Heeft deze wetenschapper eindelijk de fontein van de jeugd gevonden?

Het bewerken van het epigenoom, dat onze genen aan- en uitzet, zou het levenselixer kunnen zijn.

Door

• Erika Hayasaki archiefpagina

8 augustus 2019

Carlos Izpisua Belmonte Christie er is een bel

De zwarte muis op het scherm spreidt zich uit op zijn buik, met gebogen rug, knipperend maar verder onbeweeglijk. Zijn organen laten het afweten. Het lijkt dagen verwijderd te zijn van de dood. Het heeft progeria, een ziekte van versnelde veroudering, veroorzaakt door een genetische mutatie. Het is pas drie maanden oud.

Ik ben in het laboratorium van Juan Carlos Izpisúa Belmonte, een Spanjaard die werkt bij het Gene Expression Laboratory van het Salk Institute for Biological Studies in San Diego, en die me vervolgens iets laat zien dat moeilijk te geloven is. Het is dezelfde muis, levendig en actief, na te zijn behandeld met een mengsel van leeftijdsveranderingen. Het verjongt helemaal, vertelt Izpisúa Belmonte me met een ondeugende grijns. Als je naar binnen kijkt, zijn natuurlijk alle organen, alle cellen jonger.

Dit verhaal maakte deel uit van ons nummer van september 2019

• Zie de rest van het nummer
• Abonneren

Izpisúa Belmonte, een slimme en zachte wetenschapper, heeft toegang tot een onvoorstelbare kracht. Deze muizen, zo lijkt het, hebben gedronken uit een fontein van de jeugd. Izpisúa Belmonte kan verouderende, stervende dieren verjongen. Hij kan de tijd terugspoelen. Maar net zo snel als hij me omver blaast, zet hij een domper op de opwinding. De verjongende behandeling die bij de muizen werd gebruikt, was zo krachtig dat ze ofwel na drie of vier dagen stierven aan een celstoring of dat ze tumoren ontwikkelden die hen later doodden. Een overdosis jeugd, zou je het kunnen noemen.

Het krachtige hulpmiddel dat de onderzoekers op de muis hebben toegepast, heet herprogrammeren. Het is een manier om de zogenaamde epigenetische kenmerken van het lichaam te resetten: chemische schakelaars in een cel die bepalen welke van zijn genen zijn ingeschakeld en welke zijn uitgeschakeld. Als je deze tekens uitwist, kan een cel vergeten of het ooit een huid- of een botcel was, en terugkeren naar een veel primitievere, embryonale staat. De techniek wordt vaak gebruikt door laboratoria om stamcellen te maken. Maar Izpisúa Belmonte loopt in de voorhoede van wetenschappers die herprogrammering willen toepassen op hele dieren en, als ze het precies kunnen beheersen, op menselijke lichamen.

Izpisúa Belmonte gelooft dat epigenetische herprogrammering een levenselixer kan blijken te zijn dat de levensduur van de mens aanzienlijk zal verlengen. De levensverwachting is in de ontwikkelde wereld de afgelopen twee eeuwen meer dan verdubbeld. Dankzij vaccinaties voor kinderen, veiligheidsgordels, enzovoort, bereiken meer mensen dan ooit de natuurlijke ouderdom. Maar er is een grens aan hoe lang iemand leeft, wat volgens Izpisúa Belmonte komt doordat ons lichaam slijt door onvermijdelijk verval en achteruitgang. Veroudering, schrijft hij, is niets anders dan moleculaire aberraties die zich op cellulair niveau voordoen. Het is, zegt hij, een oorlog met entropie die niemand ooit heeft gewonnen.

Ik denk dat het kind dat 130 wordt, al bij ons is. Hij is al geboren. Ik ben overtuigd.

Maar elke generatie brengt nieuwe mogelijkheden met zich mee, aangezien het epigenoom tijdens de voortplanting wordt gereset wanneer een nieuw embryo wordt gevormd. Klonen maakt ook gebruik van herprogrammering: een kalf gekloond van een volwassen stier bevat hetzelfde DNA als de ouder, alleen vernieuwd. In beide gevallen wordt het nageslacht geboren zonder de opgehoopte afwijkingen waar Izpisúa Belmonte naar verwijst.

Wat Izpisúa Belmonte voorstelt, is om nog een stap beter te gaan en verouderingsgerelateerde afwijkingen ongedaan te maken zonder een nieuw individu te hoeven creëren. Hiertoe behoren veranderingen in onze epigenetische tekens - chemische groepen die histonen en methylatietekens worden genoemd, die zich om het DNA van een cel wikkelen en fungeren als aan/uit-schakelaars voor genen. De opeenstapeling van deze veranderingen zorgt ervoor dat de cellen minder efficiënt functioneren naarmate we ouder worden, en sommige wetenschappers, waaronder Izpisúa Belmonte, denken dat ze in de eerste plaats een deel kunnen zijn van de reden waarom we ouder worden. Als dat zo is, kan het omkeren van deze epigenetische veranderingen door herprogrammering ons in staat stellen de veroudering zelf terug te draaien.

