211service.com
Gentherapie voor de behandeling van depressie
Decennia lang hebben medicijnen voor depressie vrijwel op dezelfde manier gewerkt - door de niveaus van serotonine en andere chemische boodschappers in de hersenen te manipuleren. Nieuwe medicijnen hebben slechts bescheiden veranderingen opgeleverd ten opzichte van de oude.
Nu een team van onderzoekers, geleid door Michael Kaplitt , een universitair hoofddocent aan het Weill Cornell Medical College, heeft een andere manier voorgesteld om depressie aan te pakken: door gentherapie te gebruiken om de niveaus van een eiwit genaamd p11 te verhogen in een gebied van de hersenen dat de nucleus accumbens wordt genoemd.
We zijn van mening dat de deficiëntie van dit gen in dit deel van de hersenen een van de onderliggende oorzaken van depressie kan zijn, en dat het aanpakken daarvan zou kunnen helpen de symptomen te verbeteren, zegt Kaplitt.
Het gen dat verantwoordelijk is voor normale niveaus van p11 is eerder in verband gebracht met klinische depressie. Kaplitt's nieuwe studie, gepubliceerd in het huidige nummer van het tijdschrift Wetenschap Translationele geneeskunde , laten zien dat het veranderen van de niveaus van dit eiwit in de nucleus accumbens via gentherapie de symptomen van depressie bij muizen kan verbeteren. Een tweede experiment dat in hetzelfde artikel wordt beschreven, laat zien dat mensen met de diagnose depressie lagere niveaus van het eiwit in dit deel van de hersenen hebben.
Ongeveer 2 tot 3 procent van de mannen en 6 tot 7 procent van de vrouwen heeft een ernstige depressie. Volgens ongeveer 40 procent van deze mensen lossen de huidige medicijnen hun symptomen niet volledig op Schahram Akbarian , een psychiater en moleculair neurowetenschapper aan de University of Massachusetts Medical School. Akbarian was niet betrokken bij het nieuwe onderzoek. De meeste medicijnen voor depressie zijn gebaseerd op ideeën die nu 50 tot 60 jaar oud zijn, zegt hij, en het veld heeft dringend nieuwe doelen nodig voor de ontwikkeling van geneesmiddelen.
Tientallen genen zijn in diermodellen in verband gebracht met depressie, en ernstige depressie bij mensen komt voor in families, wat een genetische component suggereert, evenals een omgevingscomponent. Eerdere studies hebben disfunctie geïdentificeerd van genen die betrokken zijn bij serotoninesignalering, zoals p11, als een van de boosdoeners bij depressie.
Kaplitt en zijn team hebben hun onderzoek gericht op de nucleus accumbens, die betrokken is bij het voelen van tevredenheid, beloning en plezier. Er is toenemend bewijs, zegt hij, dat dit gebied disfunctioneel is bij patiënten met een depressie.
De onderzoekers ontdekten dat wanneer ze de p11-functie in hun nucleus accumbens bij normale muizen blokkeerden, de muizen tekenen van depressie vertoonden. Ze dronken minder suikerwater dan hun gezonde tegenhangers en hadden minder moeite als ze bij de staart werden vastgehouden, twee standaardtests voor depressie bij muizen. Dit draagt bij aan eerder bewijs dat suggereert dat p11 in dit hersengebied een cruciale rol speelt bij depressie. (Depressieve muizen lijken minder plezier te hebben van dit muizensnoepje en geven het gevecht snel op als ze bij de staart worden vastgehouden, volgens het standaard onderzoeksprotocol.)
De onderzoekers namen vervolgens muizen die niet waren gefokt om p11 te produceren en gebruikten gentherapie om de p11-functie alleen in de nucleus accumbens te herstellen. Zoals de onderzoekers voorspelden, vertoonden deze muizen geen depressief gedrag meer.
Om de rol van p11 bij menselijke depressie te beoordelen, onderzochten Kaplitts medewerkers aan het Southwestern Medical Center van de Universiteit van Texas hersenweefsel van menselijke kadavers, van wie de helft de diagnose depressie had gekregen toen ze nog leefden en de helft niet. Degenen die depressief waren geweest, vertoonden significant lagere niveaus van p11 in hun nucleus accumbens dan de gezonde controles. Dit suggereert dat depressie bij de mens op zijn minst gedeeltelijk wordt gekenmerkt door een tekort aan p11 in dit deel van de hersenen, zegt Kaplitt, die ook neurochirurg is in het New York-Presbyterian Hospital en het Weill Cornell Medical Center.
De onderzoekers voeren nu primatenstudies uit, waarbij p11 wordt geïnjecteerd in de nucleus accumbens van proefdieren, om de veiligheid en haalbaarheid van een p11-behandeling voor depressie bij mensen beter te begrijpen, zegt hij.
Hoewel het onderzoek nog voorlopig is, zegt Kaplitt dat hij denkt dat de beste manier om p11-niveaus in het menselijk brein te veranderen, is via gentherapie die rechtstreeks in de hersenen van depressieve patiënten wordt geïnjecteerd. Kaplitt en zijn collega en co-auteur Brian Alexander hebben een patent met betrekking tot het gebruik van p11-gentherapie om gedragsstoornissen te behandelen. Kaplitt richtte ook en is een betaalde consultant voor het in New Jersey gevestigde bedrijf Neurologix, dat de intellectuele eigendomsrechten op de behandelingstechniek in licentie heeft gegeven.
Hoewel gentherapie voor depressie riskanter en invasiever lijkt dan medicatie, is aangetoond dat de technologie in sommige gevallen relatief veilig is. Soortgelijke gentherapiebehandelingen worden nu getest in klinische onderzoeken in een laat stadium waarbij genen in de hersenen van mensen met Parkinson worden geïnjecteerd. Het veranderen van de therapie om het p11-gen af te leveren zou geen grote stap zijn, zegt Kaplitt. En onderzoekers experimenteren al met andere invasieve behandelingen voor depressie, zoals diepe hersenstimulatie, waarbij een elektrode operatief wordt geïmplanteerd in de nucleus accumbens om ernstige depressie te behandelen bij mensen die niet reageren op medicatie.
Onderzoekers zijn het er niet over eens of gentherapie, die nog grotendeels experimenteel is en in eerdere klinische tests in verband is gebracht met kanker, de beste manier is om de p11-genen aan te pakken. Akbarian zegt dat hij liever zou zien dat bedrijven in hun bestaande verbindingen zoeken naar verbindingen die op p11 werken, en geen gentherapieën proberen die hun eigen risico's met zich meebrengen. Ik weet niet waarom ze zoveel aandacht hebben besteed aan gentherapie, zegt hij. Er is op zich geen reden om te zeggen dat dit al dan niet een haalbaar doelwit voor geneesmiddelen is. Hoewel gentherapieën nuttig zijn voor verwoestende en vaak dodelijke neurodegeneratieve aandoeningen zoals Parkinson, zegt Akbarian, zijn ze misschien niet het risico op depressie waard. Om meteen naar gentherapie te gaan, dat is een beetje lang, zegt hij.
Kaplitt zegt dat gentherapiebehandelingen patiënten jaren eerder kunnen bereiken dan nieuwe medicijnen, wat inhoudt dat kleine moleculen die zich richten op p11 moeten worden gevonden en ontwikkeld, voorbij de bloed-hersenbarrière kunnen komen en p11-niveaus in de nucleus accumbens kunnen verhogen zonder de niveaus elders in de brein.