Google's lange, vreemde levensduurreis

Waarom leeft een molrat 30 jaar en een muis slechts drie? Met $ 1,5 miljard op de bank is Google's anti-aging spin-out Calico rijk genoeg om erachter te komen. Door

• Antonio Regalado archiefpagina

15 december 2016

In een laboratorium buiten San Francisco houdt geld van de oprichters van Google een groot aantal naakte molratten in stand. De haarloze knaagdieren hebben veeleisende, dure omstandigheden nodig om te gedijen: ze leven in coöperatieve kolonies zoals mieren, geleid door een koninginrat. Maar wat echt buitengewoon is, is dat ze ongeveer 30 jaar kunnen leven - 10 keer langer dan een muis.

De knaagdieren behoren tot Calico Labs, een afkorting voor de California Life Company. In 2013 kondigde de mede-oprichter van Google, Larry Page, aan dat zijn bedrijf Calico zou oprichten en het rijkelijk zou financieren om een ​​langetermijnproject uit te voeren, in een poging de oorzaken van veroudering op te lossen en er iets aan te doen. De missie van het bedrijf: een Bell Labs voor verouderingsonderzoek bouwen. Het hoopte de levensduur van de mens te verlengen door met een doorbraak te komen die net zo belangrijk en nuttig voor de mensheid is als de transistor.

Dit verhaal maakte deel uit van ons nummer van januari 2017

• Zie de rest van het nummer
• Abonneren

Er zijn redenen om aan te nemen dat veroudering op fundamentele manieren kan worden vertraagd. Een van de eerste medewerkers van Calico was Cynthia Kenyon, nu de vice-president van verouderingsonderzoek, die 20 jaar geleden aantoonde dat het veranderen van een enkele DNA-letter in een rondworm in een laboratorium ervoor zorgde dat hij zes weken leefde in plaats van drie. Er is iets huiveringwekkends aan de video's van Kenyon van oude, eigenlijk dode wormen die krachtig over een petrischaaltje kronkelen.

Dus creëerden de oprichters van Google een academisch-biotech-hybride die ze een R&D-bedrijf noemen om dergelijke aanwijzingen op te volgen en een groep toponderzoekers bijna onbeperkte financiering te verstrekken. Calico heeft sterren als kunstmatige-intelligentiespecialist Daphne Koller aangenomen. Met gelijke bijdragen van het moederbedrijf van Google, Alphabet, en het geneesmiddelenbedrijf AbbVie, heeft het $ 1,5 miljard op de bank. Maar ondanks de hype rond de lancering... Tijd tijdschrift vroeg: Kan Google de dood oplossen? Calico is een raadsel gebleven, een supergeheimzinnig bedrijf dat drie jaar lang niets opmerkelijks heeft gepubliceerd, journalisten afwijst en bezoekende wetenschappers vraagt ​​om geheimhoudingsovereenkomsten te ondertekenen.

Over de kunst

• Ouder worden is de onverbiddelijke reis van geboorte tot ouderdom en dood. Tegenwoordig denken sommige onderzoekers dat het verouderingsproces kan worden vertraagd. De kunstwerken die bij dit verhaal horen, verbeelden de levensfasen en de droom van de eeuwige jeugd.

  
  
  

Calico heeft andere onderzoekers zelfs een beetje boos gemaakt, zegt Felipe Sierra, directeur van de afdeling verouderingsbiologie van het National Institute on Aging. We willen weten waar ze mee bezig zijn, zodat we ons op andere dingen kunnen richten of samenwerken. Ze zijn een onderzoeksbureau, dus wat onderzoeken ze?

MIT Technology Review heeft geleerd dat Calico in feite een elite universitaire onderzoeksgroep is, gehuisvest in een bedrijfsbunker, die voornamelijk basiswetenschap doet. Het heeft meer dan 100 werknemers en heeft een ark van Noach samengesteld met gist, wormen en meer exotische wezens zoals de naakte molratten, die worden bewaard in het Buck Institute for Research on Aging, ongeveer 48 kilometer van Calico's hoofdkwartier in South San Francisco.

