211service.com
Gentherapie geneest hemofilie
Eerder dit voorjaar zat Bill Maurits in een wachtkamer in Philadelphia, klaar om een biljoen virussen in zijn lichaam te laten druppelen via een infuus. Ik had zoiets van: 'Ja, laten we gaan. Ik kan niet wachten', zegt hij.
Maurits heeft hemofilie B, wat betekent dat zijn lichaam te weinig factor IX aanmaakt, een eiwit dat het bloed doet stollen. Hij loopt risico op bloedingen en zijn gewrichten zijn beschadigd door alle blauwe plekken. Sinds hij 10 was, is hij afhankelijk van injecties met belachelijk dure vervangende eiwitten. De laatste tijd wordt hij dood aan zijn linkerenkel.
In april deed Maurits, een technisch ontwerper, mee aan een onderzoek waarin hij virussen kreeg met daarin een correcte versie van het gen dat codeert voor factor IX. Vandaag, op de bijeenkomst van de European Hematology Association in Kopenhagen, heeft het bedrijf uit Philadelphia dat de gentherapiestudie leidde, Spark Therapeutics , presenteert resultaten van vier patiënten, waaronder hij.
In alle vier heeft de factor IX-activiteit ongeveer 30 procent van het gemiddelde bereikt. Dat is genoeg om bloedingen te voorkomen als je wordt geraakt door een honkbal of je enkel verdraait. Het was ook voldoende om Maurits sinds april zonder factor IX-vervangingen te laten gaan. Er is geen andere verklaring dan ‘Het werkte’, zegt Maurits.
Natuurlijk, gentherapie is al eerder geprobeerd. Wat anders is, is dat de therapie van Spark tot nu toe goed lijkt te werken elke keer dat het wordt geprobeerd - een consistentie die eerdere inspanningen is ontgaan. Op dit moment lijkt dit bijna zo goed mogelijk te zijn, zegt Edward Tuddenham, een hematoloog aan het University College London, die een concurrerende studie leidde en overleg pleegde met enkele rivalen van Spark.
De resultaten zijn bevredigend nieuws voor mensen als Maurits, maar ook voor wetenschappers die al drie decennia worstelen om gentherapie goed te krijgen. Twee gentherapieën voor uiterst zeldzame erfelijke ziekten zijn goedgekeurd in Europa, waaronder één die vorige maand werd goedgekeurd voor de behandeling van ernstige immuundeficiëntie.
Maar hemofilie kan de grote zijn. Het treft ongeveer één op de 5.000 mannen (vrouwen worden zelden getroffen). En er is al een lucratieve markt van $ 10 miljard per jaar in vervangingen van bloedfactoren. Het genezen van hemofilie zou een signaal zijn voor de markt dat gentherapie de hoogste tijd heeft bereikt, zegt Eric Faulkner, die disruptieve medicijnen bestudeert bij Evidera, een adviesbureau.
Alleen een grotere studie zal zeker uitwijzen of de behandeling van Spark aanslaat. Dit zijn vier onderwerpen. We hebben meer nodig, zegt Katherine High, de hematoloog die de president en oprichter van Spark is. Als je dat bij 40 onderwerpen hebt gezien, dan is het misschien... nou ja, heel spannend.
Spark heeft wel concurrentie. UniQure en Baxalta testen beide gentherapieën voor hemofilie B. En het geneesmiddelenbedrijf BioMarin test een genetische oplossing voor hemofilie A, het meest voorkomende type; het heeft resultaten gerapporteerd bij acht patiënten, en Tuddenham noemt ze net zo indrukwekkend als die van Spark.
Sommige wetenschappers zeggen dat het te vroeg is om succes te verklaren, omdat de factorniveaus van patiënten nog steeds niet normaal zijn. Ik zou niet zeggen dat ze de remedie hebben gevonden, maar dit is de eerste keer dat het er goed uitziet, zegt Federico Mingozzi, een gentherapie-wetenschapper bij het Franse onderzoeksinstituut INSERM. De echte innovatie is dat ze echt een consistent resultaat hebben gehad. Ik heb dat niet eerder gezien.
Immuunreactie
Als gentherapie slaagt, houd je stevig vast. Eenmalige behandelingen voor verwoestende ziekten kunnen oogverblindende prijzen opleveren van $ 1 miljoen per dosis, misschien meer. Maar het is misschien de moeite waard, zegt Mark Skinner, een advocaat en voormalig president van de Wereldfederatie van hemofilie. Hij zegt dat zijn ernstige geval van hemofilie al $ 750.000 per jaar aan medicijnen kost om te behandelen.
Bill Maurits en zijn familie bezochten Niagara Falls twee maanden nadat zijn hemofilie was behandeld met gentherapie.
MIT Technology Review ontmoette High vorige week in de laboratoria en kantoren van Spark in Philadelphia, waar ze 30 jaar onderzoek beschreef dat tot het medicijn leidde. Het begon in 1989 toen High, toen een professor, hielp de hondenversie van factor IX te isoleren. Binnen tien jaar, zegt ze, genas gentherapie consequent honden - meer dan 100 tot nu toe.