Izpisúa Belmonte waarschuwt dat epigenetische tweaks je niet voor altijd zullen laten leven, maar ze kunnen je houdbaarheidsdatum vertragen. Zoals hij het ziet, is er geen reden om te denken dat we de levensduur van de mens niet met nog eens 30 tot 50 jaar kunnen verlengen. Ik denk dat de jongen die 130 wordt, al bij ons is, zegt Izpisúa Belmonte. Hij is al geboren. Ik ben overtuigd.

Een pot met een kleuroplossing die wordt gebruikt om weefsels te bestuderen. Christie hemm klok

Jeugdfactoren

De behandeling die Izpisúa Belmonte zijn muizen gaf, is gebaseerd op een Nobelprijswinnende ontdekking van de Japanse stamcelwetenschapper Shinya Yamanaka. Vanaf 2006 toonde Yamanaka aan hoe het toevoegen van slechts vier eiwitten aan volwassen menselijke cellen ze kon herprogrammeren zodat ze eruitzien en werken als die in een nieuw gevormd embryo. Deze eiwitten, de Yamanaka-factoren genoemd, werken door de epigenetische tekens in een cel schoon te vegen, waardoor deze een nieuwe start krijgt.

Hij ging terug in de tijd, zegt Izpisúa Belmonte. Alle methylatietekens, die epigenetische schakelaars, zijn gewist, voegt hij eraan toe. Dan begin je het leven opnieuw. Zelfs huidcellen van honderdjarigen, hebben wetenschappers ontdekt, kunnen worden hersteld tot een primitieve, jeugdige staat. De kunstmatig opnieuw geprogrammeerde cellen worden geïnduceerde pluripotente stamcellen of IPSC's genoemd. Net als de stamcellen in embryo's kunnen ze vervolgens veranderen in elke soort lichaamscel - huid, bot, spier, enzovoort - als ze de juiste chemische signalen krijgen.

Voor veel wetenschappers was de ontdekking van Yamanaka vooral veelbelovend als een manier om vervangend weefsel te vervaardigen voor gebruik in nieuwe soorten transplantatiebehandelingen. In Japan begonnen onderzoekers een poging om cellen te herprogrammeren van een Japanse vrouw van in de 80 met een verblindende ziekte, maculaire degeneratie. Ze waren in staat om een ​​monster van haar cellen te nemen, ze terug te brengen naar een embryonale staat met Yamanaka's factoren en ze vervolgens te sturen om retinale cellen te worden. In 2014 werd de vrouw de eerste persoon die een transplantatie van dergelijk in het laboratorium gemaakt weefsel ontving. Het maakte haar zicht niet scherper, maar ze meldde dat het helderder was en het verslechterde niet meer.

Notitieboekjes en lege centrifugebuisjes uit de experimenten van Izpisúa Belmonte. Christie Hemm Klok

Voor die tijd hadden onderzoekers van het Spaanse National Cancer Research Center de technologie echter al in een nieuwe richting ingeslagen toen ze muizen bestudeerden waarvan het genoom extra kopieën van de Yamanaka-factoren herbergde. Door deze aan te zetten, toonden ze aan dat herprogrammering van cellen daadwerkelijk zou kunnen plaatsvinden in het lichaam van een volwassen dier, niet alleen in een laboratoriumschaal.

Het experiment suggereerde een geheel nieuwe vorm van geneeskunde. U kunt mogelijk het hele lichaam van een persoon verjongen. Maar het onderstreepte ook de gevaren. Verwijder te veel van de methylatiesporen en andere voetafdrukken van het epigenoom en je cellen verliezen in feite hun identiteit, zegt Pradeep Reddy, een stafonderzoeker bij Salk die aan deze experimenten met Izpisúa Belmonte werkte. Je wist hun geheugen. Deze cellulaire onbewerkte leien kunnen uitgroeien tot een volwassen, functionerende cel, of tot een cel die nooit het vermogen ontwikkelt om zijn toegewezen taak uit te voeren. Het kan ook een kankercel worden.

Dat is de reden waarom de muizen die ik in het laboratorium van Izpisúa Belmonte zag, vatbaar waren voor het ontwikkelen van tumoren. Het bewees dat cellulaire herprogrammering inderdaad in hun lichaam had plaatsgevonden, maar de resultaten waren meestal fataal.