DE FONTEIN VAN DE JEUGD
Lucas Cranach de Oude
1546

Wat is er anders aan een molrat? Dat is het soort dure, open vraag die Calico zich kan veroorloven te stellen. En dan is er de zevenjarige studie die Calico financiert en die 1000 muizen van geboorte tot dood zal volgen om te zoeken naar biomarkers van veroudering. Op dit moment is er geen bewezen test voor iemands biologische leeftijd; het vinden van een zou wetenschappelijk nuttig en mogelijk lucratief zijn. Ze openen de kimono niet vaak, zegt Brian Kennedy, een wetenschapper van het Buck Institute die met Calico omgaat. Ik denk dat ze geloven dat we een breder begrip van de biologie van veroudering nodig hebben. Ze erkennen dat het onmogelijk eenvoudig kan zijn.

De oprichters van Google zijn niet de eerste miljardairs die besluiten dat veroudering het meest fundamentele onopgeloste probleem in de biologie is, zoals Calico's persberichten stellen. Larry Ellison, de mede-oprichter van Oracle, gaf $ 335 miljoen weg aan wetenschappers die veroudering bestuderen voordat hij de subsidies van zijn stichting in 2013 herbestemde voor het elimineren van polio. aan iedereen die het leven van een zoogdier radicaal kan verlengen.

De moeilijkheid is dat wetenschappers niet genoeg weten over waarom dieren ouder worden. Hal Barron van Calico, ingehuurd door Roche om zijn inspanningen op het gebied van de ontwikkeling van geneesmiddelen te leiden, vertelde de National Academy of Medicine in 2015 dat er op korte termijn geen uitbetaling zou zijn. We geloven dat je heel lang moet kijken, zei hij, en niet naar de kliniek haasten totdat je echt weet wat je doet.

Honderdvijfenzeventig jaar geleden stierven de meeste mensen aan infecties, niet aan ouderdom. Dankzij vaccins, betere voeding en algemene verbeteringen in de volksgezondheid en de geneeskunde is de levensverwachting bij de geboorte in rijke landen verdubbeld van 40 tot ongeveer 80 jaar, een gemiddelde winst van 2,5 jaar per decennium. Maar nu we langer leven, hebben we ingeruild voor een nieuwe reeks moordenaars die moeilijker te verslaan zijn: kanker, hartaandoeningen, beroertes en dementie.

Voor al deze ziekten is veroudering de grootste risicofactor. Een 80-jarige heeft 40 keer zoveel kans om aan kanker te overlijden als iemand van middelbare leeftijd. Het risico op de ziekte van Alzheimer stijgt met 600 keer. Maar wat als het mogelijk zou zijn om al deze sterfgevallen uit te stellen door het ouder worden zelf te behandelen? Ik denk dat we gefaald hebben in onze poging om chronische ziekten aan te pakken als we ze één voor één aanvallen, zegt Sierra. En de reden is dat ze één belangrijke risicofactor hebben, namelijk de biologie van veroudering.

Overkoepelende theorie
David Botstein is Chief Scientific Officer van Calico. Hij is 74 en heeft een grijze baard die vanaf zijn kraag omhoog komt. In november vond ik hem in een collegezaal aan het MIT, waar hij een zeldzaam venster bood op experimenten die aan de gang waren bij Calico. Botstein, een bekende geneticus uit Princeton die Calico rekruteerde toen hij bijna met pensioen was, was in de stad om de verjaardag te vieren van een succesvolle voormalige student, nu een zestigjarige. Het plezier komt om oude vrienden te zien, zegt hij. Het niet-zo-plezier is als deze jongens 60 zijn, wat ben ik dan?

DE LEEFTIJDEN EN DE DOOD
Hans Baldung Groen
1541-1544

In zijn lezing beschreef Botstein verschillende technologieën - vier in feite - die Calico heeft om oude gistcellen te isoleren van de dochtercellen die eruit groeien. (Eén project heeft de institutioneel klinkende naam Mother Enrichment Program.) Deze oude cellen worden opgespoord en onderworpen aan een uitgebreide analyse van welke genen omhoog of omlaag worden gedraaid, een techniek die Botsteins specialiteit is.