Maar pogingen om mensen te behandelen kwamen in de problemen. In 2006 toonde High aan dat gentherapie factor IX verhoogde bij menselijke patiënten. Maar het effect werd ongedaan gemaakt door een immuunreactie die nog nooit bij honden werd gezien. De gecorrigeerde cellen van de patiënten werden aangevallen en de effecten, die aanvankelijk veelbelovend waren, namen af. We wisten niet wat er gebeurde, zegt High.
Tegen 2010 hadden onderzoekers van het University College London en het St. Jude's Hospital in Memphis, onder leiding van Tuddenham, geleerd van het falen van High. Ze begonnen goed getimede doses immuunonderdrukkende medicijnen te gebruiken om het effect te beheersen. Maar de behandeling was niet sterk genoeg, zelfs niet bij hoge doses. Vijf patiënten eindigden met ongeveer 5 procent van de normale factor IX-activiteit - een verbetering die nog steeds geen genezing biedt.
Spark werd opgericht in 2013, toen High haar onderzoeksgroep voor gentherapie uit het Children's Hospital in Philadelphia dreef. Tegen die tijd raakten geneesmiddelengiganten weer geïnteresseerd in gentherapie en in 2014 Pfizer, dat factor IX-eiwit produceert en verkoopt onder de handelsnaam BeneFix, kocht de juiste om de behandeling van Spark op de markt te brengen als deze is goedgekeurd.
High zegt dat Spark een manier moest vinden om virussen toe te dienen in een te lage dosis om het immuunsysteem te activeren, maar groot genoeg om factor IX-niveaus ver, ver omhoog te krijgen.
Het bedrijf begon met het herontwerpen van een virus om DNA rechtstreeks naar de lever te brengen, waar factor IX wordt gemaakt. Een ongebruikelijk geval in Italië zorgde voor een nieuwe impuls. Een gezonde jonge man kwam opdagen met een ernstige bloedstolsel in zijn been; hij bleek een variant van factor IX te hebben die hyperactief was en 776 procent van de normale stolling veroorzaakte. Slecht voor hem. Maar briljante serendipiteit voor het team van High, dat gebruikmaakte van het hyperactieve gen, de Padua-variant genaamd, als een manier om sterkere effecten te produceren.
In het lab van Spark wijst High naar een glimmende witte gang vol met schone kamers waar de virale deeltjes worden gemaakt. Van dichtbij hebben ze de vorm van flexibel hondenspeelgoed bedekt met wiebelige spikes. Spark kan er genen in inbrengen. Geïnfuseerd in een patiënt, haasten ze zich naar levercellen en deponeren ze het nieuwe DNA.
Eindstreep
Spark gebruikt ook gentherapie om een oorzaak van erfelijke blindheid behandelen , Leber's congenitale amaurose, waarvoor geen behandeling bestaat. Het bedrijf zal later dit jaar goedkeuring vragen voor dat medicijn, waardoor het mogelijk de eerste gentherapie voor een erfelijke ziekte is die in de VS op de markt komt.
Maar hemofilie zou een duidelijkere overwinning kunnen zijn. Bestaande medicijnen bieden een duidelijke standaard om te verslaan. En een snelle, eenvoudige bloedstollingstest kan u gemakkelijk vertellen of het werkt. Het beste deel van mijn dag is om Bill te vertellen wat zijn factorniveau is, zegt Lindsey George, de dokter in het kinderziekenhuis die Maurits het medicijn van Spark injecteerde.
Een maatstaf voor hoe goed het gaat: High zegt dat de FDA bezorgd is dat patiënten kunnen produceren te veel factor IX. Dat zou betekenen dat ze hetzelfde probleem zouden hebben als de Padua-man. De regelgevende instanties willen niet dat je boven de 100 procent gaat, zegt ze. Na een decennium van pogingen om enig effect te krijgen, zegt ze, is het verbazingwekkend om te denken dat je het te goed zou kunnen doen.
George zegt wel dat er nog één groot sterretje overblijft: ongeveer 40 procent van de hemofiliepatiënten kan nog niet worden geholpen. Dat komt omdat het type virus dat in deze therapie wordt gebruikt, vergelijkbaar is met een virus dat mensen van nature infecteert. Het resultaat: veel mensen hebben virusgrijpende antilichamen in hun bloed die de behandeling van Spark op weg naar de lever zouden onderscheppen. Dergelijke patiënten zijn uitgesloten van het onderzoek. Het is een obstakel om dit een standaardbehandeling te noemen, zegt George. High werkt aan ideeën om het probleem op te lossen, waaronder het vrijgeven van lokvirussen om de antilichamen op te nemen.
Xavier Anguela, een Spark-wetenschapper, zegt dat als bedrijven hemofilie verslaan, ze snel zullen gaan werken aan vele andere zeldzame ziekten die ook kunnen worden behandeld door genen aan de lever toe te voegen, bijvoorbeeld zeldzame enzymtekorten zoals de ziekte van Fabry. Het is niet meer dan eerlijk dat Kathy als eerste over de finish komt, zegt Anguela. Maar voor gentherapie is hemofilie niet eens de eindstreep. Het is nog maar het begin.