dat het genetisch manipuleren van de zenuwen met halorhodopsine mensen in staat kan stellen licht te gebruiken om de door spasticiteit aangetaste spieren omkeerbaar te ontspannen.
Ik denk dat dat een geweldig idee is om spasticiteit te behandelen, zegt Jerry Zilver , een neurowetenschapper bij Case Western. Er kunnen onderweg wat moeilijkheden zijn, zegt hij. In samenwerking met Case-collega's heeft Silver een bedrijf opgericht, LucCell genaamd, om klinische toepassingen van optogenetica te ontwikkelen. In één bedrijfsproject proberen wetenschappers halorhodopsine en andere remmende opsins in diermodellen te gebruiken om de spier uit te schakelen die de blaassluitspier aanstuurt; hun uiteindelijke doel is om de blaasfunctie van verlamde mensen te herstellen. Hoewel ze enkele fysiologische veranderingen hebben gezien in het gedrag van de sluitspier, zijn ze er niet in geslaagd om deze voldoende te laten ontspannen. We leren dat het gemakkelijker is om dingen aan te zetten dan dingen uit te zetten, zegt hij. Toch houdt het team vol, op zoek naar betere manieren om het gen aan zenuwcellen af te leveren en naar manieren om de productie van het eiwit op de celoppervlakken te verhogen.
Het hangt allemaal af van het vermogen om het transgen zonder problemen op de juiste plaats in het genoom te krijgen, beaamt Llewellyn. Het is het belangrijkste obstakel.