Botstein vertelde me dat Calico precies is wat Google bedoelde: een Bell Labs dat werkt aan fundamentele vragen, met de beste mensen, de beste technologie en het meeste geld. In plaats van ideeën die op het geld jagen, hebben ze ons een heel mooie som geld gegeven en willen ze dat we iets doen aan het feit dat we zo weinig weten over veroudering, zegt Botstein. Het is een moeilijk probleem; het is een onvervulde behoefte; het is precies wat Larry Page denkt dat het is. Het is iets waar niemand echt genoeg aandacht aan kan schenken, tot wij misschien.

Botstein zegt dat niemand eeuwig zal leven - dat zou perpetuum mobile zijn, of perpetuum mobile, wat in strijd is met de wetten van de thermodynamica. Maar hij zegt dat Kenyons experimenten met wormen een perfect voorbeeld zijn van de kneedbaarheid van de levensduur. Dat geldt ook voor het feit dat ratten die bijna verhongerde diëten krijgen, wel 45 procent langer kunnen leven. De onderzoeken die Botstein in gistcellen beschreef, hadden betrekking op een fundamentele afweging die cellen maken. In goede tijden, met veel voedsel, groeien ze snel. Onder spanningen zoals hitte, honger of veroudering hurken ze neer om te overleven, groeien langzaam en leven vaak langer dan normaal. Schilden naar beneden of schilden omhoog, zoals Botstein het zegt.

Dergelijke afwegingen worden afgehandeld via biochemische routes die reageren op voedingsstoffen; de ene wordt TOR genoemd en de andere heeft betrekking op insuline. Deze paden zijn al goed onderzocht door andere wetenschappers, maar Calico herbekijkt ze met behulp van de nieuwste technologie. Veel van onze inspanningen zijn gericht op het verifiëren of vervalsen van sommige theorieën, zegt Botstein, eraan toevoegend dat hij denkt dat veel van de wetenschap over veroudering tot nu toe het beste kan worden geconsumeerd met een dosis natriumchloride. Sommige moleculen die worden aangeprezen als jeugdelixers die via dergelijke paden kunnen werken, zoals resveratrol, een verbinding in rode wijn, hebben hun vroege hype nooit waargemaakt.

Volgens Botstein is verouderingsonderzoek nog steeds op zoek naar een echt groot inzicht. Stel je voor, zegt hij, dokters die infecties bestrijden zonder te weten wat een virus is. Of denk eens terug aan kankeronderzoek in de jaren zestig. Er waren toen tal van theorieën. Maar het was de ontdekking van oncogenen - specifieke genen die cellen kankerachtig kunnen maken - die wetenschappers voor het eerst echt inzicht gaven in de oorzaak van tumoren. Waar we naar op zoek zijn, denk ik bovenal, is om bij te kunnen dragen aan zo'n transformatie, zegt hij. We willen manieren vinden waarop mensen langer en gezonder kunnen leven. Maar met hoeveel en hoe - nou, ik weet het niet.

Botstein zegt dat het beste scenario is dat Calico de wereld over 10 jaar iets diepgaands te bieden heeft. Die tijdlijn verklaart waarom het bedrijf media-interviews weigert. Er zal een hele lange tijd niets te zeggen zijn, behalve enkele incrementele wetenschappelijke dingen. Dat is het probleem.

Om daar te komen, verhoogt Calico zijn expertise en vaardigheden. Botstein zegt dat het heeft aangetoond dat het een menselijk genoom helemaal opnieuw kan decoderen, zonder naar de officiële genoomkaart te kijken. Dat is een moeilijke taak die aanzienlijke investeringen in computers en knowhow vereist. Maar Calico kreeg het juiste antwoord, dus het is ervan overtuigd dat het het genoom van de naakte molrat nauwkeurig in kaart kan brengen - een klus die volgens hem het halve werk is. En een nauwkeurig begrip van hoe de genen van de molrat zijn georganiseerd, kan aanwijzingen bevatten voor zijn lange levensduur. Veel van wat we doen is technologieontwikkeling, zegt Botstein. Het is niet interessant en het zou ook niet interessant moeten zijn. Zo zet je de ene voet voor de andere zodat je niet over jezelf struikelt.