Izpisúa Belmonte geloofde dat er een manier zou kunnen zijn om muizen een minder dodelijke dosis herprogrammering te geven. Hij liet zich inspireren door salamanders, die een arm of staart kunnen teruggroeien. Onderzoekers moeten nog bepalen hoe amfibieën dit precies doen, maar een theorie is dat het gebeurt via een proces van epigenetische reset, vergelijkbaar met wat de Yamanaka-factoren bereiken, hoewel beperkter van omvang. Bij salamanders gaan hun cellen gewoon een stukje terug in de tijd, zegt Izpisúa Belmonte.

Kan hetzelfde worden gedaan met een heel dier? Kan het net genoeg worden verjongd?

In 2016 bedacht het team een ​​manier om de cellen in muizen met progeria gedeeltelijk terug te spoelen. Ze hebben de muizen genetisch gemodificeerd om de Yamanaka-factoren in hun lichaam te produceren, net zoals de Spaanse onderzoekers hadden gedaan; maar deze keer zouden de muizen die factoren alleen produceren als ze een antibioticum, doxycycline, kregen.

In het lab van Izpisúa Belmonte mochten sommige muizen continu water drinken dat doxycycline bevatte. In een ander experiment kregen anderen het slechts twee van de zeven dagen. Als je ze … doxycycline geeft, begint de expressie van de genen, legt Reddy uit. Op het moment dat je het verwijdert, stopt de expressie van de genen. Je zet hem eenvoudig aan of uit.

De muizen die het meest dronken, zoals die Izpisúa Belmonte me liet zien, stierven snel. Maar de muizen die een beperkte dosis dronken, ontwikkelden geen tumoren. In plaats daarvan werden ze fysiek sterker, werkten hun nieren en milten beter en klopten hun hart harder.

In totaal leefden de behandelde muizen ook 30% langer dan hun nestgenoten. Dat was het voordeel, zegt Izpisúa Belmonte. We doden de muis niet. We genereren geen tumoren, maar we hebben onze verjonging.

Izpisúa Belmonte aan het werk. Christie Hemm Klok

Fontein van de jeugd

Toen Izpisúa Belmonte zijn rapport in het tijdschrift Cell publiceerde, waarin hij de verjongde muizen beschreef, leek het voor sommigen alsof Ponce de Leon eindelijk de fontein van de jeugd had gezien. Ik denk dat de krant van Izpisúa Belmonte veel mensen wakker heeft gemaakt, zegt Michael West, CEO van AgeX, dat soortgelijke technologie voor het omkeren van veroudering nastreeft. Plots zeiden alle leiders in onderzoek naar veroudering: 'Oh mijn god, dit zou kunnen werken in het menselijk lichaam.'

Voor West biedt de technologie het vooruitzicht dat mensen, net als salamanders, weefsels of beschadigde organen kunnen regenereren. Mensen hebben dat vermogen ook, wanneer we ons voor het eerst vormen, zegt hij. Dus als we die paden weer wakker kunnen maken... wauw!

Voor anderen staat het bewijs voor verjonging echter duidelijk in de kinderschoenen. Jan Vijg, voorzitter van de afdeling genetica van het Albert Einstein College of Medicine in New York City, zegt dat veroudering uit honderden verschillende processen bestaat waarvoor eenvoudige oplossingen onwaarschijnlijk zijn. Theoretisch is hij van mening dat de wetenschap processen kan creëren die zo krachtig zijn dat ze alle andere zouden kunnen negeren. Maar hij voegt eraan toe: dat weten we op dit moment niet.

Een nog bredere twijfel is of de epigenetische veranderingen die Izpisúa Belmonte in zijn laboratorium omkeert, echt de oorzaak zijn van veroudering of slechts een teken ervan - het equivalent van rimpels in een ouder wordende huid. Als dat zo is, kan de behandeling van Izpisúa Belmonte zijn als het gladstrijken van rimpels, een puur cosmetisch effect. We hebben geen manier om te weten, en er is echt geen bewijs, dat zegt dat de DNA-methylatie deze cellen doet verouderen, zegt John Greally, een andere professor aan Einstein. Het idee dat als ik die DNA-methyleringen verander, ik de veroudering zal beïnvloeden, zegt hij, overal rode vlaggen.

Een andere fundamentele vraag hangt boven de bevindingen van Izpisúa Belmonte: hoewel hij erin slaagde muizen te verjongen met progeria, heeft hij het niet gedaan bij normaal oude dieren. Progeria is een ziekte die wordt veroorzaakt door een enkele DNA-mutatie. Natuurlijke veroudering is veel complexer, zegt Vittorio Sebastiano, een assistent-professor aan het Stanford Institute for Stem Cell Biology and Regenerative Medicine. Zou de verjongingstechniek werken bij van nature verouderde dieren en in menselijke cellen? Hij zegt dat het onderzoek van Izpisúa Belmonte tot nu toe die cruciale vraag onbeantwoord laat.

