211service.com
Grote hoop op kleine deeltjes
Nanodeeltjes die twee of meer medicijnen tegelijk afgeven, kunnen tumoren van alvleesklierkanker aanzienlijk verkleinen en ook de verspreiding ervan verminderen, zeggen onderzoekers van het Massachusetts General Hospital. Tayyaba Hasan , die ook hoogleraar dermatologie is aan de Harvard Medical School, leidde de ontwikkeling en het testen van twee nanocellen. Deze nanocellen combineren op licht gebaseerde therapie met moleculen die de groei van kankercellen of van de bloedvaten die ze voeden remmen.
Hoewel de deeltjes tot nu toe alleen bij muizen zijn bestudeerd, is de kankeronderzoeksgemeenschap enthousiast. Pancreaskanker blijft een van de dodelijkste en moeilijkst te behandelen kankers; sterftecijfers zijn de afgelopen 30 jaar weinig veranderd. Na de diagnose hebben patiënten de neiging om slechts zes maanden te leven en minder dan 5 procent overleeft vijf jaar. In termen van patiëntenpopulatie kunnen we heel weinig voor hen doen als we de kanker eenmaal hebben gevonden, zegt Craig Thompson , directeur van het Abramson Cancer Center aan de Universiteit van Pennsylvania.
Hasan en twee research fellows in haar lab, Prakash Rai en Lei Z. Zheng, presenteerden hun eerste resultaten op 17 november op de Internationale conferentie over moleculaire doelen en kankertherapie , gezamenlijk gehouden door de American Association for Cancer Research, het Amerikaanse National Cancer Institute (NCI) en de Europese organisatie voor onderzoek en behandeling van kanker.
Het eerste type nanocel van het team is ontworpen om tumoren effectief uit te hongeren door hun bloedtoevoer af te sluiten. Ze vingen een lichtgevoelig medicijn op, verteporfin genaamd, dat giftige zuurstofradicalen creëert bij blootstelling aan specifieke golflengten van licht, in vaste polymere nanodeeltjes. Die nanodeeltjes werden vervolgens ingekapseld in lipidedeeltjes samen met bevacizumab, een antilichaam dat specifiek de groei van nieuwe bloedvaten remt door een eiwit genaamd VEGF te blokkeren. Zowel verteporfin als bevacizumab zijn al goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration. Bevacizumab is goedgekeurd voor de behandeling van gevorderde kankers van de dikke darm, borst, longen en nieren; het wordt op de markt gebracht door Genentech als Avastin. Verteporfin wordt gebruikt om abnormale bloedvaten te elimineren bij maculaire degeneratie in natte vorm. Het wordt verkocht als Visudyne door Novartis .
In een eerdere kleinschalige klinische studie verhoogde verteporfine alleen de mediane overleving van pancreaskankerpatiënten van zes maanden tot negen maanden. Het toevoegen van Avastin leidde echter niet tot een langere overlevingstijd, mogelijk omdat de Avastin de bloedvaten van de tumor doodde, waardoor het moeilijk werd om genoeg van het lichtgevoelige medicijn voor de kanker te krijgen.
Wanneer de nanocellen daarentegen intraveneus worden geïnjecteerd, leveren ze beide geneesmiddelen rechtstreeks aan de binnenkant van kankercellen. Bloedvaten in normaal weefsel zijn ondoordringbaar voor de nanodeeltjes, maar bloedvaten in tumoren zijn lekkender, met veel grotere poriën die de nanodeeltjes doorlaten. Als gevolg hiervan hopen de nanodeeltjes zich op in tumoren en leveren ze meer van hun nuttige lading aan de kankercellen dan aan gezonde cellen. De nanocellen zorgen voor een hogere effectieve dosis medicijn aan de tumoren en minder bijwerkingen omdat de onderzoekers een lagere dosis van beide medicijnen gebruikten dan gebruikelijk.
Het team implanteerde menselijke alvleesklierkankercellen in muizen en liet tumoren groeien. Vervolgens injecteerden ze de muizen met een enkele dosis van de nanocellen en stelden ze de tumor bloot aan licht met een lange golflengte. Muizen die deze enkele behandeling kregen, vertoonden een grotere vermindering van hun tumorgrootte dan muizen die met elk van beide geneesmiddelen alleen werden behandeld. De muizen die met de nanocellen werden behandeld, hadden ook minstens twee keer minder uitzaaiingen naar de lever, longen en lymfeklieren. Het injecteren van deze dingen als afzonderlijke entiteiten is niet zo effectief als het combineren ervan in één constructie, zegt Hasan.