Grote teleurstelling
Voor sommigen is Calico's zware gok op basisbiologie een verkeerde afslag. Het bedrijf is op dit moment mijn grootste teleurstelling, zegt Aubrey de Grey, een invloedrijke voorstander van pogingen om in te grijpen in het verouderingsproces en chief science officer van de SENS Research Foundation, een liefdadigheidsinstelling op een uur rijden van Calico die verjongingstechnologie promoot. Het wordt gedreven, klaagt hij, door de veronderstelling dat we veroudering nog steeds niet goed genoeg begrijpen om een ​​kans te hebben om therapieën te ontwikkelen.

HARMONIE (DE DRIE GRADEN)
Hans Baldung Groen
1541-1544

Sommige concurrenten zijn inderdaad veel agressiever in het nastreven van interventies dan Calico. Ze zijn zeer toegewijd aan deze fundamentele mechanismen en zegenen hen daarvoor. Maar we zijn vastbesloten om medicijnen in de kliniek te brengen en misschien doen we het eerst, zegt Nathaniel David, president en medeoprichter van Unity Biotechnology. Dit jaar sloot Jeff Bezos zich aan bij investeerders die $ 127 miljoen schonken aan Unity, een startup in San Francisco die medicijnen ontwikkelt om oudere, verouderde cellen te zappen die niet meer delen.

Deze cellen worden ervan verdacht cocktails van nutteloze ouderdomssignalen af ​​te geven, en door ze te doden, zouden de medicijnen van Unity kunnen werken om weefsels te verjongen. Het bedrijf is van plan te beginnen met een bescheiden ambitieuze test bij artritische knieën. De Grey's SENS Foundation heeft op zijn beurt Oisin Biotechnologies gefinancierd, een startup die lichamen wil ontdoen van verouderde cellen met behulp van gentherapie.

Andere wetenschappers zeggen dat het tijd is om grote menselijke studies naar geroprotectors te beginnen - medicijnen die veroudering helemaal kunnen vertragen. Een van die inspanningen wordt geleid door gerontologen van het Albert Einstein College of Medicine in New York. Het medicijn dat ze hopen te testen, metformine, wordt gebruikt om diabetes te behandelen. Het dook op als een anti-verouderingsvooruitzicht nadat wetenschappers die medische dossiers bekeken, ontdekten dat mensen die het slikten niet alleen veel minder kans hadden om te overlijden dan andere diabetici, maar stierven in een 15 procent lager percentage dan alle andere patiënten.

Metformine verlaagt de bloedsuikerspiegel, een aanwijzing dat het iets gemeen kan hebben met een caloriearm dieet. Maar het was niet gemakkelijk om een ​​studie van de grond te krijgen. Om de Amerikaanse Food and Drug Administration te overtuigen om de proef goed te keuren, besloten artsen de effectiviteit van metformine te meten bij het voorkomen van drie afzonderlijke ziekten: hartaanval, dementie en kanker. Ze erkennen veroudering niet als een ziekte, dus wat we hebben gedaan is ouderdomsziekten kiezen met minimale overlap in hun oorzaken, zegt Steven Austad, een bioloog aan de Universiteit van Alabama in Birmingham en wetenschappelijk directeur van de American Federation for Aging Research, die de metformine-studie heeft onderschreven. Als het ze tegelijkertijd vertraagt, zou dat wijzen op een vertraagde veroudering.

De proef is bedoeld om 6.000 mensen te betrekken en zou zes jaar duren. Het zou de eerste grote studie zijn van een geroprotector bij vrijwilligers, volgens S. Jay Olshansky, een volksgezondheidsonderzoeker aan de Universiteit van Illinois in Chicago. Hij beoordeelt het proces daarom als belangrijk, ongeacht of het flopt of, zoals hij hoopt, het begin van de meest baanbrekende gebeurtenissen op het gebied van de volksgezondheid in deze eeuw.