Het team van Izpisúa Belmonte werkt eraan om deze te beantwoorden. Experimenten om normale muizen te verjongen zijn aan de gang. Maar omdat normale muizen wel twee en een half jaar leven, terwijl muizen met progeria drie maanden leven, duurt het langer om bewijs te verzamelen. En als we een experimentele conditie moeten wijzigen, zegt Reddy, dan zal de hele cyclus moeten worden herhaald.

Leeftijd bewerken

Groothandel verjonging is dus nog ver weg, als het ooit zal komen. Maar binnen een paar jaar zijn er mogelijk meer beperkte versies ervan, gericht op bepaalde ouderdomsziekten.

Als de Yamanaka-factoren als een pistool zijn dat alle epigenetische kenmerken van veroudering wegvaagt, lijken de technieken die nu in Salk en in andere laboratoria worden ontwikkeld, meer op sluipschuttersgeweren. Het doel is om onderzoekers in staat te stellen een specifiek gen uit te schakelen dat een ziekte veroorzaakt, of een ander gen aan te zetten dat de ziekte kan verlichten.

Izpisúa Belmonte's lab bij het Salk Institute. Christie Hemm Klok

Hsin-Kai Liao en Fumiyuki Hatanaka brachten vier jaar door in het laboratorium van Izpisúa Belmonte om CRISPR-Cas9, het beroemde DNA-bewerkingssysteem, aan te passen om in plaats daarvan als volumeknop te fungeren. Waar onderzoekers met de originele CRISPR een ongewenst gen kunnen elimineren, kunnen ze met de aangepaste tool de genetische code ongemoeid laten, maar bepalen of een gen is in- of uitgeschakeld.

Het laboratorium heeft deze tool getest op muizen met spierdystrofie, die een gen missen dat cruciaal is voor het behoud van spieren. Met behulp van de epigenome-editor verhoogden de onderzoekers de output van een ander gen dat een vervangende rol kan spelen. De muizen die ze behandelden deden het beter bij griptests en hun spieren waren veel groter geworden, herinnert Liao zich.

Een ander resultaat van dit soort kwam van buiten de Salk-campus, aan de Universiteit van Californië, Irvine. Onderzoeker Marcelo Wood beweert dat het activeren van een enkel gen bij oude muizen hun geheugen verbetert in een test met bewegende objecten. We herstelden de langetermijngeheugenfunctie bij die dieren, zegt Wood, die de resultaten publiceerde in Nature Communications. Nadat een enkel epigenetisch blok is verwijderd, zegt Wood, schieten de genen voor het geheugen - ze vuren allemaal. Nu codeert dat dier die informatie perfect in het langetermijngeheugen.

Ik denk dat het terugdraaien van de klok een gepaste manier is om het uit te leggen.

Evenzo hebben onderzoekers van Duke University een epigenetische bewerkingstechniek ontwikkeld (nog niet getest op dieren) om het volume te verlagen van een gen dat betrokken is bij de ziekte van Parkinson. Een ander Duke-team verlaagde het cholesterolgehalte bij muizen door een gen uit te schakelen dat het reguleert. Het laboratorium van Izpisúa Belmonte heeft niet alleen geëxperimenteerd met spierdystrofie, maar heeft ook gewerkt aan het terugdringen van de symptomen van diabetes, nierziekte en het verlies van botkraakbeen, allemaal met behulp van vergelijkbare methoden.

De eerste menselijke tests van deze technieken zullen waarschijnlijk in de komende jaren plaatsvinden. Twee bedrijven die de technologie nastreven, zijn AgeX en Turn Biotechnologies, een startup mede opgericht door Sebastiano uit Stanford. AgeX, zegt West, de CEO, is op zoek naar hartweefsels, terwijl Turn, volgens Sebastiano, zal beginnen met het zoeken naar goedkeuring van de regelgevende instanties om behandelingen voor artrose en verouderingsgerelateerd spierverlies te testen.

Ondertussen werft GenuCure, een biotechbedrijf opgericht door Ilir Dubova, een voormalig onderzoeker bij Salk, fondsen om een ​​idee na te streven voor het verjongen van kraakbeen. Het bedrijf heeft een cocktail, zegt Dubova, die misschien een of twee keer per jaar in het kniekapsel van mensen met artrose wordt geïnjecteerd. Een dergelijke behandeling zou de plaats kunnen innemen van dure knievervangende operaties.

Na injectie zouden deze … genen die door veroudering tot zwijgen waren gebracht, dankzij onze hekserij worden ingeschakeld en het verjongingsproces van het weefsel starten, zegt Dubova. Ik denk dat het terugdraaien van de klok een gepaste manier is om het uit te leggen.

Erika Hayasaki is een Alicia Patterson Fellow in wetenschap en milieurapportage.

zich verstoppen