Hasan gelooft dat dit komt omdat de nanocellen in feite versmelten met de tumorcellen en de Avastin in de cel afleveren, in plaats van alleen naar buiten. En hoewel het laboratorium van Hasan geen toxiciteitsstudies heeft gedaan, hoopt ze dat de preferentiële accumulatie van de nanocellen in tumoren de bijwerkingen van het medicijn kan verminderen, wat behoorlijk gevaarlijk kan zijn. Maar liefst 30 procent van de patiënten die Avastin krijgen, lijdt aan cardiovasculaire bijwerkingen, waaronder gevaarlijk hoge bloeddruk, beroerte en hartfalen.
Shiladitya Sengupta , een assistent-professor geneeskunde en gezondheidswetenschappen en technologie aan de Harvard Medical School, noemt de resultaten van Hasans muisexperimenten dramatisch. Hij zegt: In de context van alvleesklierkanker zijn [de resultaten] uitstekend, omdat er geen therapie is.
Sengupta deed niet mee aan het onderzoek van Hasan, maar hij kwam op het idee van medicijnafgifte met behulp van nanocellen. Technologie beoordeling herkende hem voor dit idee met een TR35-prijs van 2005. Hij was medeoprichter Cerulean Pharma om het nanocell-platform en andere nanofarmaceutische leveringsmethoden te commercialiseren. Maar een lastig aspect van de technologie is dat deze individueel moet worden geoptimaliseerd voor elke nieuwe combinatie van medicijnen, merkt hij op.
Het team van Hasan heeft al een tweede nanocel ontwikkeld die is ontworpen om te voorkomen dat alvleesklierkanker resistentie ontwikkelt tegen chemotherapie, een veel voorkomend probleem. Andere onderzoekers hebben twee eiwitten, EGFR en MET, geïdentificeerd als bijzonder belangrijk bij de ontwikkeling en groei van alvleesklierkanker. Sterker nog, in kankercellijnen in het laboratorium, wanneer biologen EGFR blokkeren, verhogen de cellen hun productie van MET, en vice versa. Dus om de tumoren beter onder controle te houden, ging het team van Hasan op zoek naar EGFR en MET tegelijkertijd, terwijl ze de tumor opnieuw met licht raakten om de effectiviteit van de behandeling te vergroten.
Deze tweede nanocel vereiste een meer geavanceerd ontwerp. Rai begon met een klein molecuul genaamd PHA-66572, dat het MET-eiwit remt, en opgesloten in hetzelfde soort vast polymeer nanodeeltje dat in de eerste nanocel werd gebruikt. Vervolgens omringde hij die nanodeeltjes met cetuximab, een antilichaam dat EGFR blokkeert. Ten slotte verwerkte hij Visudyne in een lipidebol die hij gebruikte om deze twee lagen in te kapselen.
Zheng zegt dat tumoren dramatisch kromp in muizen die waren geïmplanteerd met alvleesklierkanker en vervolgens een enkele injectie van de nanocellen kregen gevolgd door lichttherapie. Hij meet nog steeds de effecten op metastase, maar aangezien het MET-eiwit actief is in de meeste kankers die zijn uitgezaaid (niet alleen alvleesklierkanker), zijn de onderzoekers optimistisch dat de groeifactor-nanocellen het aantal en de grootte van metastasen aanzienlijk zullen verminderen. .
Zheng zegt dat deze resultaten bijzonder bemoedigend zijn vanwege de duidelijke vermindering van de toxiciteit van de medicijnen. Pfizer ontwikkelde PHA-66572 specifiek om MET in kankercellen te blokkeren, maar het bleek zo giftig dat het bedrijf het medicijn verliet. Daarentegen zegt Zheng dat de dieren die hij de nanocel gaf, normale activiteitsniveaus behielden en niet afvielen.
Hasan hoopt dat beide nanocellen binnen enkele jaren getest zullen worden bij alvleesklierkankerpatiënten. Omdat Avastin en Visudyne al door de FDA zijn goedgekeurd, zal hun tweedelige nanocel waarschijnlijk de eerste zijn die wordt getest, waarschijnlijk over ongeveer twee jaar, maar misschien al over een jaar, zegt ze.
Het NCI voert al toxicologische tests uit van de Avastin-Visudyne-nanocel als onderdeel van een nieuwe medicijnaanvraag bij de FDA. De groeifactor-nanocel moet snel daarna de kliniek binnenkomen, zegt Hasan. De sleutel is het vinden van de beste MET-remmer, en Hasan zegt dat andere onderzoekers al verschillende veelbelovende kandidaten testen.