Het enige probleem is wie zal betalen voor het proces, dat naar verwachting 65 miljoen dollar gaat kosten. De kans dat de NIH de hele studie betaalt, is klein, zegt Austad, en aangezien metformine een oud medicijn is dat niet onder patenten valt, zijn farmaceutische bedrijven ook niet geïnteresseerd. In plaats daarvan gaan Olshansky en Austad met wat een favoriet stuk is geworden in onderzoek naar veroudering: ze zijn van plan miljardairs te verslaan voor het geld. Olshansky belooft een baanbrekend voorschot te financieren, belooft potentiële investeerders, dat dit hun ticket naar onsterfelijkheid kan zijn.

Het lange spel spelen
De wetenschap van veroudering is gemakkelijk te negeren, gezien de lange historische connectie met alchemie, kwakzalvers en vitamine-pushers. Zelfs nu doen veel wetenschappers hun uiterste best om de uitdrukking anti-verouderingsonderzoek te vermijden - het klinkt als een belofte die op een blikje huidcrème wordt gedaan. Er zijn veel charlatans in verouderingsonderzoek. Ik moet voorzichtig zijn met wat ik zeg, maar het trekt nogal eigenzinnige mensen aan, zegt Gary Churchill, een muizengeneticus bij het Jackson Laboratory, in Bar Harbor, Maine.

Het kan ook niet helpen dat de mensen die deze wetenschap financieren, blijven zeggen dat ze hopen voor altijd te leven. Bill Maris, het voormalige hoofd van Google Ventures die het idee voor Calico heeft uitgebroed, heeft gezegd dat hij denkt dat het mogelijk is dat mensen 500 jaar kunnen leven. Dat is vrij onwaarschijnlijk. In die zin is Calico's oprichting van een strikt gecontroleerd onderzoeksfort bemand door erkende leiders logisch als een inoculum tegen hokum, misschien zelfs van de mensen die de rekeningen betalen. Ze spelen het lange spel, zegt Churchill. Het is een goede strategie. Het kan hen over een decennium in de positie laten om iets te hebben.

Churchills werk met Calico geeft een idee van hoe lang het zou kunnen duren. In april 2016 stemde het bedrijf ermee in om te betalen voor een groot experiment in Jackson Labs om te zoeken naar een biomarker voor veroudering - een molecuul dat ze in het bloed hopen te vinden en waarvan de hoeveelheid of eigenschappen veranderen met de biologische leeftijd, niet alleen met de handen op de klok. Een dergelijke diagnose zou buitengewoon nuttig en winstgevend kunnen zijn.

Maar zoeken naar zo'n marker is niet goedkoop. Bij Jackson Labs is het team van Churchill van plan om 1.000 muizen te volgen, bloed af te nemen en ze in speciale kooien te plaatsen waar de voedsel- en wateropname nauwkeurig kan worden gemeten en de uitwerpselen en urine van knaagdieren kunnen worden verzameld. De helft van de muizen zal een caloriebeperkt dieet volgen om hun leven te verlengen - wat nodig is om te bevestigen of een biomarker ze echt als biologisch jonger bestempelt. Het experiment zal miljoenen metingen opleveren, onder meer voor groeihormonen en glucose. Churchill wil niet zeggen hoeveel Calico betaalt, maar het voeren van zoveel muizen zou $ 3 miljoen kunnen kosten. We hebben het uitgestippeld, gepland. Het is enorm, en we zouden dit nooit kunnen doen met de NIH, zegt hij. De bereidheid om op lange termijn te investeren is het meest aansprekende van Calico.

DE NEOFYTE
Gustave Dore
circa 1880-1883

Churchill zegt dat de ideale biomarker van veroudering in feite zou schatten hoe lang je nog te leven hebt, onvoorziene gebeurtenissen buiten beschouwing gelaten. En de uitlezing zou veranderen als je een medicijn nam of een dieet volgde dat je afspraak met Magere Hein op de een of andere manier verplaatste. Met zo'n test konden bedrijven zien of hun medicijnen daadwerkelijk veroudering beïnvloedden zonder vele, vele jaren op het antwoord te wachten. Het vinden van zo'n bloedmarker zou het soort doorbraak zijn dat onderzoek naar veroudering zo hard nodig heeft - en dat Calico is gemaakt om te ontdekken.

Antonio Regalado is MIT Technology Review 's senior editor voor biogeneeskunde.

zich verstoppen